Data de aprovação: 15 de Novembro de 2007
Data da revisão: 05 de Dezembro de 2007
21 de Outubro de 2008
13 de Julho, 2016
19 de Dezembro de 2016
21 de Junho de 2019
01 de Dezembro de 2019
15 de Junho de 2020
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Cloxacina Hidroclorotiazida de Potássio Instruções
Por favor leia atentamente as instruções e utilize sob a orientação do seu médico
Nome da droga]
Nome genérico: Losartan Potassium e Hydrochlorothiazide Tablets
Nome inglês: Losartan Potassium and Hydrochlorothiazide Tablets
Hanyu Pinyin: Lüshatanjia Qinglüsaiqin Pian
Ingredientes
Este produto é uma preparação composta, cuja composição é: cada comprimido contém 50mg de cloxartan de potássio e 12,5mg de hidroclorotiazida.
O nome químico de Coxsartan Potassium é: 2-butil-4-cloro-1-[[2′-(1H-tetrazol-5-yl)[1,1′-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol sal monopotássico.
O nome químico da hidroclorotiazida é: 6-cloro-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiazina-7-sulfonamida-1,1-dióxido.
Fórmula da estrutura química.
Cloxacina potássica.
Hydrochlorothiazide: fórmula molecular: Closartan de potássio: C22H22ClKN6O; Hydrochlorothiazide: C7H8ClN3O4S2
Peso molecular: Potássio clorsartano: 461,01; Hidroclorotiazida: 297,74
Imóveis
Este produto é uma pastilha revestida com película, que aparece branca ou esbranquiçada após a remoção do revestimento.
Indicações
Este produto é utilizado para o tratamento da hipertensão e é indicado para pacientes tratados com uma combinação de fármacos.
Especificação
Cada comprimido contém Coxsartan Potassium 50mg e Hydrochlorothiazide 12,5mg.
Dosagem]
A dose habitual de arranque e manutenção deste produto é um comprimido closartan de hidroclorotiazida de potássio (50mg+12,5mg) uma vez por dia. Em pacientes com resposta inadequada, a dose pode ser aumentada para dois comprimidos de Cloxacina Hidroclorotiazida de Potássio (50mg+12,5mg) uma vez por dia e esta é a dose máxima diária. Normalmente, o efeito anti-hipertensivo é obtido no prazo de 3 semanas após o início do tratamento.
Este produto não deve ser utilizado em pacientes com volume de sangue insuficiente (por exemplo, pacientes tratados com doses elevadas de diuréticos).
Não é recomendado para pacientes com insuficiência renal grave (clearance de creatinina ≤ 30 mL/min) ou insuficiência hepática.
Em pacientes idosos com hipertensão, não é necessário qualquer ajuste da dose inicial, mas as pastilhas de Cloxacin Potassium Hydrochlorothiazide (100mg + 25mg) não devem ser utilizadas como tratamento inicial em pacientes idosos.
Este produto pode ser tomado em combinação com outros medicamentos anti-hipertensivos.
Este produto pode ser tomado com alimentos ou sozinho.
[Reacções adversas].
Em ensaios clínicos de Cloxacin Potassium-Hydrochlorothiazide, não foram observadas reacções adversas específicas com esta formulação combinada. Estava limitado às reacções adversas anteriormente comunicadas ao closartan potassium e/ou hidroclorotiazida. A incidência global de reacções adversas com esta formulação combinada foi semelhante à do placebo. A percentagem de interrupções de tratamento foi também semelhante à do placebo.
De um modo geral, a coxsartan potássico-hidroclorotiazida foi bem tolerada. A grande maioria das reacções adversas eram leves e transitórias e não exigiam a interrupção do tratamento.
A tonturas foi o único efeito adverso relatado em ensaios clínicos controlados de cloroxantano-hidroclorotiazida potássica para hipertensão essencial que estava relacionado com drogas e que ocorreu a uma taxa superior a 1% ou mais e superior ao placebo.
Em ensaios clínicos controlados em doentes hipertensivos com hipertrofia ventricular esquerda, o losartan (geralmente em combinação com hidroclorotiazida) foi bem tolerado. As reacções adversas mais comuns relacionadas com drogas foram tonturas, fraqueza/fadiga e vertigens.
Outras reacções adversas identificadas com a utilização pós-comercialização deste produto, e/ou com a utilização de Crosartan e hidroclorotiazida apenas em ensaios clínicos ou pós-comercialização, são as seguintes
Benignos, malignos e tumores de natureza desconhecida (incluindo císticos e polipódios): cancros cutâneos não melanoma (carcinoma basocelular, carcinoma escamoso celular).
Perturbações do sangue e do sistema linfático: trombocitopenia, anemia, anemia aplástica, anemia hemolítica, leucopenia, deficiência de granulócitos.
Distúrbios do sistema imunitário: o angioedema (incluindo edema laríngeo e vocal que leva à obstrução das vias aéreas e/ou inchaço da face, lábios, faringe e/ou língua) raramente foi relatado em doentes tratados com Cloxacina; alguns destes doentes tiveram angioedema como resultado de outros medicamentos (por exemplo, inibidores da ECA).
Perturbações metabólicas e nutricionais: anorexia, hiperglicemia, hiperuricemia, desequilíbrios electrolíticos, incluindo hiponatremia e hipocalemia.
Perturbações mentais: insónia, inquietação.
Perturbações neurológicas: perturbações do paladar, dores de cabeça, enxaquecas, anomalias sensoriais.
Perturbações oculares: xanthopsia, visão turva transitória.
Distúrbios cardíacos: palpitações, taquicardia.
Desordens vasculares: hipotensão postural dose-relacionada, vasculite necrosante (vasculite) (vasculite cutânea).
Perturbações gastrointestinais: dispepsia, dor abdominal, irritação do tracto digestivo, cólicas, diarreia, obstipação, náuseas, vómitos, pancreatite, salpingite.
Perturbações respiratórias, torácicas e mediastinais: tosse, congestão nasal, faringite, perturbações sinusais, infecções das vias respiratórias superiores, problemas respiratórios (incluindo pneumonia e edema pulmonar)
Perturbações Hepatobiliares: hepatite, icterícia (icterícia biliar intra-hepática).
Perturbações da pele e tecido subcutâneo: erupção cutânea, prurido, púrpura (incluindo Henoch-Schönlein purpura), epidermólise bolhosa tóxica, urticária, erisipela, fotossensibilidade, lúpus eritematoso cutâneo.
Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo: dores nas costas, espasmos musculares dolorosos, cãibras musculares, mialgia, artralgia.
Doenças dos rins e do sistema urinário: diabetes, disfunção renal, nefrite intersticial, insuficiência renal.
Perturbações reprodutivas e mamárias: disfunção eréctil/impotência.
Desconforto sistémico e anomalias do local de administração: dores no peito, inchaço/envelhecimento, mal-estar, febre, fraqueza.
Estudos: função hepática anormal.
Descrição de reacções adversas seleccionadas
Cancro da pele não-melanoma (carcinoma basocelular, carcinoma espinocelular)
Com base nos dados disponíveis de estudos epidemiológicos, foi encontrada uma relação cumulativa dose-dependente entre o hidroclorotiazida e os cancros cutâneos não-melanoma (BCC e SCC).
O maior estudo incluiu 71.533 pessoas com carcinoma basocelular (BCC) e 8.629 pessoas com carcinoma espinocelular (SCC), que foram equiparadas a 1.430.833 e 172.462 controlos de população, respectivamente. Para a população de carcinoma basocelular (BCC), a razão ajustada (OR) foi de 1,29 (95% Cl: 1,23-1,35) para doses cumulativas elevadas de hidroclorotiazida (≥50,000 mg) e para a população de carcinoma escamoso (SCC), a razão ajustada (OR) foi de 3,98 (95% Cl: 3,98) para doses cumulativas elevadas de hidroclorotiazida (≥50,000 mg). 3,98 (95% Cl: 3,68-4,31). Foram observadas relações dose-resposta cumulativas tanto na população de carcinoma basocelular (BCC) como na população de carcinoma escamoso celular (SCC). Outro estudo, incluindo 633 cancros labiais com 63.067 controlos populacionais, avaliou a relação entre o cancro labial (SCC) e a exposição a hidroclorotiazida. Havia uma relação de resposta de dose cumulativa entre o cancro dos lábios (SCC) e a exposição a hidroclorotiazida: a relação ajustada (OR) era de 2,1 (95% Cl: 1,7-2,6) para antigos utilizadores de hidroclorotiazida; para utilizadores de dose elevada (≥25,000 mg), a OR aumentou para 3,9 (95% Cl: 3,0-4,9): para a dose cumulativa mais elevada (≥100,000 mg), a OR aumentou para 3,9 (95% Cl: 3,0-4,9). 100.000 mg), o OR aumentou para 7,7 (95% Cl: 5,7-10,5).
Resultados laboratoriais: Em ensaios clínicos controlados, alterações clinicamente importantes em indicadores laboratoriais padrão clinicamente importantes raramente foram associadas com a aplicação deste produto. A hiperkalaemia (potássio sanguíneo >5,5 mEq/L) ocorreu em 0,7% dos pacientes, mas nestes ensaios não houve necessidade de descontinuar o produto por este motivo. ALT elevado raramente ocorre e normalmente recupera após a descontinuação deste produto.
Contra-indicações]
-Patientes com hipersensibilidade a qualquer um dos ingredientes deste produto.
-Patientes com anúria.
-Patientes com hipersensibilidade a outras sulfonamidas.
– Este produto não deve ser utilizado em combinação com aliskiren em pacientes diabéticos (ver [Interacções medicamentosas]).
[Precauções].
Cloxacina-hidroclorotiazida
Embriotoxicidade
A meio ou fim da gravidez, o uso de drogas actuando sobre o sistema renina-angiotensina pode reduzir a função renal fetal e aumentar a morbidade e mortalidade fetal e neonatal. A hipoidrâmnio resultante pode estar associada a insuficiência pulmonar fetal e deformidades do esqueleto. Os potenciais efeitos adversos neonatais incluem craniossinostose, anúria, hipotensão, insuficiência renal e morte. O produto deve ser descontinuado o mais cedo possível quando for detectada uma gravidez. Ver [Utilização em mulheres grávidas e lactantes].
Reacções alérgicas: angioedema. (Ver [Reacções adversas])
Deficiência hepática e renal
Este produto não é recomendado para pacientes com insuficiência hepática ou insuficiência renal grave (clearance de creatinina ≤ 30 mL/min) (ver [DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO]).
Cloxacin
Insuficiência renal
A inibição do sistema renina-angiotensina pode levar a alterações na função renal, e foi relatado que pacientes sensíveis individuais se desenvolveram
Falha renal (particularmente em algumas condições em que a função renal depende do sistema renina-angiotensina-aldosterona, por exemplo, com
insuficiência cardíaca grave ou pacientes com função renal anormal). Em alguns doentes, as alterações na função renal podem ser revertidas após a interrupção do tratamento.
O desenvolvimento de anemia foi relatado em alguns doentes com doença renal grave ou que receberam um transplante renal enquanto eram tratados com cloxacina de potássio.
Os doentes com estenose bilateral ou unilateral da artéria renal ou estenose da artéria renal num rim solitário podem ter ureia plasmática elevada e creatinina com outros medicamentos que afectam o sistema renina-angiotensina; efeitos semelhantes foram relatados com coxsartan. Estas alterações na função renal podem ser revertidas pela descontinuação do fármaco.
Soro elevado de potássio
Quando combinado com outras drogas que podem aumentar o potássio sanguíneo, pode levar à hipercalemia (ver [Interacções medicamentosas)].
Hydrochlorothiazide
Hipotensão e desequilíbrio electrolítico
Como com todos os outros tratamentos anti-hipertensivos, a hipotensão sintomática pode ocorrer em alguns pacientes. Em casos de diarreia ou vómitos concomitantes, os pacientes devem ser observados para sinais clínicos de desequilíbrio hídrico ou electrolítico, tais como hipovolemia, hiponatraemia, alcalose hipoclorémica, hipomagnesaemia ou hipocalemia. Os testes electrolíticos de sangue devem ser realizados regularmente.
Efeitos metabólicos e endócrinos
A terapêutica com tiazida pode reduzir a tolerância à glicose. Pode ser necessário ajustar a dose de drogas com baixo teor de glucos, incluindo a insulina (ver [Interacções medicamentosas]).
As tiazidas podem reduzir a excreção urinária de cálcio e causar aumentos ligeiros e intermitentes do cálcio sanguíneo. A hipercalcemia significativa pode ser um sinal de hiperparatiroidismo oculto. Por conseguinte, as tiazidas devem ser descontinuadas antes de se efectuarem medições da função paratiróide.
Colesterol elevado e triglicéridos podem ser associados à terapia diurética com tiazida.
A terapêutica com tiazida pode promover hiperuricemia e/ou gota em alguns doentes. Como o coxsartan baixa o ácido úrico, a combinação de potássio de coxsartan e hidroclorotiazida pode reduzir a hiperuricemia induzida por diuréticos.
Cancro da pele não-melanoma
Em estudos epidemiológicos, verificou-se que o risco de cancros cutâneos não melanoma (carcinoma basocelular [BCC] e carcinoma espinocelular [SCC]) aumentava com o aumento das doses cumulativas de hidroclorotiazida. O efeito fotossensibilizador da hidroclorotiazida pode ser o mecanismo causador dos cancros cutâneos não melanoma.
Os doentes que tomam hidroclorotiazida devem ser informados do risco de cancro de pele não melanoma e aconselhados a tomar precauções para reduzir a luz solar e a exposição artificial aos raios UV. Os doentes devem ser verificados regularmente para novas lesões cutâneas e as lesões cutâneas suspeitas devem ser comunicadas ao médico para avaliação. A utilização de hidroclorotiazida pode ter de ser reconsiderada em doentes com cancro de pele anterior não melanoma (ver [Reacções adversas]).
Outros
Podem ocorrer reacções alérgicas com a administração de tiazidas, independentemente da história de alergia ou asma brônquica do doente. Foram relatados casos de exacerbação ou provocação do lúpus eritematoso sistémico com o uso de tiazidas.
Testes antidoping.
Este produto contém hidroclorotiazida, o que pode causar um resultado positivo no teste antidoping.
Utilizar com precaução nos atletas.
[Para mulheres grávidas e lactantes].
O uso de drogas que actuam directamente sobre o sistema renina-angiotensina pode levar a danos e morte do embrião em desenvolvimento. Por conseguinte, este produto deve ser descontinuado o mais cedo possível após a detecção da gravidez.
Embora não haja experiência com a utilização deste produto em mulheres grávidas, estudos com animais demonstraram que o potássio de coxsartan é prejudicial e letal para o feto e neonato por um mecanismo que se pensa ser mediado pelo efeito da droga sobre o sistema renina-angiotensina. Nos seres humanos, a perfusão renal fetal começa em meados da gestação, e a perfusão renal depende do desenvolvimento do sistema renina-angiotensina. Portanto, existe um risco acrescido para o feto se este produto for administrado na fase intermédia ou tardia da gravidez.
O uso de drogas que actuam no sistema renina-angiotensina a meio e no final da gravidez reduz a função renal fetal e aumenta a incidência de morbidade e mortalidade fetal e neonatal. A hipoidrâmnio resultante pode estar associada a insuficiência pulmonar fetal e deformidades do esqueleto. Os potenciais efeitos adversos neonatais incluem craniossinostose, anúria, hipotensão, insuficiência renal e morte. O produto deve ser descontinuado o mais cedo possível quando a gravidez for descoberta.
Estes resultados adversos estão geralmente associados ao uso destes fármacos a meio ou fim da gravidez. Estudos epidemiológicos examinaram anomalias fetais na sequência do uso de fármacos anti-hipertensivos na pré-gestação, e a maioria dos estudos não faz distinção entre os fármacos que afectam o sistema renina-angiotensina e outros fármacos anti-hipertensivos. A gestão adequada da hipertensão materna durante a gravidez é mais importante para optimizar os resultados maternos e fetais.
Em casos excepcionais, quando não há tratamento alternativo adequado aos medicamentos que actuam no sistema renina-angiotensina para um determinado doente, a mãe precisa de ser informada do risco potencial para o feto. São realizados ultra-sons seriais para avaliar o ambiente intra-amniótico. Se for observado baixo líquido amniótico, descontinuar a droga, a menos que seja considerada como salvadora de vidas para a mãe. Dependendo do número de semanas de gravidez, os testes fetais podem ser apropriados. No entanto, os doentes e os médicos devem estar cientes de que os hipoidrâmnios só podem ocorrer após a ocorrência de danos fetais irreversíveis. Observar atentamente a hipotensão, oligúria e hipercalemia em bebés que tenham sido expostos a este produto no útero.
Thiazides pode atravessar a barreira placentária e aparecer no sangue do cordão umbilical. As mulheres grávidas com hipertensão e sem outras condições médicas são aconselhadas a não utilizar diuréticos de rotina para evitar expor a mãe e o feto a riscos desnecessários, tais como icterícia fetal ou neonatal, trombocitopenia e outros efeitos adversos que possam ocorrer em adultos. Os diuréticos não param o desenvolvimento da toxaemia na gravidez e não há provas satisfatórias de que sejam eficazes contra a toxaemia.
Não é claro se a cloxacina pode ser excretada através do leite materno, mas as tiazidas podem ocorrer no leite materno humano. Devido aos seus potenciais efeitos adversos para o lactente, a importância do fármaco para a mãe deve ser ponderada contra a decisão de interromper a lactação ou de descontinuar o fármaco.
[Uso pediátrico].
A segurança e eficácia nas crianças não foram estabelecidas.
Bebés que foram expostos a este produto no útero.
Se ocorrer oligúria ou hipotensão, atenção directa ao apoio da pressão arterial e da perfusão renal. A transfusão de troca ou perfusão renal pode ser necessária como meio de inverter a hipotensão e/ou substituir a função renal anormal.
[Uso geriátrico].
Não houve diferenças clinicamente significativas na eficácia e segurança deste produto entre doentes idosos (≥65 anos) e jovens (<65 anos) em estudos clínicos.
[Interacções medicamentosas].
Cloxacin
Em ensaios clínicos farmacocinéticos, não foram identificadas interacções medicamentosas clinicamente significativas com hidroclorotiazida, digoxina, warfarina, cimetidina, fenobarbital (ver Hydrochlorothiazide: Alcohol, Barbiturates ou Narcotics abaixo), ketoconazol e eritromicina. Rifampicina e fluconazol foram relatados para reduzir os níveis de metabolitos activos. O significado clínico destas interacções não foi avaliado.
Tal como com outras drogas que bloqueiam a angiotensina II e os seus efeitos, o closartan potássio pode causar um aumento de potássio no sangue quando combinado com diuréticos conservantes de potássio (por exemplo, ambrisentina, aminopterina, amilorida), suplementos de potássio, substitutos de sal contendo potássio, ou outras drogas que podem aumentar o potássio no sangue (por exemplo, drogas contendo meperidina).
A excreção de lítio pode ser reduzida quando utilizada concomitantemente com outros medicamentos que afectam a excreção de sódio. Portanto, monitorizar cuidadosamente os níveis de soro de lítio se os sais de lítio forem utilizados em combinação com antagonistas dos receptores de angiotensina II.
Anti-inflamatórios não esteróides, incluindo inibidores selectivos de ciclo-oxigenase-2 (inibidores COX-2)
(AINEs) podem reduzir a eficácia dos diuréticos ou outros medicamentos anti-hipertensivos. Assim, os efeitos dos antagonistas dos receptores da angiotensina II ou dos inibidores da enzima conversora da angiotensina também podem ser reduzidos pelos AINE, incluindo os inibidores selectivos da COX-2.
Em alguns doentes com insuficiência renal que tomam AINEs, incluindo inibidores selectivos da COX-2 (por exemplo, doentes idosos ou doentes com défices de volume, incluindo os que estão a ser tratados com diuréticos), a administração concomitante de antagonistas dos receptores da angiotensina II ou inibidores da enzima conversora da angiotensina pode levar a uma maior deterioração da função renal, incluindo a possibilidade de insuficiência renal aguda, e este efeito é normalmente reversível. Por conseguinte, deve ter-se cuidado ao administrar a terapia com medicamentos combinados a doentes com insuficiência renal.
O tratamento de bloqueio duplo com uma combinação de dois inibidores do sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) (incluindo antagonistas dos receptores de angiotensina, inibidores da ECA ou aliskiren) aumenta o risco de hipotensão, síncope, hipercalemia e alterações na função renal (incluindo insuficiência renal aguda) em comparação com a monoterapia. Monitorizar de perto a tensão arterial, função renal e electrólitos em doentes sobre o uso combinado de Cloxacin Potassium Hydrochlorothiazide Tablets e outros medicamentos que afectam a RAAS. Não combinar Cloxacin Potassium Hydrochlorothiazide Tablets e Aliskiren em doentes diabéticos. Evitar a combinação de Cloxacin Potassium Hydrochlorothiazide Tablets e Aliskiren em doentes com insuficiência renal (GFR < 60 mL/min).
Hydrochlorothiazide
Quando usados concomitantemente, os seguintes medicamentos podem interagir com diuréticos tiazídicos.
Álcool, barbitúricos ou narcóticos – podem contribuir para o desenvolvimento da hipotensão erecta.
Drogas que diminuem o glucose-baixo (preparações orais e insulina) – pode ser necessário ajustar a dose da droga que diminui o glucose-baixo.
Outros anti-hipertensivos – efeitos aditivos.
Resinas Cholestyramine e Colestipol
– A presença de resinas de permuta aniónica dificulta a absorção de hidroclorotiazida
. A administração em dose única de colestiramina ou resina de colestipol liga-se à hidroclorotiazida e reduz a absorção de tiazidas do tracto gastrointestinal em até 85% e 43% respectivamente.
Corticosteróides, ACTH ou ácido glicirretínico (presente no alcaçuz) – exacerbam a perda de electrólitos, levando especialmente à hipocalemia.
Aminas pressoras (por exemplo, epinefrina) – podem reduzir a resposta às aminas pressoras, mas não o suficiente para impedir a sua utilização.
Os relaxantes musculares esqueléticos, não despolarizantes (por exemplo, toxina de seta de barril) – podem melhorar a resposta aos relaxantes musculares.
Lítio – Os diuréticos reduzem a depuração renal do lítio, aumentam altamente o risco de toxicidade do lítio e não são recomendados para uso concomitante. Consultar as instruções para as preparações de lítio antes da sua utilização.
AINEs, incluindo inibidores selectivos de COX-2 – A utilização de AINEs, incluindo inibidores selectivos de COX-2, reduz os efeitos diuréticos, natriuréticos e anti-hipertensivos dos diuréticos.
Em alguns doentes com insuficiência renal que tomam AINEs, incluindo inibidores selectivos da COX-2 (por exemplo, doentes idosos ou doentes com défices de volume, incluindo os que fazem terapia diurética), a administração concomitante de antagonistas dos receptores da angiotensina II ou de inibidores da enzima conversora da angiotensina pode levar a uma maior deterioração da função renal, incluindo a possibilidade de insuficiência renal aguda, e este efeito é normalmente reversível. Por conseguinte, deve ter-se cuidado ao administrar a terapia com medicamentos combinados a doentes com insuficiência renal.
Interacções droga/ensaio laboratorial
Devido ao seu efeito no metabolismo do cálcio, os tiazidas interferem com os testes de ensaio da função paratiróide (ver [Precauções]).
Overdose de drogas]
Não existe informação específica sobre o tratamento de overdose com terapia sintomática e de apoio. Descontinuar o produto e acompanhar de perto o paciente. As medidas recomendadas incluem a indução do vómito (se uma overdose acabou de ocorrer) e a correcção da desidratação, desequilíbrio electrolítico, coma hepático e hipotensão com passos apropriados.
Clozaril
A informação sobre overdose humana é limitada. Os sinais mais óbvios de overdose são hipotensão e taquicardia; a bradicardia pode ser devida à excitação parassimpática (vagal). Se ocorrer hipotensão sintomática, deve ser administrada terapia de apoio.
Nem a cloxacina potássica nem o seu metabolito activo são limpos por hemodiálise.
Hydrochlorothiazide
Os sinais e sintomas são mais frequentemente causados pela perda de electrólitos (hipocalemia, hipocloridria, hiponatremia), e desidratação devido a diurese excessiva. A hipocalemia pode exacerbar as arritmias cardíacas se for também utilizada a digitalis.
Não se sabe até que ponto o hidroclorotiazida é eliminado por hemodiálise.
Farmacologia e Toxicologia
Efeitos farmacológicos
Os dois componentes do losartan-hidroclorotiazida têm um efeito aditivo na redução da pressão sanguínea, com uma maior redução da pressão sanguínea do que qualquer um dos componentes sozinho. Além disso, como resultado do efeito diurético, a hidroclorotiazida aumenta a actividade da renina plasmática, aumenta a secreção de aldosterona, diminui o potássio sanguíneo e aumenta os níveis de angiotensina II. A administração de Crosartan bloqueia todos os efeitos fisiológicos relacionados com a angiotensina II e reduz a perda de potássio associada aos diuréticos através da inibição da aldosterona.
Crosartan tem um efeito pró-uricoscópico suave e transitório. A hidroclorotiazida pode causar um aumento moderado de ácido úrico e o uso combinado de losartan e hidroclorotiazida pode reduzir a hiperuricemia induzida por diuréticos.
Crosartan é um antagonista do receptor de angiotensina II (receptor AT1) administrado oralmente. O mecanismo de acção dos tiazidas contra a hipertensão não é conhecido.
Estudos toxicológicos
Genotoxicidade.
O teste de Ames para a cloxacina potássica – hidroclorotiazida (4:1 por peso) e o teste de mutação das células pulmonares do hamster chinês V-79 foram negativos. O teste de eluição alcalina in vitro em hepatócitos de rato e o teste de aberração cromossómica in vitro em células de ovários de hamsters chineses foram negativos.
Toxicidade reprodutiva.
Não foram observados efeitos significativos na fertilidade ou no comportamento de acasalamento em ratos machos, dada uma dose combinada de até 135 mg/kg/dia de coxsartan e 33,75 mg/kg/dia de hidroclorotiazida, e a exposição in vivo (AUC) de coxsartan, os seus metabolitos activos e hidroclorotiazida foram aproximadamente 60 vezes, 60 vezes e 30 vezes superiores aos dos seres humanos, dada uma dose combinada de coxsartan 100 mg e hidroclorotiazida 25 mg, respectivamente. vezes superior. Verificou-se uma ligeira mas estatisticamente significativa redução da fertilidade e do índice de fertilidade em ratos fêmeas, dada uma combinação de doses tão baixas como 10 mg/kg/dia de Coxsartan e 2,5 mg/kg/dia de hidroclorotiazida; em ratos dados 50 mg/kg/dia de Coxsartan e 12,5 mg/kg/dia de hidroclorotiazida, a exposição (AUC) de Coxsartan e do seu metabolito activo, hidroclorotiazida, foi aproximadamente 6 vezes, 2 vezes e 2 vezes superior à exposição humana dada uma combinação de 100 mg de Coxsartan e 25 mg de hidroclorotiazida, respectivamente.
Não foi observada teratogenicidade em ratos ou coelhos dada uma dose máxima combinada de 10 mg/kg/dia de potássio de coxsartan e 2,5 mg/kg/dia de hidroclorotiazida; a exposição (AUC) de coxsartan, os seus metabolitos activos e a hidroclorotiazida em coelhos foram aproximadamente 5, 1,5 e 1 vezes superiores à exposição humana de coxsartan 100 mg e hidroclorotiazida 25 mg, respectivamente. Observou-se um ligeiro aumento na incidência de nervuras múltiplas embrionárias em ratos fêmeas dada uma combinação de 10mg/kg/dia de Crosartan e 2,5mg/kg/dia de hidroclorotiazida antes e durante a gestação. Em ratos, dada uma combinação de 50 mg/kg/dia de Coxsartan e 12,5 mg/kg/dia de hidroclorotiazida durante a gestação tardia e/ou lactação, foi observada toxicidade semelhante em fetos e ratos recém-nascidos, tal como apenas com a Coxsartan, incluindo perda de peso, nefrotoxicidade e morte, e exposição (AUC) à Coxsartan e aos seus metabolitos activos, hidroclorotiazida, foram aproximadamente 0,5 mg/dia mais elevados do que nos seres humanos, dada uma combinação de 100 mg de Coxsartan e 25 mg de hidroclorotiazida, respectivamente. e hidroclorotiazida 25 mg, respectivamente, eram aproximadamente 35 vezes, 10 vezes e 10 vezes superiores às dos seres humanos. Não foi observada embriotoxicidade em ratos grávidos ou ratos grávidos que receberam apenas hidroclorotiazida em doses até 3000 e 1000 mg/kg/dia durante a organogénese principal.
A cloxacina e os seus metabolitos activos foram segregados a níveis elevados no leite de ratos.
Carcinogenicidade.
Não foram realizados estudos de carcinogenicidade com a co-administração de Crosartan Potassium e hidroclorotiazida.
Closartan Potassium: Não foi observada carcinogenicidade em ratos ou ratos dada a dose máxima tolerada de closartan potássio em doses até 200 mg/kg/dia durante 92 semanas em ratos e 270 mg/kg/dia durante 105 semanas em ratos, respectivamente. A incidência de adenocarcinoma dos alvéolos pancreáticos foi ligeiramente aumentada em ratos fêmeas a 270 mg/kg/dia de potássio de coxsartan. A exposição sistémica a coxsartan e metabolitos activos em ratos e ratos na dose mais elevada foi aproximadamente 30 e 15 vezes (ratos) e 160 e 90 vezes (ratos) a exposição de um adulto de 50 kg de peso corporal a 100 mg/dia, respectivamente.
Hidroclorotiazida: Em ratos e ratos administrados oralmente em doses até 600 mg/kg/dia e 100 mg/kg/dia, respectivamente, durante 2 anos, não foi observada carcinogenicidade em ratos e ratos machos e fêmeas, e suspeitou-se de efeitos hepatocarcinogénicos em ratos machos.
[Farmacocinética].
Absorção
Coxsartan
Após administração oral, o coxsartan é bem absorvido e sofre um metabolismo de primeira passagem para formar um metabolito activo de ácido hidroxiácido e outros metabolitos inactivos. A biodisponibilidade dos comprimidos de Crosartan in vivo é de aproximadamente 33%. As concentrações máximas médias de losartan e dos seus metabolitos activos são atingidas dentro de 1 hora e 3-4 horas, respectivamente. O consumo simultâneo de uma refeição padrão não tem qualquer efeito clinicamente significativo sobre a concentração plasmática do losartan.
Distribuição
Cosartan
A ligação do losartan e dos seus metabolitos activos às proteínas plasmáticas, principalmente albumina, é superior a 99%. O volume de distribuição do losartan é de 34 litros. Estudos em ratos sugerem que o losartan mal atravessa a barreira hemato-encefálica.
Hydrochlorothiazide
O hidroclorotiazida atravessa a barreira placentária mas não a barreira hemato-encefálica e é secretado do leite materno.
Metabolismo
Clozaril
Após uso intravenoso ou administração oral, 14% da cloxacina é convertida ao seu metabolito activo. Após a administração oral ou intravenosa de potássio de coxsartan marcado com 14C, a principal fonte de radioactividade no plasma em circulação é o coxsartan e os seus metabolitos activos. Em aproximadamente 1% dos indivíduos estudados, apenas uma quantidade muito pequena de coxsartan foi convertida para o metabolito activo.
Para além dos metabolitos activos, foram também formados metabolitos inactivos, incluindo dois metabolitos principais formados por hidroxilação da cadeia lateral do butil e um metabolito menor, N-2 glucosinolato de tetrazolium.
Eliminação
Cosartan
A depuração plasmática do losartan e do seu metabolito activo é aproximadamente 600 mL/min e 50 mL/min, respectivamente. a depuração renal do losartan e do seu metabolito activo é aproximadamente 74 mL/min e 26 mL/min, respectivamente. quando o losartan é administrado oralmente, aproximadamente 4% é excretado na sua forma original na urina e aproximadamente 6% é excretado como o metabolito activo na urina. As propriedades farmacocinéticas do losartan e dos seus metabolitos activos são lineares ao longo da gama de dosagens orais de até 200 mg de potássio losartan.
Após administração oral, as concentrações plasmáticas de losartan e os seus metabolitos activos diminuem de forma multi-exponencial, com as suas semi-vidas terminais de aproximadamente 2 horas e 6-9 horas, respectivamente. Nem o losartan nem os seus metabolitos activos acumulados significativamente no plasma a uma dose de 100 mg uma vez por dia. A libertação tanto do losartan como do seu metabolito activo é principalmente através da secreção biliar e urinária. No homem, após a administração oral de potássio closartan com 14C, aproximadamente 35% da radioactividade aparece na urina e 58% nas fezes. Nos humanos, após a administração intravenosa de coxsartan com 14C, aproximadamente 43% da radioactividade estava na urina e 50% nas fezes.
Hydrochlorothiazide
O hidroclorotiazida não é metabolizado mas é rapidamente limpo pelos rins. A monitorização 24 horas da concentração de plasma revela meia-vida de plasma variando entre 5,6 horas e 14,8 horas. Pelo menos 61% da dose oral é liberada na sua forma original no prazo de 24 horas.
Populações especiais
Cosartan-Hydrochlorothiazide
As concentrações plasmáticas de losartan e dos seus metabolitos activos, bem como a absorção de hidroclorotiazida, não diferem significativamente entre doentes idosos e jovens hipertensivos.
Cosartan
Idade
As concentrações plasmáticas de losartan e os seus metabolitos activos não diferiram significativamente entre pacientes idosos com hipertensão e pacientes jovens com hipertensão.
Fêmeas
As concentrações de plasma de losartan eram 2 vezes mais elevadas nas mulheres com hipertensão em comparação com os homens com hipertensão. Não houve diferenças nas concentrações de metabolitos activos entre as fêmeas e os machos. Não foi possível determinar que estas aparentes diferenças farmacocinéticas fossem clinicamente significativas.
Insuficiência hepática
As concentrações plasmáticas de potássio losartano e seus metabolitos activos foram 5 vezes e 1,7 vezes mais elevadas em doentes com cirrose alcoólica leve e moderada após administração oral do que em jovens voluntários do sexo masculino, respectivamente.
Insuficiência renal
Em pacientes com clearance de creatinina superior a 10 mL/min, as concentrações plasmáticas de losartan não sofreram alterações. A AUC de losartan foi aproximadamente 2 vezes mais elevada em doentes em hemodiálise do que em doentes com função renal normal. As concentrações plasmáticas dos metabolitos activos não foram alteradas em doentes com insuficiência renal ou hemodiálise.
Nem o potássio valsartan nem os seus metabolitos activos são limpos por hemodiálise.
Storage】Seal e armazenar.
Package】Polyvinyl pastilhas de cloreto sólido medicinal duro e folha de alumínio medicinal com película e saco composto de poliéster/alumínio/polietileno medicinal. 7 comprimidos por prato, 1 prato por caixa; 10 comprimidos por prato, 1 prato por caixa; 7 comprimidos por prato, 2 pratos por caixa; 7 comprimidos por prato, 4 pratos por caixa.
[Data de expiração] 24 meses
【Execution Standard】.
【Approval Number】.
Autenticação de Medicamentos do Estado H20074021
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