A patogénese exacta da síndrome dos antifosfolípidos não é totalmente compreendida. Os anticorpos antifosfolípidos são um determinante do desenvolvimento da SAF, e o principal antigénio alvo ao qual se ligam é β2 glicoproteína 1 (β2GP1). O desenvolvimento da APS está também associado a outros factores, visto que apenas alguns pacientes da população APL-positiva estão presentes com manifestações clínicas. Outros mecanismos possíveis incluem o aumento da síntese plaquetária de tromboxano, inibição da síntese de prostaciclina, e estimulação da produção de factores tecidulares pelas células endoteliais. Os anticorpos antifosfolípidos são um grupo de autoanticorpos contra substâncias anticoagulantes do lúpus, anticorpos anticardiolipina ou contra outros fosfolípidos ou complexos fosfolípidos. A causa da produção de anticorpos antifosfolípidos não é conhecida. A imunização de animais com bactérias pode induzir a produção de anticorpos antifosfolípidos, sugerindo que os factores infecciosos podem desempenhar um papel. Além disso, pode haver uma ligação genética, com alguns estudos a relatarem um aumento da frequência de HLA-DR7 e DR4 em doentes com síndrome dos anticorpos antifosfolípidos e uma maior frequência de HLA-DR53 nos positivos para os anticorpos antifosfolípidos.