Efavirenz Tablets Instruções de Utilização

Data de aprovação: 23 de Dezembro de 2016
Data da revisão: 10/03/2017
Efavirenz Tablets Instruções de Utilização
Por favor leia atentamente as instruções e utilize sob a orientação do seu médico.
Contra-indicado em pessoas com hipersensibilidade ao efavirenz ou a qualquer outro ingrediente na preparação
Nome da droga].
Nome genérico: Efavirenz Tablets
Nome inglês: Efavirenz Tablets
Hanyu Pinyin: Pian Yifeiweilun
Ingredients】The O ingrediente principal deste produto é o Efavirenz.
Nome químico: (S)-6-cloro-4-(ciclopropilacetílico)-1,4-dihidro-4-(trifluorometil)-2H-3,1-oxazanonaftalen-2-ona.
Fórmula da estrutura química.
Fórmula molecular: C14H9ClF3NO2
Peso molecular: 315,68
Properties】This produto é um comprimido revestido por película, que parece branco a esbranquiçado após a remoção do revestimento.
Indications】.
Este produto é indicado para o tratamento da infecção pelo VIH-1 em adultos, adolescentes e crianças em combinação com outros medicamentos antivirais.
Specification】0.6g
Dosagem]
Adultos: A dose recomendada deste produto em combinação com inibidores de protease e/ou inibidores de transcriptase reversa de nucleósidos (NRTIs) é de 0,6g por via oral, uma vez por dia. Este produto pode ser tomado com ou em complemento dos alimentos.
Para melhorar a tolerância aos efeitos neurológicos adversos, recomenda-se a administração antes de dormir durante duas a quatro semanas no início do tratamento e nos pacientes que continuam a sentir estes sintomas (ver [Efeitos adversos]).
Terapia de combinação ARV: Este produto deve ser utilizado em combinação com outros ARV (ver [Interacções medicamentosas]).
Adolescentes e crianças (17 anos ou menos): A dose recomendada deste produto em combinação com inibidores de protease e/ou inibidores de transcriptase reversa de nucleósidos (NRTIs) em pacientes com 17 anos ou menos é apresentada no Quadro 1. Este produto só deve ser utilizado em crianças que estejam confiantes de que podem engolir os comprimidos. Este produto é recomendado para ser tomado com o estômago vazio e à hora de dormir. Não foram realizados estudos sobre a utilização deste produto em crianças com menos de 3 anos de idade ou em crianças com peso inferior a 13 kg.
Tabela 1 Dosagem única diária para doentes pediátricos
Peso corporal (kg) Dose deste produto (mg) 13 ~ <1520015 ~ <2025020 ~ <2530025 ~ <32,535032,5 ~ <40400≥40600 [Efeitos adversos
De acordo com a literatura, num estudo clínico controlado em combinação com inibidores de protease e/ou inibidores de transcriptase reversa de nucleosídeos, os eventos adversos mais comuns de gravidade moderada a grave que ocorreram em 1008 doentes que tomaram 0,6 g de efavirenz por dia e relacionados com o tratamento foram erupção cutânea (11,6%), tonturas (8,5%), náuseas (8,0%), dores de cabeça (5,7%) e mal-estar (5,5%). A incidência de náuseas foi maior no grupo de controlo. Os acontecimentos adversos mais notáveis associados ao efavirenz foram erupções cutâneas, sintomas neurológicos e sintomas psiquiátricos. A administração concomitante com alimentos aumenta a exposição ao efavirenz e pode aumentar a incidência de reacções adversas (ver [Precauções]).
Alguns outros acontecimentos adversos menos frequentes relacionados com o tratamento em estudos clínicos incluem: reacções alérgicas, coordenação anormal, ataxia, confusão, coma, tonturas, vómitos, diarreia, hepatite, desatenção, insónia, ansiedade, sonhos estranhos, sonolência, depressão, pensamento anormal, euforia, amnésia, confusão, instabilidade emocional, euforia, alucinações e sintomas psicóticos.
Além disso, alguns dos eventos adversos relatados na vigilância pós-comercialização incluem: neurose, paranóia, coordenação cerebelar e défices de equilíbrio, convulsões, prurido, dor abdominal, visão turva, rubor, ginecomastia, falência hepática, dermatite fotossensível, pancreatite e redistribuição ou acumulação de gordura corporal na parte posterior do pescoço, seios, abdómen e retroperitoneu, zumbido e tremores.
Tem havido vários relatórios pós-comercialização de falência hepática, inclusive em doentes sem antecedentes de doença hepática ou em risco de outras doenças, com características que podem levar a surtos de febre, e em alguns casos podem progredir para transplante hepático ou morte.
Os tipos e incidência de reacções adversas em crianças eram largamente semelhantes aos dos adultos, à excepção de uma incidência mais elevada e de um grau mais severo de erupção cutânea.
Erupção: A erupção foi relatada em 26% dos pacientes tratados com 0,6 g de efavirenz em ensaios clínicos (18% dos quais foram considerados relacionados com o tratamento) em comparação com 17% dos pacientes do grupo de controlo. As erupções cutâneas graves ocorreram em não mais de 1% dos doentes tratados com efavirenz, enquanto 1,7% dos doentes interromperam o tratamento devido às erupções cutâneas. A incidência de eritema multiforme ou síndrome de Stevens-Johnson foi de 0,14%.
Em três ensaios clínicos de 123 semanas (mediana), 58 de 187 crianças (32%) tratadas com efavirenz desenvolveram uma erupção cutânea. Seis destas crianças desenvolveram uma forte erupção cutânea. A aplicação profiláctica de anti-histamínicos apropriados pode ser considerada antes de iniciar o tratamento efavirenz em crianças.
A erupção cutânea era geralmente uma erupção maculopapular leve a moderada que ocorreu nas duas primeiras semanas após o início do tratamento efavirenz. Na maioria dos pacientes, a erupção cutânea resolve-se no prazo de um mês com o tratamento efavirenz contínuo. O Efavirenz pode ser reiniciado para pacientes que tenham interrompido o tratamento devido à erupção cutânea. Ao reiniciar o efavirenz, recomenda-se a utilização de anti-histamínicos e/ou corticosteróides apropriados (ver [Precauções]).
A experiência clínica com efavirenz em doentes que interromperam o tratamento com outros anti-retrovirais da classe NNRTI é limitada. 19 doentes que interromperam o tratamento com nevirapina devido a erupção cutânea foram tratados com efavirenz. Nove destes pacientes experimentaram erupções cutâneas leves a moderadas enquanto tomavam o efavirenz e dois foram descontinuados devido a erupções cutâneas.
Sintomas psiquiátricos: Foram relatados eventos psiquiátricos adversos graves em pacientes tratados com efavirenz. Num estudo controlado, 1008 pacientes receberam uma média de 1,6 anos de tratamento contendo o regime efavirenz em comparação com 635 no grupo de controlo que receberam uma média de 1,3 anos de tratamento com o agente de controlo. As taxas de eventos psiquiátricos graves específicos nos grupos efavirenz e de controlo foram: depressão grave (1,6%, 0,6%), ideação suicida (0,6%, 0,3%), tentativas de suicídio não fatais (0,4%, 0%), comportamento agressivo (0,4%, 0,3%), paranóia (0,4%, 0,3%) e mania (0,1%, 0%), respectivamente. O risco destes sintomas psiquiátricos pode ser maior em pacientes com distúrbios psiquiátricos anteriores, com a incidência de mania a aumentar para 0,3% e a incidência de depressão grave e ideação suicida a aumentar para 2,0%. Mortes suicidas, delírios e comportamentos neuróticos têm sido relatados em relatórios individuais pós-comercialização, mas não é certo que estes relatórios estejam associados ao efavirenz.
Sintomas neurológicos: Os sintomas neurológicos geralmente relatados em estudos clínicos em pacientes que tomam 0,6 g de efavirenz por dia incluem, mas não estão limitados a: tonturas, insónia, sonolência, fraca concentração e heterodermia. Em ensaios clínicos controlados de 0,6 g efavirenz em combinação com outros agentes anti-retrovirais, 19,4% dos pacientes experimentaram sintomas neurológicos moderados a graves (2,0% dos quais graves), em comparação com 9% dos pacientes que tomaram o medicamento de controlo (1,3% dos quais graves). Em ensaios clínicos, 2,1% dos pacientes tratados com 0,6g efavirenz interromperam o tratamento devido a sintomas neurológicos.
Os sintomas neurológicos geralmente começaram no primeiro ou segundo dia de tratamento e foram resolvidos após as primeiras 2 a 4 semanas. Num estudo clínico, o início mensal de pelo menos sintomas neurológicos moderados ocorreu geralmente entre 4 e 48 semanas em 5% a 9% dos pacientes tratados com efavirenz e 3% a 5% dos pacientes de controlo. Num estudo de voluntários não infectados, o tempo médio para o início dos sintomas neurológicos representativos foi de 1 hora após a dosagem e a duração média foi de 3 horas. A dosagem ao deitar melhorou a tolerabilidade destes sintomas e é recomendada durante a primeira semana de tratamento e ao deitar em pacientes com sintomas persistentes (ver [DOSAGE]). A redução da dose ou a divisão da dose diária não traz benefícios e, portanto, não é recomendada.
Testes laboratoriais anormais
Enzimas hepáticas: 3% dos 1008 doentes tratados com 0,6 g de efavirenz tinham elevações de aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) superiores a 5 vezes o limite superior do normal. Elevações semelhantes de enzimas hepáticas foram observadas no grupo de controlo. Dos pacientes tratados com 0,6 g efavirenz, 156 pacientes tinham marcadores séricos positivos para a hepatite B e/ou hepatite C. Em 7% dos pacientes, AST e em 8% dos pacientes, ALT foram elevados mais de cinco vezes o limite superior do normal. No grupo de controlo, 91 pacientes tinham marcadores séricos positivos para a hepatite B e/ou C, 5% tinham uma AST e 4% tinham uma ALT elevada a estes níveis. A glutamil transpeptidase (GGT) foi elevada mais de 5 vezes o limite superior do normal em 4% de todos os pacientes tratados com 0,6 g de efavirenz, com uma incidência de 10% em pacientes com hepatite B e C. A incidência de elevações semelhantes no GGT foi de 1,5-2% para os doentes do grupo de controlo, independentemente de terem tido infecção por hepatite B ou C. Elevações separadas de GGT em pacientes tratados com efavirenz reflectem indução enzimática em vez de hepatotoxicidade (ver [Precauções]).
Lípidos: o colesterol total pode ser aumentado de 10-20% em alguns voluntários não infectados com o VIH que tomam efavirenz. O colesterol total e a lipoproteína de alta densidade (HDL) podem ser aumentados em aproximadamente 20% e 25%, respectivamente, em pacientes tratados com regimes efavirenz + zidovudine + lamivudine, e em aproximadamente 40% e 35% em pacientes tratados com efavirenz + indinavir. Os efeitos do efavirenz nos triglicéridos e nas lipoproteínas de baixa densidade (LDL) não foram relatados em pormenor. Num outro estudo, o colesterol total, colesterol HDL, colesterol LDL em jejum e triglicéridos em jejum aumentaram 21%, 24%, 18% e 23% respectivamente em pacientes tratados com efavirenz + zidovudina + lamivudina durante 48 semanas. O significado clínico destas alterações lipídicas não é claro.
Contra-indicações
Efavirenz está contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade clinicamente significativa a qualquer um dos componentes deste produto.
O Efavirenz não deve ser utilizado em combinação com doses padrão de voriconazol. Porque o efavirenz reduz significativamente as concentrações plasmáticas de voriconazol e voriconazol também aumenta significativamente as concentrações plasmáticas de efavirenz (ver [Interacções medicamentosas]). Ajuste da dose quando as duas são combinadas (ver [Interacções medicamentosas]).
Plantago minor (Hypericum spp.): a administração concomitante de drogas contendo Plantago minor (Hypericum spp.) deve ser evitada em doentes que tomam efavirenz, pois pode causar uma diminuição das concentrações de sangue efavirenz. Este efeito é induzido pelo CYP3A4 e pode levar à perda de eficácia e ao desenvolvimento da resistência aos medicamentos.
Precauções]
Este produto não deve ser utilizado sozinho no tratamento do VIH ou adicionado a um regime ineficaz como um agente único.
Ao prescrever medicamentos em combinação com este produto, o médico deve consultar as instruções apropriadas de utilização de medicamentos.
Se qualquer ARV no regime combinado for interrompido devido a suspeita de intolerância, deve ser considerada cuidadosamente a descontinuidade de todos os ARV. A terapia ARV combinada deve ser reiniciada enquanto a intolerância é resolvida. A monoterapia intermitente e a reintrodução sequencial de ARV é indesejável, pois aumenta a probabilidade de desenvolvimento de vírus mutantes selectivamente resistentes.
A inclusão do efavirenz (por exemplo, ATRIPIA) em combinação com este produto não é recomendada. A menos que seja necessário ajustar a dose (por exemplo, em combinação com rifampicina).
Foram observados fetos malformados em animais aos quais foi dado efavirenz. Consequentemente, as mulheres que tomam este produto devem evitar a gravidez. Os preservativos e outros métodos de contracepção devem ser utilizados em combinação (ver [Interacções com medicamentos]).
Interacções medicamentosas: Substratos, inibidores, e indutores de CYP3A4 podem alterar a concentração plasmática do efavirenz. Da mesma forma, o efavirenz pode alterar as concentrações plasmáticas de drogas metabolizadas por CYP3A4 ou CYP2B6. O efeito significativo do efavirenz no estado estacionário é a indução de CYP3A4 e CYP2B6; contudo, o efavirenz mostrou um efeito inibitório sobre o CYP3A4 in vitro. Portanto, para drogas metabolizadas pelo CYP3A4, poderia teoricamente haver um aumento temporário nos níveis de drogas. Os doentes que tomam substratos de CYP3A4 devem estar cientes das indicações terapêuticas mais estreitas e das possíveis reacções adversas graves e/ou com risco de vida (por exemplo, arritmias, sedação prolongada ou depressão respiratória) nos primeiros dias de tratamento com este produto. Este produto deve ser utilizado com precaução no caso de derivados da ergot (dihidroergotamina, ergometrina, ergotamina, metil ergometrina), midazolam, triazolam, bepridil, cisapride, pimozide.
Erupção: A erupção ligeira a moderada tem sido relatada em ensaios clínicos sobre o efavirenz e normalmente resolve-se com tratamento contínuo. Anti-histamínicos e/ou análogos corticosteróides adequados podem melhorar a tolerabilidade e acelerar a resolução das erupções cutâneas. Foi notificada uma erupção cutânea grave com bolhas, descamação húmida ou ulceração em menos de 1% dos doentes tratados com efavirenz. A incidência de eritema multiforme ou síndrome de Stevens-Johnson foi de 0,14%. O produto deve ser descontinuado em doentes que desenvolvam uma erupção cutânea grave com bolhas, descamação, envolvimento de membranas mucosas ou febre. Não é recomendado para doentes com reacções cutâneas potencialmente fatais (por exemplo, síndrome de Stevens-Johnson). Se o tratamento com este produto for interrompido, a descontinuação de outros agentes anti-retrovirais também deve ser considerada para evitar o desenvolvimento de vírus resistentes (ver [Reacções adversas]).
Em três ensaios clínicos de 123 semanas (mediana), foram notificados 58 casos de erupção cutânea (32%) em 182 crianças tratadas com efavirenz. 6 crianças tiveram erupções cutâneas graves. O tempo médio de início da erupção cutânea em doentes pediátricos foi de 27 dias (3 a 1504 dias). Anti-histamínicos adequados podem ser considerados para profilaxia antes de iniciar o tratamento com este produto em crianças.
Sintomas psiquiátricos: Foram relatados eventos adversos sistémicos psiquiátricos em pacientes tratados com efavirenz. Os pacientes com perturbações psiquiátricas pré-existentes parecem estar em maior risco de desenvolver sintomas psiquiátricos. Foram notificados eventos adversos pós-comercialização em casos isolados de suicídio, delírios e comportamento anormal, mas não é possível concluir a partir destes relatórios se estas condições estão relacionadas com este produto. Os pacientes são aconselhados a contactar o seu médico assim que estes sintomas ocorram para determinar se estão relacionados com este produto e, em caso afirmativo, para avaliar melhor se o risco do uso continuado do medicamento supera o benefício (ver [REACÇÕES ADVERTENTES]).
Sintomas neurológicos: Foram observados sintomas neurológicos mais desconfortáveis, comum mas não exclusivamente tonturas, insónia, sonolência, incapacidade de concentração e sonhos estranhos em doentes tratados com efavirenz 0,6 g oralmente diariamente em estudos clínicos (ver [REACÇÕES ADVERTENTES]). Os sintomas neurológicos ocorrem geralmente nos primeiros um a dois dias de tratamento e normalmente resolvem-se após duas a quatro semanas. Os pacientes devem ser avisados de que se estes sintomas ocorrerem, geralmente melhorarão com a continuação do tratamento e que este não prevê quaisquer sintomas psiquiátricos raros.
Convulsões: Os episódios convulsivos são raros em doentes que tomam efavirenz e são geralmente acompanhados por uma história conhecida de convulsões. Os doentes que tomam anticonvulsivos concomitantes que são principalmente metabolizados pelo fígado, tais como fenitoína, carbamazepina e fenobarbital, requerem uma monitorização regular das suas concentrações plasmáticas. Num estudo de interacção medicamentosa, a administração concomitante de carbamazepina e efavirenz resultou em concentrações plasmáticas reduzidas de carbamazepina (ver [Interacções medicamentosas]). Utilização com precaução em doentes com histórico de convulsões.
Potenciais Riscos Reprodutivos: A classificação de gravidez D. Efavirenz pode ser prejudicial para o feto quando tomado durante o primeiro trimestre de gravidez. O Efavirenz deve ser evitado em mulheres grávidas. Deve ser utilizada uma combinação de preservativos e outros métodos de contracepção (por exemplo, contraceptivos orais ou outros contraceptivos hormonais). Devido à longa meia-vida do efavirenz, recomenda-se que medidas contraceptivas adequadas permaneçam em vigor 12 semanas após a descontinuação deste produto. As mulheres que amamentam devem fazer um teste de gravidez antes de tomar o efavirenz. O Efavirenz deve ser interrompido durante a gravidez, a menos que os possíveis benefícios para a mãe superem os possíveis riscos para o feto e que não haja outro tratamento adequado disponível. Se uma mulher grávida tomar efavirenz durante o primeiro trimestre de gravidez ou se for encontrada grávida enquanto toma efavirenz, ela deve ser informada dos riscos potenciais para o feto.
Não foram realizados estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Numa experiência pós-comercialização com ARVs em mulheres grávidas, não foi relatada nenhuma teratogenicidade significativa em mais de 700 mulheres grávidas a tomar efavirenz em combinação com ARVs durante o primeiro trimestre. Muito poucos defeitos do tubo neural, incluindo a hérnia da medula espinal, foram relatados. A maioria destes relatórios eram retrospectivos, mas a sua relevância não foi claramente julgada. O Efavirenz só deve ser utilizado se o benefício potencial para o feto for avaliado para superar o risco potencial, por exemplo, se não houver outro agente terapêutico disponível para a mulher grávida.
Hepatotoxicidade: A monitorização das enzimas hepáticas é recomendada em doentes com antecedentes conhecidos ou suspeitos de hepatite B ou C, e em doentes tratados com outros medicamentos com potencial hepatotóxico. Em pacientes com elevações persistentes de aminotransferases séricas superiores a 5 vezes o limite superior da gama normal, o benefício do tratamento contínuo com este produto precisa de ser ponderado contra o risco desconhecido de hepatotoxicidade grave (ver [REACÇÕES ADVERSAS]).
Lípidos Elevados: A utilização deste produto pode resultar em níveis elevados de colesterol total no sangue e triglicéridos. O colesterol total e os triglicéridos devem ser verificados antes de se iniciar este produto e durante o tratamento.
Síndrome inflamatória de reconstituição imunitária: A síndrome inflamatória de reconstituição imunitária tem sido relatada nos doentes tratados com terapia anti-retroviral combinada, incluindo este produto (CART). Durante a fase inicial do tratamento, os doentes cujo sistema imunitário tenha respondido ao CART podem ter uma resposta inflamatória aumentada com infecções oportunistas assintomáticas ou residuais, o que requer uma avaliação e tratamento adicionais. Foi também relatada uma desregulamentação auto-imune durante a reconstituição imunitária (por exemplo, doença de Graves). No entanto, o calendário relatado do início dos episódios é mais variável, com estes eventos a ocorrerem vários meses após o início do tratamento.
Redistribuição/acumulação de gordura do tronco, incluindo obesidade centrípeta, acumulação de gordura na parte de trás do pescoço (costas de búfalo), atrofia dos membros, desgaste facial, aumento dos seios e um “Cushing’s face” podem ser observados em doentes em terapia ARV. Os mecanismos e efeitos a longo prazo são desconhecidos e ainda não foi estabelecida uma relação de causa-efeito.
Utilização em populações especiais.
O Efavirenz não é recomendado para pacientes com deficiência hepática moderada ou grave para os quais não existem dados suficientes para determinar se é necessário ajustar a dose. Este produto deve ser utilizado com cautela em pacientes com deficiência hepática devido ao metabolismo mediado pelo citocromo P450 do efavirenz e à experiência clínica limitada com a sua utilização em pacientes com doença hepática crónica. Os doentes com doença hepática subjacente (incluindo hepatite crónica B ou C) correm um risco significativamente maior de eventos adversos hepáticos graves e fatais quando tratados com uma combinação de agentes anti-retrovirais. Tem havido vários relatos pós-comercialização de falhas hepáticas ocorridas em doentes sem antecedentes de doença hepática ou em risco de outras condições. A monitorização das enzimas hepáticas em doentes sem antecedentes de doenças hepáticas ou em risco de outras doenças deve ser considerada.
Os estudos farmacocinéticos do efavirenz não foram realizados em doentes com insuficiência renal; como menos de 1% do efavirenz é excretado na urina na sua forma original, a função renal prejudicada tem um efeito mínimo na depuração do efavirenz. Não há experiência de utilização em doentes com insuficiência renal grave e recomenda-se um controlo de segurança próximo nestes doentes.
O pequeno número de pacientes idosos avaliados em estudos clínicos é insuficiente para determinar se a resposta a este produto difere da dos pacientes mais jovens.
Este produto não foi avaliado em crianças com menos de 3 anos de idade ou com peso inferior a 13 kg. Há provas de que o efavirenz pode alterar a farmacocinética em crianças mais novas. Por conseguinte, o efavirenz não deve ser utilizado em crianças com menos de 3 anos de idade.
Efeitos alimentares: A administração concomitante de efavirenz com alimentos aumenta a sua exposição e aumenta a incidência de reacções adversas. A incidência de tais reacções adversas é maior quando se tomam os comprimidos do que quando se tomam as cápsulas duras. Por conseguinte, recomenda-se que este produto seja tomado antes de se deitar.
Para mulheres grávidas e lactantes].
As mulheres que tomam efavirenz devem evitar a gravidez. Os preservativos e outros métodos de contracepção (por exemplo, contraceptivos orais ou outros contraceptivos hormonais) devem ser utilizados em combinação. Devido à longa meia-vida do efavirenz, recomenda-se que medidas contraceptivas adequadas permaneçam em vigor 12 semanas após a descontinuação deste produto. As mulheres que amamentam devem fazer um teste de gravidez antes de tomar o efavirenz. O Efavirenz deve ser interrompido durante a gravidez, a menos que os possíveis benefícios para a mãe superem os possíveis riscos para o feto e que não haja outro tratamento adequado disponível. Se uma mulher grávida tomar efavirenz durante o primeiro trimestre de gravidez ou se for encontrada grávida enquanto toma efavirenz, ela deve ser informada dos riscos potenciais para o feto.
Não foram realizados estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Numa experiência pós-comercialização com ARVs em mulheres grávidas, não foi relatada nenhuma teratogenicidade significativa em mais de 700 mulheres grávidas a tomar efavirenz em combinação com ARVs durante o primeiro trimestre. Muito poucos relatórios de defeitos do tubo neural, incluindo a hérnia medular, foram relatados; a maioria destes relatórios eram retrospectivos, mas a sua relevância não foi claramente avaliada.
O Efavirenz pode ser segregado no leite de ratos lactantes e também tem demonstrado passar para o leite humano. As mulheres que tomam efavirenz são portanto aconselhadas a deixar de amamentar. Para evitar a transmissão do VIH, as mulheres com VIH são aconselhadas a não amamentar em circunstância alguma.
[Para crianças].
Este produto não foi clinicamente estudado em doentes pediátricos com menos de 3 anos de idade ou com peso inferior a 13 kg.
[Uso geriátrico].
Os ensaios clínicos deste produto não incluíram um número suficiente de sujeitos idosos com 65 anos ou mais para determinar se respondem de forma diferente dos mais jovens.
[Interacções medicamentosas].
Efavirenz é um indutor de CYP3A4 e CYP2B6. Quando combinado com este produto, pode reduzir as concentrações plasmáticas de outros compostos que são substratos de CYP3A4 ou CYP2B6. (Ver [Precauções] – Interacções medicamentosas)
Combinação com agentes anti-retrovirais
Dronasvir calcium: Como guia para combinar este produto com dronasvir e ritonavir, deve ser consultada informação sobre a prescrição de dronasvir calcium.
Atazanavir: Efavirenz irá reduzir a exposição a atazanavir. Consultar as orientações sobre prescrição de informação para atazanavir ao combinar com efavirenz.
Indinavir: A AUC e Ctrough de indinavir foram reduzidas em cerca de 33-46% e 39-57%, respectivamente, quando a dose aumentada de indinavir (1000 mg/8 horas) foi administrada simultaneamente com efavirenz (0,6 g uma vez por dia) em voluntários não infectados em comparação com a dose padrão de indinavir (800 mg/8 horas) apenas. Foram observadas alterações semelhantes na AUC e Cmax de indinavir quando uma dose aumentada de indinavir (1000 mg/8 horas) foi administrada com efavirenz (0,6 g uma vez por dia) em indivíduos infectados em comparação com a dose padrão de indinavir (800 mg/8 horas) apenas. A dose ideal de indinavir em combinação com efavirenz não é conhecida. O aumento da dose de indinavir para 1000 mg/8 horas não compensou o aumento do metabolismo do indinavir devido ao efavirenz.
A farmacocinética de indinavir e efavirenz em doentes infectados com VIH-1 (n=6) dada 0,6 g de efavirenz uma vez por dia juntamente com indinavir/ritonavir 800/100 mg duas vezes por dia eram comparáveis aos dados de voluntários não infectados.
Lopinavir/ritonavir: Foi observada uma redução significativa em Cmin com a combinação lopinavir/ritonavir em comparação com lopinavir/ritonavir apenas quando administrado concomitantemente com efavirenz. Quando lopinavir/ritonavir é administrado concomitantemente com efavirenz, deve ser considerado um aumento da dose de cápsulas de lopinavir/ritonavir ou solução oral para 533/133 mg (4 cápsulas ou 6,5 mL) (duas vezes por dia com alimentos).
Dirinavir/Ritonavir: Efavirenz (0,6 g, uma vez por dia) pode causar uma diminuição de dirinavir Cmin quando combinado com dirinavir/ritonavir (800/100 mg, uma vez por dia). Se efavirenz for usado em combinação com dirinavir/ritonavir, dirinavir/ritonavir 600/100mg duas vezes por dia deve ser usado. Verificar as informações de prescrição de dirinavir/ritonavir para orientar a combinação com efavirenz.
Maraviroc: Quando o maraviroc (100mg duas vezes por dia) e o efavirenz (0,6g uma vez por dia) foram combinados, a AUC12 e Cmax do maraviroc diminuiu 45% e 51%, respectivamente, em comparação com o maraviroc sozinho. Consultar a informação de prescrição para maraviroc como um guia ao combinar com efavirenz.
Raltegravir: A AUC, Cmax, e Cmin de raltegravir (400 mg dose única) foram reduzidos em 36%, 36%, e 21%, respectivamente, quando raltegravir foi combinado com efavirenz (0,6 g uma vez por dia) em comparação com raltegravir apenas. O mecanismo de interacção é a indução da enzima UGT1A1 pelo efavirenz. Não é necessário nenhum ajuste da dose de raltegravir.
Ritonavir: Um estudo combinado de efavirenz 0,6 g (uma vez por dia ao deitar) e ritonavir 500 mg (de 12 em 12 horas) em voluntários não infectados mostrou que a combinação não era bem tolerada e tinha uma alta incidência de efeitos adversos clínicos (por exemplo, tonturas, náuseas, anomalias sensoriais) e valores anormais de testes laboratoriais (enzimas hepáticas elevadas). Os resultados mostraram que esta combinação não foi bem tolerada e teve uma alta incidência de efeitos clínicos adversos (por exemplo, tonturas, náuseas, sensação anormal) e valores laboratoriais anormais (enzimas hepáticas elevadas). A monitorização das enzimas hepáticas é recomendada quando o efavirenz é usado em combinação com ritonavir.
Saquinavir: A AUC e Cmax de saquinavir foram reduzidas em 62% e 45-50%, respectivamente, quando saquinavir (forma de softgel, 1200 mg totais diários em 3 doses) foi combinado com efavirenz. Não se recomenda que o efavirenz seja combinado com o saquinavir como um inibidor autónomo da protease.
Inibidores de protease de HCV
Boceprevir: Quando o efavirenz (0,6 g uma vez por dia) foi combinado com boceprevir (800 mg três vezes por dia), a concentração de boceprevir no plasma foi reduzida (Cmin ↓44%) O resultado clínico desta redução não foi directamente avaliado.
Telaprevir: A combinação de telaprevir e efavirenz resultou numa redução da exposição estável ao telaprevir e ao efavirenz. A combinação de 1125 mg a cada 8 horas com efavirenz a 0,6 g uma vez por dia resultou numa redução de 18%, 14% e 25% em AUC, Cmax e Cmin para trabectedin e 18%, 24% e 10% em AUC, Cmax e Cmin para efavirenz quando a combinação foi administrada em comparação com trabectedin a 750 mg apenas a cada 8 horas. Consultar as instruções de telaprevir para orientação sobre co-administração com o efavirenz.
Saquinavir/ritonavir: Não existem dados sobre possíveis interacções de efavirenz em combinação com saquinavir e ritonavir.
Inibidores da transcriptase reversa dos nucleósidos: A combinação de efavirenz com zidovudina e lamivudina tem sido estudada em doentes infectados com VIH. Não foram observadas interacções farmacocinéticas clinicamente significativas. Não foram realizados estudos de interacção medicamentosa especificamente com efavirenz em combinação com outros inibidores de transcriptase reversa de nucleosídeos. Como os inibidores da transcriptase inversa dos nucleosídeos são metabolizados por uma via diferente do efavirenz e é pouco provável que concorram com o efavirenz pelas mesmas enzimas metabólicas e vias de eliminação, não foram consideradas interacções clinicamente significativas.
Inibidores de transcriptase reversa não-nucleosídicos: Não foram realizados estudos que combinem efavirenz com outros inibidores de transcriptase reversa não-nucleosídicos.
Medicamentos antibacterianos
Rifamicinas: Em 12 voluntários não infectados com HIV, a rifampicina reduziu a AUC do efavirenz em 26% e a Cmax em 20%. em doentes de 50 kg ou mais pesados, a dose de efavirenz deve ser aumentada para 800 mg/dia quando o efavirenz é administrado com rifampicina. A dose de rifampicina não precisa de ser ajustada quando tomada com efavirenz. Um estudo em voluntários não infectados pelo VIH mostrou que o efavirenz reduziu a Cmax e a AUC de rifabutina em 32% e aumentou a depuração da rifabutina em 38%, respectivamente. O Rifabutin não teve qualquer efeito significativo na farmacocinética do efavirenz. Os dados acima referidos sugerem que a dose diária de rifabutina deve ser aumentada em 50% quando tomada em combinação com efavirenz, e duplicada se a rifabutina for tomada 2 a 3 vezes por semana.
Medicamentos antibacterianos macrolídeos
Azitromicina: A combinação de uma única dose de azitromicina e múltiplas doses de efavirenz em voluntários não infectados não resulta em quaisquer interacções farmacocinéticas clinicamente significativas. Quando a azitromicina e o efavirenz são combinados, não é necessário nenhum ajuste da dose.
Claritromicina: Combinando efavirenz 400 mg uma vez por dia com claritromicina 500 mg cada 12 horas durante 7 dias, o efavirenz terá um efeito significativo na farmacocinética da claritromicina. Quando co-administrados com efavirenz, o AUC e Cmax da claritromicina foram reduzidos em aproximadamente 39% e 26%, respectivamente, enquanto o AUC e Cmax do metabolito de hidroxil da claritromicina foram aumentados em aproximadamente 34% e 49%, respectivamente. O significado clínico destas alterações nos níveis plasmáticos de claritromicina não é claro. Uma erupção cutânea desenvolveu-se em 46% dos voluntários não infectados ao tomar efavirenz e claritromicina. Quando co-administrado com claritromicina, não se recomenda que a dose de efavirenz seja ajustada. Em vez disso, deve ser considerada uma droga alternativa à claritromicina.
Medicamentos antifúngicos
Voriconazol: A combinação de efavirenz 400 mg uma vez por dia com voriconazol 200 mg a cada 12 horas resultou numa interacção bidireccional em voluntários não infectados. O AUC de estado estacionário e Cmax de voriconazol foram reduzidos em 77% e 61% respectivamente, enquanto o AUC de estado estacionário e Cmax de efavirenz foram aumentados em 44% e 38% respectivamente. A combinação de efavirenz com doses padrão de voriconazol deve portanto ser contra-indicada (ver [Contra-indicações]).
Em voluntários não infectados, a combinação de efavirenz (300 mg oralmente uma vez por dia) com voriconazol (300 mg duas vezes por dia) resultou numa redução de 55% e 36% na CUA e Cmax para o voriconazol em comparação com o voriconazol sozinho (200 mg duas vezes por dia); a CUA para o efavirenz foi equivalente em comparação com o efavirenz sozinho a 0,6 g uma vez por dia, mas o Cmax foi reduzido em 14%. mas com uma redução de 14% em Cmax.
Em voluntários não infectados, a combinação de efavirenz (300 mg por via oral uma vez por dia) e voriconazol (400 mg duas vezes por dia) resultou numa redução de 7% na AUC e num aumento de 23% em Cmax para o voriconazol em comparação com o voriconazol sozinho (200 mg duas vezes por dia). Estas diferenças não eram clinicamente significativas. A AUC do efavirenz aumentou 17% e o Cmax foi equivalente ao efavirenz 0,6g uma vez por dia, só.
Quando efavirenz e voriconazole são combinados, a dose de manutenção de voriconazole deve ser aumentada para 400 mg duas vezes por dia e a dose de efavirenz deve ser reduzida em 50%, por exemplo 300 mg uma vez por dia. Quando o tratamento com voriconazol for interrompido, o efavirenz deve ser devolvido à dose original.
Itraconazol: A combinação de efavirenz (0,6 g por via oral uma vez por dia) com itraconazol (200 mg por via oral a cada 12 horas) em voluntários não infectados resultou numa redução de 39%, 37% e 44% de AUC em estado estacionário, Cmax e Cmin para o itraconazol e 37%, 35% e 43% de redução para o hidroxitraconazol, respectivamente, em comparação apenas com o itraconazol. A farmacocinética do efavirenz não foi afectada. Como nenhuma dose recomendada de itraconazol pode ser administrada para a combinação destes dois medicamentos, o itraconazol deve ser considerado como uma alternativa a outros medicamentos antifúngicos.
Posaconazol: A combinação de efavirenz (400 mg oral uma vez por dia) e posaconazol (400 mg oral uma vez por dia) reduziu a AUC e Cmax de posaconazol em 50% e 45% respectivamente, em comparação com o posaconazol sozinho. A combinação de posaconazol e efavirenz deve ser evitada, a menos que os benefícios para o doente superem os riscos.
Antimaláricos
Atovaquona e cloridrato de clonidina: o efavirenz (0,6 g uma vez por dia) reduziu a AUC de atovaquona em 75% e Cmax em 44% e a AUC de clonidina em 43% quando combinado com atovaquona e clonidina (250 mg/ 100 mg, dose única) através de efeitos induzidos por glucuronidona. A combinação de atovaquone/clorguanidina com efavirenz deve ser evitada sempre que possível.
Artemeter/Benflunol: A combinação de efavirenz (0,6 g uma vez por dia) com comprimidos de 120 mg de artemeter 20 mg/benflunol (6 doses de 4 comprimidos em 3 dias) resultou em reduções na exposição (AUC) de artemeter, dihidroartemisinina (o metabolito activo do artemeter) e benflunol de aproximadamente 51%, 46% e 21% respectivamente. A exposição ao efavirenz não teve qualquer efeito significativo. Dado que concentrações reduzidas de artemeter, dihidroartemisinina ou benfluorenol podem levar a uma eficácia antimalárica reduzida, o efavirenz deve ser utilizado com precaução em combinação com comprimidos de artemeter/benfluorenol.
Drogas para a redução de lipídios
Em voluntários não infectados, o efavirenz em combinação com inibidores de HMG-CoA redutase, tais como atorvastatina, pravastatina ou sinvastatina, mostrou concentrações plasmáticas reduzidas de estatinas. Os níveis de colesterol devem ser monitorizados regularmente e a dose de estatinas ajustada.
Atorvastatina: A combinação de efavirenz (600 mg por via oral uma vez por dia) com atorvastatina (10 mg por via oral uma vez por dia) em voluntários não infectados reduziu a AUC em estado estável e Cmax em 43% e 12% para atorvastatina, 35% e 13% para 2-hydroxyatorvastatin e 4% e 47% para 4-hydroxyatorvastatin, respectivamente, em comparação com atorvastatin apenas. e 47%, respectivamente, e 34% e 20% de reduções no total de inibidores activos de HMG-CoA redutase, respectivamente.
Pravastatina: A combinação de efavirenz (600 mg por via oral uma vez por dia) com pravastatina (40 mg por via oral uma vez por dia) em voluntários não infectados resultou numa redução de 40% e 18% na AUC em estado estável e Cmax para pravastatina em comparação com a pravastatina apenas.
Simvastatina: Combinando efavirenz (600 mg por via oral uma vez por dia) com sinvastatina (40 mg por via oral uma vez por dia) em voluntários não infectados reduziu a AUC e Cmax em estado estável em 69% e 76%, respectivamente, a sinvastatina em 58% e 51%, respectivamente, em comparação com a sinvastatina por si só, total de inibidores de HMG-CoA redutase activos em 60% e 62%, e o total de inibidores de HMG-CoA redutase em 60% e 70%, respectivamente.
A combinação de efavirenz com atorvastatin, pravastatin ou simvastatin não afectou os valores AUC e Cmax do efavirenz. Não é necessário ajustar a dose do efavirenz.
Anticoagulantes
Warfarin/vinblastina: O Efavirenz pode aumentar ou diminuir a sua concentração e efeito plasmático.
Anticonvulsivantes.
Carbamazepina: A interacção entre efavirenz (600 mg por via oral uma vez por dia) e carbamazepina (400 mg uma vez por dia) em voluntários não-infectados é bidireccional. AUC de estado estável, Cmax e Cmin de carbamazepina foram reduzidos em 27%, 20% e 35%, respectivamente, enquanto que a AUC de estado estável, Cmax e Cmin de efavirenz foram reduzidos em 36%, 21% e 47%, respectivamente. AUC em estado estacionário, Cmax e Cmin do metabolito activo de carbamazepina epoxídica mantiveram-se inalterados. Os níveis de carbamazepina no plasma têm de ser monitorizados regularmente. Não existem dados sobre doses mais elevadas destes dois medicamentos e, portanto, não existem doses recomendadas, outros anticonvulsivos podem ser considerados para tratamento.
Outros anticonvulsivos: Não existem dados para apoiar potenciais interacções medicamentosas entre efavirenz e fenitoína, fenobarbital ou outros anticonvulsivos (substratos de isoenzimas CYP450). Quando o efavirenz é combinado com estes medicamentos, produz-se uma diminuição ou aumento das concentrações de plasma de medicamentos individuais e, por conseguinte, os níveis de plasma devem ser monitorizados regularmente. Não foram realizados estudos com efavirenz em combinação com aminoglutetimida e gabapentina. Não são esperadas interacções medicamentosas clinicamente significativas, uma vez que a aminoglutetimida e a gabapentina só são eliminadas na sua forma original pela urina e seguem o mesmo caminho que o metabolismo enzimático e a eliminação do efavirenz.
Interacções com outros medicamentos
Antiácidos/famotidina: Nem o hidróxido de alumínio/magnésio nem a famotidina alteraram a absorção do efavirenz em voluntários não infectados. Estes dados sugerem que as alterações no pH do ácido gástrico causadas por outras drogas não afectam a absorção do efavirenz.
Contraceptivos hormonais
Oral: Quando os contraceptivos orais (etinilestradiol 0,035 mg/norgestrel 0,25 mg uma vez por dia) e o efavirenz (0,6 g uma vez por dia) foram combinados durante 14 dias, o efavirenz não teve efeito nas concentrações de etinilestradiol, mas as concentrações plasmáticas de metilgestrol e levonorgestrel, os metabolitos activos do norgestrel, foram significativamente reduzidas na presença de efavirenz (metilgestrol AUC, Cmax e Cmin reduzidos em 64%, 46% e 82% respectivamente). por 64%, 46% e 82%, e levonorgestrel AUC, Cmax e Cmin por 83%, 80% e 86%, respectivamente). O significado clínico destes efeitos não é claro. Não se observaram efeitos do etinilestradiol/norgestrel nas concentrações plasmáticas de efavirenz.
Injectáveis: A informação sobre a combinação de efavirenz e contraceptivos hormonais injectáveis é limitada. Num estudo das interacções medicamentosas entre o acetato de desogestrel (DMPA) e o efavirenz em combinação durante 3 meses, os níveis de progesterona plasmática foram mantidos abaixo de 5ng/ml em todos os doentes, consistente com a supressão da ovulação.
Implantação: A interacção entre etonogestrel e efavirenz ainda não foi estudada. É de esperar uma diminuição da exposição ao etonogestrel (indução de CYP3A4). Relatórios ocasionais pós-comercialização: falha contraceptiva em pacientes que tomam efavirenz em combinação com etonogestrel.
Imunossupressores.
Quando agentes imunossupressores metabolizados por CYP3A4 (por exemplo ciclosporina A, tacrolimus ou sirolimus) são administrados concomitantemente com efavirenz, pode ocorrer uma redução na exposição a agentes imunossupressores devido a uma redução do CYP3A4. Podem ser necessários ajustes da dose imunossupressora. Recomenda-se um controlo rigoroso das concentrações imunossupressoras durante pelo menos duas semanas (até se obterem concentrações estáveis) ao iniciar ou parar o efavirenz.
Metadona: Um estudo realizado em utilizadores de drogas intravenosas infectados com VIH descobriu que a administração concomitante de efavirenz e metadona reduziu as concentrações plasmáticas de metadona e produziu sintomas de abstinência opiáceos. A dose de metadona precisa de ser aumentada em média 22% para reduzir os sintomas de abstinência. Os pacientes devem ser monitorizados quanto aos sintomas de abstinência e a dose de metadona pode ser aumentada, se necessário, para reduzir os sintomas de abstinência.
Antidepressivos: A combinação de paroxetina e efavirenz não tem qualquer efeito clinicamente significativo sobre os parâmetros farmacocinéticos e, portanto, nenhum dos medicamentos requer ajuste de dose quando combinado. A sertralina não teve efeito significativo na farmacocinética do efavirenz, mas o efavirenz reduziu a sertralina Cmax, C24 e AUC em 28,6 a 46,3% respectivamente. Quando a sertralina e o efavirenz são dados em combinação, a dose de sertralina deve ser aumentada para compensar o metabolismo anormal da sertralina induzido pelo efavirenz. O ajuste da dose de sertralina deve ser guiado pela eficácia clínica. Quando bupropion (150 mg dose única, libertação prolongada) foi combinado com efavirenz (0,6 g uma vez por dia), o AUC e Cmax foram reduzidos em 55% e 34%, respectivamente. A AUC de hidroxibupropiona não sofreu alterações e Cmax aumentou 50% por indução de CYP2B6. Os aumentos da dose de bupropiona devem basear-se na eficácia clínica, mas não devem exceder a dose máxima recomendada. Não é necessário ajustar a dose do efavirenz.
Cetirizina: O efeito da cetirizina sobre os parâmetros farmacocinéticos do efavirenz não é clinicamente significativo. Efavirenz reduz o Cmax da cetirizina em 24% mas não altera a CUA da cetirizina. estas alterações não são clinicamente significativas. Por conseguinte, não é necessário qualquer ajuste de dose para a combinação de cetirizina e efavirenz.
Lorazepam: Efavirenz aumentou o Cmax e a AUC de Lorazepam em 16,3% e 7,3% respectivamente. O efeito do efavirenz sobre a farmacocinética dos corticosteróides não é clinicamente significativo. Por conseguinte, não há necessidade de ajustar as respectivas doses dos dois medicamentos quando usados em combinação.
Bloqueadores dos canais de cálcio: A combinação de efavirenz (0,6 g por via oral uma vez por dia) com diltiazem (240 mg por via oral uma vez por dia) em voluntários não infectados reduziu o AUC em estado estável, Cmax e Cmin em 69%, 60% e 63% para diltiazem e 75%, 64% e 62% para deacetyl diltiazem, respectivamente, em comparação com o diltiazem apenas. enquanto o N-monodemethyldiltiazem diminuiu 37%, 28% e 37%, respectivamente. A dose de diltiazem deve ser ajustada de acordo com a resposta clínica (consultar as instruções de diltiazem).
Embora tenha havido um ligeiro aumento dos parâmetros farmacocinéticos do efavirenz (11% a 16%), estas alterações não foram clinicamente significativas e, por conseguinte, não é necessário ajustar a dose do efavirenz quando co-administrado com diltiazem.
Existem possíveis interacções entre o efavirenz e outros bloqueadores de canais de cálcio dos substratos da enzima CYP3A4 (por exemplo, verapamil, felodipina, nifedipina, nicardipina) quando combinados, para os quais não existem dados correspondentes. Quando o efavirenz é combinado com um destes medicamentos, é possível que a concentração plasmática do bloqueador do canal de cálcio possa ser reduzida. A dose deve ser ajustada de acordo com a resposta clínica (consultar as instruções relevantes para os bloqueadores dos canais de cálcio).
Interacções de testes canabinoides: Efavirenz não se liga aos receptores canabinoides. Foram notificados falsos testes canabinoides de urina positivos em voluntários não infectados e infectados com o VIH que tomaram efavirenz quando alguns testes de rastreio foram realizados. A confirmação de resultados de rastreio positivos para canabinóides é recomendada por métodos mais precisos (por exemplo, cromatografia gasosa/espectrometria de massa).
[Overdose de drogas].
O aumento dos sintomas neurológicos tem sido relatado em doentes que tomaram efavirenz 0,6 g ocasionalmente duas vezes por dia. Um paciente desenvolveu contracções musculares involuntárias.
O tratamento da overdose de efavirenz requer medidas gerais de apoio, incluindo a monitorização de sinais vitais e a observação da condição clínica do doente. O carvão activado pode ser dado para ajudar a remover a droga não absorvida. Não há antídoto específico para a overdose de efavirenz. Uma vez que o efavirenz é altamente ligado às proteínas, é pouco provável que a diálise seja eficaz na remoção do medicamento do sangue.
[Farmacologia e Toxicologia]
Efeitos farmacológicos
Efavirenz é um inibidor selectivo não-nucleósido da transcriptase inversa do vírus da imunodeficiência humana-1 (HIV-1). O Efavirenz é um inibidor não competitivo da transcriptase reversa (RT) do VIH-1, actuando sobre modelos, primários ou trifosfatos de nucleósidos, com um efeito inibitório competitivo menor. Bem acima das doses terapêuticas clínicas, efavirenz não tem efeito inibidor sobre o HIV-2RT e as polipéptidases a, b, g e d do ADN celular humano.
Estudos toxicológicos
Genotoxicidade.
Estudos de genotoxicidade in vivo e in vitro demonstraram que o efavirenz não é mutagénico ou genotóxico. Os estudos incluem o teste Ames em S. typhimurium e Escherichia coli, o teste de mutação de mamíferos em células de ovários de hamsters chineses, o teste de aberração cromossómica em linfócitos de sangue periférico humano ou células de ovários de hamsters chineses, e o teste do micronúcleo da medula óssea em ratos in vivo.
Toxicidade reprodutiva:
O Efavirenz não reduz o acasalamento ou a fertilidade em ratos fêmeas ou machos e não afecta o esperma ou descendência em ratos machos. Efavirenz não afecta a função reprodutiva das ratas fêmeas. Devido à rápida eliminação do efavirenz em ratos, a exposição sistémica a drogas nestes estudos foi igual ou inferior à do efavirenz administrado a humanos.
Num estudo de acompanhamento de toxicidade em curso, 3 em cada 20 fetos/nascidos em macacos que receberam efavirenz foram encontrados com malformações. As macacos grávidas receberam efavirenz numa dose de 60 mg/kg/dia, uma dose com níveis sanguíneos semelhantes aos dos humanos a 600 mg/dia. Anencefalia e anofalmia unilateral com hipertrofia secundária da língua ocorreram numa ninhada, microftalmia noutra, e fenda palatina numa terceira (ver [Precauções]).
Não foram observadas malformações fetais em ratos administrados por efavirenz; no entanto, foi observada uma reabsorção crescente de fetos no grupo de dose 200 mg/kg/dia, e os picos de concentrações plasmáticas e AUC em ratos grávidas nesta dose foram semelhantes aos dos humanos a 600 mg/dia. Não se observou teratogenicidade ou embriotoxicidade em coelhos prenhes com 75 mg/kg/dia de efavirenz, uma dose que produziu concentrações plasmáticas máximas semelhantes aos valores humanos a 600 mg/dia e um AUC aproximadamente metade dos valores humanos a 600 mg/dia.
Foi demonstrado que o Efavirenz atravessa a barreira placentária em ratos, coelhos e macacos. Nestes animais, a concentração de efavirenz no sangue do feto aproximava-se da concentração do sangue materno.
Carcinogenicidade.
Estudos de carcinogenicidade mostraram que se observou um aumento da incidência de tumores hepáticos e pulmonares em ratos fêmeas, enquanto que não se observaram tais descobertas em machos. Não houve aumento na incidência de quaisquer tumores em ratos machos, ratos machos ou fêmeas que recebem efavirenz. Os tumores hepáticos podem ser devidos aos efeitos indutores de enzimas do efavirenz; no entanto, não se conhece a razão do aumento da incidência de tumores pulmonares e os seus efeitos correspondentes nos seres humanos.
Toxicidade por dosagem repetida.
Observou-se hiperplasia da via biliar hepática ligeira a moderada em rhesus macaques administrados efavirenz durante 2 anos em doses que resultaram num AUC de plasma médio superior ao AUC dos pacientes que receberam 600 mg/dia por um factor de 2 ou 9. Um macaco teve uma colestase ligeira, além de uma hiperplasia moderada do canal biliar. A hiperplasia da via biliar era reversível após a interrupção do tratamento e no final do período de tratamento de 2 anos, 9/10 macacos tratados com a dose mais elevada de efavirenz tinham uma hiperplasia ligeira a moderada da via biliar. Durante o subsequente período de recuperação de 26 semanas após a cessação do tratamento, 3/5 dos macacos previamente tratados com a dose mais elevada de efavirenz tinham desaparecido da hiperplasia da via biliar. Os 2 macacos restantes apresentavam uma ligeira hiperplasia do canal biliar.
Foi observada uma ligeira hipertrofia das células foliculares da tiróide em macacos que receberam efavirenz durante 2 anos em doses tais que o AUC médio de plasma excedeu o AUC dos pacientes que receberam 600 mg/dia por um factor de 2 ou 9. Esta alteração deve-se a um aumento da depuração da tiroxina secundária à indução de enzimas hepáticas. Esta alteração patológica não aumenta o risco de os doentes tomarem efavirenz, uma vez que o tratamento a longo prazo com outros agentes indutores de enzimas conhecidos não está associado ao hipotiroidismo clínico, bócio, ou tumores da tiróide.
Foram observados episódios convulsivos não persistentes em rhesus macaques a tomar efavirenz durante 1 ano ou mais, e as doses administradas resultaram em concentrações sanguíneas de efavirenz superiores a 4-13 vezes as de humanos a tomar 600 mg/dia. No entanto, não foram observadas alterações microscópicas no sistema nervoso central associadas ao efavirenz nestes macacos.
Farmacocinética]
1. Absorção
As concentrações de plasma Efavirenz atingiram o seu pico (1,6-9,1 μM) 5 horas após a administração oral de uma dose única (100 mg-1600 mg) em voluntários não infectados com VIH. Foi observado um aumento relacionado com a dose em Cmax e AUC quando a dose foi aumentada para 1600 mg; o facto de o aumento em Cmax e AUC não ser proporcional à dose apoia a ideia de que a absorção de efavirenz diminui com o aumento da dose em doses mais elevadas. A dosagem múltipla não alterou o tempo necessário para atingir concentrações máximas de fármacos (3-5 horas), e as concentrações de plasma em estado estável foram atingidas aos 6-7 dias.
Em doentes infectados com VIH, Cmax médio, Cmin médio e AUC médio a concentrações de sangue em estado estacionário estavam linearmente relacionados com doses orais de 200 mg, 400 mg e 600 mg por dia. 35 doentes que receberam efavirenz 600 mg uma vez por dia tiveram um Cmax em estado estacionário de 12,9 μM, um Cmin em estado estacionário
era 5,6 μM e a AUC era 184 μM-h.
Efeito dos alimentos na absorção oral
Nos voluntários não infectados com VIH, a biodisponibilidade de uma única dose de efavirenz 600 mg após uma refeição rica em gordura ou normal foi aumentada em 22% e 17%, respectivamente, em comparação com a dose rápida. O Efavirenz pode ser tomado com o estômago vazio ou com alimentos.
2. distribuição
O Efavirenz está altamente ligado a proteínas plasmáticas humanas, principalmente albumina (taxa de ligação aproximadamente 99,5 a 99,75%). 200mg a 600mg de efavirenz diariamente durante pelo menos 1 mês em doentes infectados com HIV-1 (n=9) resultaram em concentrações de líquido cefalorraquidiano de 0,26 a 1,19% das concentrações plasmáticas correspondentes (média 0,69%). Esta percentagem é aproximadamente 3 vezes superior à do efavirenz não ligado à proteína (livre) no plasma.
3. metabolismo
Estudos humanos e estudos in vitro com microsomas humanos do fígado mostraram que o efavirenz é principalmente metabolizado pelo sistema do citocromo P450 para metabolitos contendo hidroxil e os seus outros metabolitos glucosilados. Estes metabolitos são intrinsecamente desprovidos de actividade anti-HIV-1. Estudos in vitro confirmaram que CYP3A4 e CYP2B6 são as principais isoenzimas no metabolismo do efavirenz. Estudos in vitro também demonstraram que o efavirenz inibe os isozimas P450 2C9, 2C19 e 3A4, com valores de Ki variando entre 8,5 e 17 μM nas concentrações plasmáticas de efavirenz observadas. O efavirenz não inibe o CYP2E1 em estudos in vitro, mas apenas inibe o CYP2D6 e o CYP1A2 em doses bem acima da dose terapêutica clínica (valores de Ki de 82 a 160 μM). .
A exposição ao plasma Efavirenz pode ser aumentada em doentes com a variante genética G516T da isoforma CYP2B6. O significado clínico associado a esta variante não é conhecido; contudo, a possibilidade de um aumento da frequência e gravidade dos eventos adversos relacionados com o efavirenz não pode ser excluída.
O Efavirenz demonstrou induzir enzimas P450, levando ao auto-metabolismo. Com doses de 200-400 mg diários durante 10 dias, as concentrações cumulativas de fármacos foram inferiores ao esperado (22-42% mais baixas), com uma semi-vida de 40-55 horas, também inferior à da dose única (52-76 horas). O estudo de interacção farmacocinética concluiu que a combinação de 400mg ou 600mg de efavirenz com indinavir não causou uma diminuição adicional na AUC de indinavir em comparação com a dose de 200mg de efavirenz. Esta descoberta sugere que a indução de CYP3A4 por 400mg ou 600mg de efavirenz é de magnitude semelhante.
4. autorização
A semi-vida terminal do efavirenz é relativamente longa às 52-76 horas para administração de dose única, em comparação com as 40-55 horas após doses múltiplas. O efavirenz radiomarcado é encontrado em aproximadamente 14-34% da urina e menos de 1% do efavirenz é excretado para a urina na sua forma original.
5. populações especiais
Deficiência da função hepática
Um estudo multi-doses não mostrou nenhuma alteração significativa na farmacocinética do efavirenz em doentes com deficiência hepática ligeira (Child-Pugh classe A) em comparação com os controlos. Os dados são insuficientes para determinar se a deficiência hepática moderada ou grave (Child-Pugh classe B ou C) afecta a farmacocinética do efavirenz (ver [Precauções]).
Deficiência da função renal
A farmacocinética do efavirenz em doentes com insuficiência renal não foi estudada; no entanto, menos de 1% do efavirenz é excretado na urina na sua forma nativa, pelo que o efeito da função renal prejudicada na depuração do efavirenz deve ser mínimo.
Género e diferenças étnicas
A farmacocinética do efavirenz é semelhante entre doentes masculinos e femininos e entre raças.
Pacientes idosos
O número de pacientes com 65 anos ou mais em estudos clínicos de efavirenz é pequeno e, portanto, não é possível determinar se os pacientes mais velhos respondem de forma diferente dos pacientes mais jovens.
Pacientes pediátricos
O Efavirenz não foi estudado em doentes pediátricos com menos de 3 anos de idade e com peso inferior a 13 kg. Nos 57 pacientes pediátricos tratados com efavirenz, o tipo e a incidência de reacções adversas eram largamente semelhantes às dos adultos, excepto que a incidência de erupções cutâneas de início de vida era mais elevada nas crianças (46%) (ver [Reacções adversas]). A farmacocinética do efavirenz em crianças foi semelhante à dos adultos. 49 crianças receberam uma dose equivalente de 600 mg de efavirenz em cápsulas duras (dose ajustada à área de superfície corporal com base no peso corporal) com um Cmax de estado estacionário de 14,2 μM, um Cmin de estado estacionário de 5,6 μM e uma AUC de 218 μM-h. 17 crianças receberam a solução oral de investigação na dose comercializada de 0,6 g de efavirenz. Efavirenz em cápsulas duras (dose ajustada através do cálculo da área de superfície corporal com base no peso corporal) com um Cmax de estado estacionário de 11,8 μM, um Cmin de estado estacionário de 5,2 μM e um AUC de 188 μM-h.
Storage】Sealed e armazenado.
Package】High frasco de polietileno de densidade para medicina sólida oral 0.6g: 30 comprimidos/garrafa
[Pacote] 24 meses.
[Data de expiração] 24 meses.
Standard】 YBH02702016
Aprovação Number】 0.6g: Administração de Medicamentos do Estado H20163464
Fabricante
Nome da empresa: Shanghai Disenox Bio-pharm Co.
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