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Instruções de Entecavir Tablets
Por favor leia atentamente as instruções e utilize sob a orientação do seu médico
Avisos
Grave deterioração aguda da hepatite B, pacientes com co-infecção VIH e HBV, acidose láctica com hepatomegalia
Foi relatada uma deterioração aguda grave em doentes após a interrupção da terapia antiviral para a hepatite B (incluindo o entecavir). A função hepática deve ser acompanhada de perto durante pelo menos vários meses em pacientes que tenham interrompido a terapia antiviral para a hepatite B. Se necessário, a terapia antiviral precisa de ser reiniciada.
O entecavir não é recomendado em doentes com co-infecção do HBV com VIH que não estejam em terapia anti-retroviral altamente activa concomitante (HAART) devido ao risco de resistência ao inibidor da transcriptase inversa do HIV quando tratados com entecavir neste grupo de doentes.
Foram relatados casos de acidose láctica e hepatomegalia grave com esteatose, ou mesmo morte, após terapia análoga com nucleosídeos.
Nome da droga
Nome genérico: Entecavir Tablets
Nome inglês: Entecavir Tablets
Hanyu Pinyin: Entikawei Pian
Ingredientes
O principal ingrediente deste produto é o entecavir.
Nome químico: 2-Amino-9-[(1S,3R,4S)-4-hidroxi-3-hidroximetil-2-metileneciclopentílico]-1,9-dihidro-6H-purina-6-uma mono-hidrato
Fórmula da estrutura química.
Fórmula molecular: C12H15N5O3-H2O
Peso molecular: 295,3
Imóveis
0,5mg: pastilhas triangulares brancas ou quase brancas, gravadas com “S” de um lado e “064” do outro; brancas ou quase brancas após remoção do revestimento.
1mg: comprimidos revestidos com película triangular rosa, gravados com “S” num lado e “065” no outro; brancos ou esbranquiçados após a remoção do revestimento.
Indicações
O entecavir está indicado para o tratamento da hepatite B crónica adulta (incluindo pacientes com doença hepática compensada e descompensada) com replicação viral activa, elevação persistente da alanina-aminotransferase sérica (ALT) ou evidência histológica de doença hepática activa.
Também é indicado para o tratamento de doentes pediátricos com idades compreendidas entre os 2 e os <18 anos com infecção crónica pelo HBV em doença hepática compensada com priming nucleósido e evidência de replicação viral activa e níveis séricos persistentemente elevados de ALT ou evidência histológica de inflamação moderada a grave e/ou fibrose. Ver [Dosagem] para a sua utilização específica.
Especificação
(1) 0,5 mg (2) 1 mg
Dosagem]
Os pacientes devem tomar entecavir sob a supervisão de um médico experiente.
O entecavir deve ser tomado de estômago vazio (pelo menos 2 horas antes ou depois de uma refeição).
Dose recomendada.
Adultos
entecavir oral, 0,5 mg uma vez por dia, ou 1 mg uma vez por dia (0,5 mg dois comprimidos) em doentes com mutações de resistência à viremia ou à lamivudina na terapia com lamivudina.
Em doentes com doença hepática descompensada, 1mg (0,5mg dois comprimidos) uma vez por dia.
Crianças
Aos doentes com peso igual ou superior a 32,6 kg deve ser administrada uma dose diária de 0,5 mg como comprimido e aos doentes com peso superior a 10 kg e inferior a 32,6 kg deve ser administrada uma solução oral.
As decisões de tratamento de pacientes pediátricos devem considerar cuidadosamente as necessidades de cada paciente e consultar as actuais directrizes de tratamento pediátrico, incluindo informação histológica de base valiosa. Os benefícios da supressão virológica a longo prazo da terapia contínua devem ser ponderados contra os riscos da terapia prolongada, incluindo o aparecimento do vírus da hepatite B resistente aos medicamentos.
Em pacientes pediátricos com HBeAg-positivo de hepatite B crónica compensada, as elevações séricas de ALT devem persistir durante pelo menos 6 meses antes do tratamento; em pacientes pediátricos HBeAg-negativos, as elevações séricas de ALT devem persistir durante pelo menos 12 meses antes do tratamento.
Duração do tratamento para doentes pediátricos
A duração óptima do tratamento não é conhecida. Circunstâncias em que a interrupção do tratamento pode ser considerada de acordo com as directrizes de tratamento actuais para crianças são as seguintes.
O tratamento em doentes com HBeAg positivo deve ser continuado até pelo menos 12 meses após atingir níveis não detectáveis de ADN HBV e seroconversão HBeAg (desaparecimento do HBeAg e da positividade anti-HBe em 2 amostras de soro consecutivas com pelo menos 3-6 meses de intervalo) ou até à seroconversão HBsAg ou perda de eficácia. Os níveis séricos de ADN ALT e HBV devem ser seguidos regularmente após a interrupção do tratamento (ver [Precauções]).
O tratamento em doentes HBeAg-negativos deve continuar até à seroconversão HBsAg ou até haver provas de perda de eficácia.
Os estudos farmacocinéticos não foram realizados em doentes pediátricos com insuficiência renal ou hepática.
Insuficiência renal
Em doentes com insuficiência renal, a aparente depuração oral do entecavir diminui com uma diminuição da depuração de creatinina (ver [Farmacocinética]). Os ajustamentos de dosagem devem ser feitos em doentes com depuração de creatinina <50mL/min [incluindo doentes em hemodiálise ou terapia contínua de diálise peritoneal ambulatória (CAPD)]. Ver instruções de solução oral para ajustes de dosagem de soluções orais. Os ajustamentos de dose recomendados são inferências baseadas em dados limitados e não foram clinicamente avaliados quanto à segurança e eficácia. Por conseguinte, a resposta virológica deve ser acompanhada de perto.
Tabela 1 Dosagem em doentes com insuficiência renal
Dose de entecavir* Depuração de creatinina (ml/min) Análogos nucleósidos Falha do tratamento com lapivudina em doentes primários ≥ 500,5 mg uma vez por dia 1 mg uma vez por dia 30 – 490,25 mg uma vez por dia
ou
0,5 mg a cada 48 horas 0,5 mg uma vez por dia 10 – 290,15 mg uma vez por dia
ou
0,5 mg a cada 72 horas 0,3 mg uma vez por dia
ou
0,5 mg a cada 48 horas< 10
Hemodiálise ou CAPD** 0,05 mg uma vez por dia
ou
0,5 mg a cada 5-7 dias 0,1 mg uma vez por dia
ou
0,5 mg cada 72 horas * Para doses inferiores a 0,5 mg, recomenda-se a solução oral de entecavir.
**Entecavir deve ser aplicado após a hemodiálise no dia da hemodiálise.
Insuficiência hepática
Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática.
Período de tratamento
A duração óptima do tratamento com entecavir e a relação com resultados a longo prazo, tais como cirrose e carcinoma hepatocelular, não é conhecida.
[Reacções adversas].
a. Visão geral da segurança
Em estudos clínicos em doentes com doença hepática compensada, as reacções adversas comuns de gravidade variável que podem estar associadas ao entecavir foram dor de cabeça (9%), fadiga (6%), tonturas (4%) e náuseas (3%). Também foram relatados ataques agudos de hepatite durante o tratamento do entecavir versus após a interrupção (ver [Precauções] e c. Descrição de reacções adversas selectivas).
b. Lista de reacções adversas
A avaliação das reacções adversas foi baseada em quatro ensaios clínicos globais: AI463014, AI463022, AI463026, AI463027 e três ensaios clínicos realizados na China (AI463012, AI463023, AI463056). Nestes sete estudos, um total de 2596 pacientes com hepatite B crónica foram inscritos. Eventos adversos e testes laboratoriais anormais foram semelhantes para o entecavir e a lamivudina em estudos controlados com lamivudina.
Em estudos realizados no estrangeiro, os acontecimentos adversos mais comuns com entecavir foram: dores de cabeça, fadiga, tonturas e náuseas. Os eventos adversos geralmente vistos em pacientes tratados com lamivudina foram: dor de cabeça, fadiga, e tonturas. Em cada um dos quatro estudos, 1% dos doentes tratados com entecavir e 4% dos doentes tratados com lamivudina retiraram-se dos estudos devido a eventos adversos e índices anormais de testes laboratoriais.
As reacções adversas foram avaliadas com base na experiência pós-comercialização com farmacovigilância e quatro estudos clínicos em que 1.720 pacientes com infecção crónica por hepatite B e doença hepática descompensada foram estudados com entecavir duplo cego (n=862) ou tratamento com lamivudina (n=858) durante 107 semanas. No estudo de controlo, os resultados de segurança dos medicamentos (incluindo anomalias nos testes laboratoriais) foram semelhantes para o entecavir 0,5 mg/dia (679 HBeAg-positivos ou análogos nucleósidos negativos, duração mediana do tratamento 53 semanas), entecavir 1,0 mg/dia (183 pacientes resistentes à lamivudina, duração mediana do tratamento 69 semanas) e braços de lamivudina.
Todas as possíveis reacções adversas associadas ao tratamento com entecavir foram classificadas de acordo com os órgãos do sistema corporal. As frequências foram definidas como muito comuns (≥ 1/10); comuns (≥ 1/100 a <1/10); pouco comuns (≥ 1/1,000 a <1/100); e raras (≥ 1/10,000 a <1/1,000). As reacções adversas em cada grupo de frequência são listadas por ordem decrescente da sua gravidade.
Sistema imunitário: raro: reacções do tipo anafilático Psiquiátrico: comum: insónia Neurológico: comum: dores de cabeça, tonturas, sonolência Gastrointestinais: comum: vómitos, diarreia, náuseas, dispepsia Hepatobiliar: comum: elevadas aminotransferases Pele e tecido subcutâneo: invulgar: erupção cutânea, alopecia Anormalidades sistémicas, bem como reacções no local: comum: fadiga Foi relatada acidemia láctica, que está normalmente associada à descompensação hepática e Doença grave ou uso de drogas (ver [Precauções]).
Tratamento para além de 48 semanas: O tratamento com entecavir continuou por uma mediana de 96 semanas e não foram identificadas novas preocupações de segurança.
Eventos adversos em ensaios clínicos estrangeiros
O quadro 2 compara as diferenças entre entecavir e lamivudina em quatro estudos clínicos. Foram seleccionados para comparação acontecimentos adversos moderados a graves e acontecimentos adversos clínicos que ocorreram durante o tratamento e que estavam pelo menos potencialmente relacionados com o tratamento.
Quadro 2: Eventos adversos clínicos moderados a graves (grau 2 a 4) em quatro estudos clínicos de entecavir Sistémico/eventos adversos de dois anos Pacientes em tratamento inicial com nucleósidosb Pacientes com falha de tratamento com lamivudinec Entecavir lamivudina Entecavir lamivudina 0,5mg100mg1mg100mgn=679n=668n=183n=190 Qualquer grau 2 a 4
Eventos adversosa15%18%22%23% Diarreia Gastrointestinal<1%01%0 Indigestão<1%<1%<1%1%0 Náusea<1%<1%<1%<1%<1%2% Vómito<1%<1%<1%<1%0 Fadiga Geral1%1%1%3%3% Dores de Cabeça do Sistema Nervoso2%2%4%1% Dizziness<1%< ;1%01% Drowsiness<1%<1%00 Psychiatry <1% Insónia<1%<1%<1%0<1%a Inclui eventos adversos que são prováveis, prováveis, relacionados ou não claros se estão relacionados com o tratamento. b Estudos AI463022 e AI463027. c Inclui AI463026 e AI463014. O estudo AI463014 foi um estudo multi-país, aleatório, duplo-cego fase II em doentes com viremia recaída no tratamento com lamivudina que ou mudaram para três doses diferentes de entecavir (0,1,0,5 e 1,0 mg) uma vez por dia ou continuaram a tomar 100 mg de lamivudina uma vez por dia durante 52 semanas. Nestes estudos, os pacientes com entecavir que experimentaram um aumento da ALT para 10 vezes o limite superior do normal e 2 vezes o valor de base durante o tratamento continuaram geralmente a dose durante um período de tempo e a ALT voltou ao normal; isto foi precedido ou acompanhado por uma diminuição dos 2 valores de carga viral logarítmica. Por conseguinte, a função hepática precisa de ser testada regularmente durante o período de dosagem.
c. Descrição das reacções adversas selectivas
Testes laboratoriais anormais: Em estudos clínicos de pacientes tratados com análogos de nucleósidos, a ALT foi elevada mais de 3 vezes a linha de base em 5% dos pacientes; em menos de 1% dos pacientes, a ALT foi elevada mais de 2 vezes a linha de base e a bilirrubina total excedeu 2 vezes o limite elevado da gama normal (ULN) e 2 vezes a linha de base. Menos de 1% dos pacientes tinham um nível de albumina inferior a 2,5 g/dl, 2% tinham um nível de amilase superior a 3 vezes a base, 11% tinham um nível de lipase superior a 3 vezes a base e menos de 1% tinham plaquetas inferiores a 50.000/mm3.
Testes laboratoriais anormais em ensaios clínicos estrangeiros
Quadro 3 Frequência de testes laboratoriais anormais após tratamento com entecavir e lamivudina em quatro ensaios clínicos.
Quadro 3: Anormalidades de testes laboratoriais críticos durante 2 anos de tratamento em quatro ensaios clínicos de entecavir,um paciente com tratamento primário com nucleósidos testadob pacientes com falha do tratamento com lamivudina pacientes com lamivudina de entecavir 0,5mg100mg 1,0mg100mgn=679n=668n=183n=190 anormalidades de testes laboratoriais de qualquer grau 3 a 4d35%36% 37%45%ALT>10x ULN e>2x valor de base2%4%4%2%11%ALT>5,0x ULN11%16%12%24%AST>5,0x ULN5%8%5%17%Albumin<2,5g/dl<1%<1%02%Total bilirrubin>2,5x ULN2%2%3%2%Amylase³2.1xULN2%2%3%3%Lipase³2.1xULN7%6%7%7%Creatinine>3.0xULN0000confirmation of increased creatinine≥0.5mg/dl1%1%2%1%Hyperglycaemia,fasting glucose>250mg/dl2%1%3%1%Diabetese4%3%4%6%Hematuria f9%10%9%6% Plaquetas<50,000/mm3<1%<1%<1%<1%<1%<1%<1%a Durante o tratamento, todos os indicadores deterioraram-se dos valores de base para o grau 3 ou 4 excepto albumina (<2,5g/dl), aumento da creatinina ≥0.5mg/dl, ALT>10x ULN e>2x nível de base O estudo C de grau b AI463022 e AI463027 inclui AI463026 e AI463014, um estudo multi-país, aleatório, duplo-cego fase II em doentes com viremia recidivante no tratamento com lamivudina, que foram ou mudados para três doses diferentes de entecavir uma vez por dia (0,1, 0,5 e 1,0 mg), ou continuar com 100 mg de lamivudina uma vez por dia durante 52 semanasd, incluindo sangue de rotina, bioquímica de rotina, testes de função renal e hepática, enzimas pancreáticas e rotinas urinárias Grau 3 = 3+ maciço, ³500 mg/dL; Grau 4 = 4+, significativo, severo Grau 3 = 3+ maciço; Grau 4 = ³4+, significativo, severo, múltiplo
ULN:limite elevado de normal Em estudos clínicos de pacientes que falharam no tratamento com lamivudina, 4% dos pacientes tinham elevado a ALT acima de 3 vezes a linha de base, menos de 1% tinham elevado a ALT acima de 2 vezes a linha de base, e a bilirrubina total acima de 2 vezes a ULN e 2 vezes a linha de base. 2% dos pacientes tinham níveis de amilase acima de 3 vezes a linha de base, 18% tinham níveis de lipase acima de 3 vezes a linha de base, e menos de 1% tinham plaquetas com menos de 50,000/mm3.
Deterioração aguda durante o tratamento
Em estudos clínicos de doentes com nucleósidos primários, 2% dos doentes do grupo de tratamento com entecavir tiveram elevações de ALT acima de 10 vezes ULN contra 2 vezes a linha de base durante o tratamento, contra 4% no grupo de tratamento com lamivudina. No estudo clínico de pacientes com lamivudina-naïve, 2% dos pacientes no braço do entecavir tiveram uma elevação de ALT mais de 10 vezes ULN contra 2 vezes a linha de base durante o tratamento em comparação com 11% no braço tratado com lamivudina-naïve. No braço do entecavir, o tempo médio de reacendimento do ALT durante o tratamento foi de 4-5 semanas e o ALT voltou normalmente ao normal após um período de dosagem contínua e foi geralmente precedido ou acompanhado por uma diminuição da carga viral de 2log10/ml ou mais na maioria dos casos. Recomenda-se o teste regular da função hepática durante o tratamento.
Exacerbação da hepatite após a cessação do tratamento (ver [Precauções])
A exacerbação aguda dos sintomas da hepatite ou da exacerbação da ALT é definida como ALT superior a 10 vezes o limite superior do normal e superior a 2 vezes o nível de referência do paciente (valor de base ou o valor mínimo entre os últimos valores do teste no momento da descontinuação). O número de pacientes que tiveram uma recaída ALT em todos os pacientes que interromperam o tratamento (por qualquer razão) é registado no Quadro 4. Nestes estudos, um subgrupo de pacientes pode ser autorizado a interromper o tratamento se a resposta ao tratamento especificada no protocolo for alcançada na semana 52 ou após essa semana. Se a resposta ao tratamento não fosse alcançada e o entecavir fosse descontinuado, a probabilidade de reacendimento ALT após a descontinuação seria provavelmente maior.
Quadro 4: Pioramento da hepatite em doentes com nucleósidos primários durante o período de seguimento pós-descontinuação nos estudos AI463022, AI463027 e AI463026 Os doentes com ALT aumentam mais de 10 vezes o limite superior do normal e mais de 2 vezes o valor de referênciaa Entecavir lamivudine nucleoside primed HBeAg positivo 4/174 (2%) 13/147 (9%) HBeAg Negativo 24/302 (8%) 30/270 (11%) Falha de lamivudina 6/52 (12%) 0/16a O valor de referência é o menor dos últimos valores de teste na linha de base ou na descontinuação. O tempo médio de deterioração após a interrupção foi de 23 semanas para os doentes tratados com entecavir e 10 semanas para os doentes tratados com lamivudina.
Em ensaios clínicos, o tratamento com entecavir só foi interrompido quando os pacientes obtiveram uma resposta pré-definida. Portanto, se o tratamento for interrompido sem consideração da resposta, a proporção de ALT que se agrava após o tratamento será maior.
d. Pacientes pediátricos
Foram obtidos dados de segurança sobre o tratamento com entecavir em doentes pediátricos com base em 2 estudos clínicos em curso em doentes pediátricos de 2 a <18 anos com infecção crónica pelo HBV, um estudo farmacocinético de fase 2 (estudo AI463028) e um estudo de fase 3 (estudo AI463189). Estes 2 estudos proporcionaram experiência de tratamento com entecavir em 195 HBeAg-positivo de nucleósidos primários durante uma duração média de 99 semanas. As reacções adversas observadas em sujeitos pediátricos tratados com entecavir foram consistentes com as observadas em estudos clínicos de entecavir adulto.
e. Outras populações especiais
Experiência em doentes com doença hepática descompensada: A segurança do entecavir em doentes com doença hepática descompensada foi avaliada utilizando um ensaio comparativo aleatório não cego no qual os doentes receberam entecavir a 1 mg/dia (n=102) ou adefovir a 10 mg/dia (n=89) (número de estudo 048). Para além das reacções adversas enumeradas na lista b. de reacções adversas, foi identificada uma nova reacção adversa [diminuição do bicarbonato de sangue (2%)] em doentes que receberam tratamento com entecavir até 48 semanas. A taxa de mortalidade acumulada no estudo foi de 23% (23/102) e a causa de morte foi geralmente relacionada com o fígado, consistente com a causa de morte esperada nesta população. A incidência acumulada de cancro hepatocelular do fígado (HCC) no estudo foi de 12% (12/102). Os acontecimentos adversos graves estavam geralmente relacionados com o fígado, com uma frequência acumulada de 69% no estudo. Os doentes com pontuações CTP de base elevadas estavam em maior risco de desenvolver reacções adversas graves (ver [Precauções]).
Testes laboratoriais anormais: Em 48 semanas de tratamento com entecavir em doentes com doença hepática descompensada, nenhum doente experimentou uma elevação de ALT superior a 10 vezes a ULN e 2 vezes o valor de base, 1% teve uma elevação de ALT superior a 2 vezes o valor de base com uma bilirrubina total superior a 2 vezes a ULN e 2 vezes o valor de base. 30% dos doentes tiveram um nível de albumina inferior a 2,5 g/dl, 10% tiveram um nível de lipase superior a 3 vezes a 30% dos pacientes tinham um nível de albumina inferior a 2,5 g/dl, 10% tinham um nível de lipase mais de 3 vezes o valor de base e 20% tinham plaquetas inferiores a 50.000/mm3.
Experiência em pacientes co-infectados com VIH: Num número limitado de pacientes co-infectados com VIH/HBV em terapia HAART (terapia anti-retroviral altamente activa) contendo lamivudina, o perfil de segurança do entecavir foi semelhante ao dos pacientes infectados apenas com HBV ([Cuidado]).
Género/idade: O perfil de segurança do entecavir não mostrou diferenças significativas relacionadas com o sexo (aproximadamente 25% das mulheres no estudo clínico) ou idade (aproximadamente 5% dos pacientes tinham mais de 65 anos de idade).
Notificação de suspeitas de reacções adversas: Há um papel importante na notificação de suspeitas de reacções adversas após a aprovação de um fármaco. A comunicação de reacções adversas facilita a monitorização contínua do equilíbrio benefício/risco dos medicamentos. Os profissionais de saúde são obrigados a comunicar todas as suspeitas de reacções adversas.
Co-infecção com HIV e HBV
Foi observado um perfil de segurança semelhante no estudo duplo-cego AI463038 em doentes com VIH co-infectados com HBV tratados com entecavir 1 mg (N=51) ou placebo (N=17) durante 24 semanas em ambos os grupos e semelhante ao observado em doentes não co-infectados com VIH (ver [Precauções]).
Pacientes receptores de transplante de fígado
Num ensaio aberto pós transplante de fígado, 65 sujeitos foram tratados com entecavir em que a frequência e natureza dos eventos adversos eram consistentes com a resposta esperada e o perfil de segurança conhecido do entecavir em pacientes que receberam transplantes de fígado.
Doença hepática descompensada
O estudo AI463048 foi um estudo aberto e aleatório comparando o entecavir 1 mg uma vez por dia com o adefovir 10 mg uma vez por dia durante até 48 semanas de tratamento em indivíduos adultos com infecção crónica pelo HBV que tinham provas de descompensação hepática (definida como uma pontuação Child-Turcotte-Pugh (CTP) de 7 ou superior). Entre os 102 indivíduos que receberam entecavir, independentemente da causalidade do medicamento em estudo, os eventos adversos mais comuns que ocorreram durante 48 semanas de tratamento incluíram edema periférico (16%), ascite (15%), febre (14%), encefalopatia hepática (10%) e infecção do tracto respiratório superior (10%). As reacções adversas clínicas observadas durante 48 semanas não listadas no Quadro 2 incluíram uma queda no bicarbonato de sangue (2%) e insuficiência renal (<1%).
Dezoito dos 102 sujeitos (18%) tratados com entecavir e 18 dos 89 sujeitos (20%) tratados com adefovir morreram durante as primeiras 48 semanas de tratamento. A maioria das mortes (11 no grupo do entecavir e 16 no grupo do adefovir) foram devidas a causas relacionadas com o fígado, tais como insuficiência hepática, encefalopatia hepática, síndrome hepatorrenal e hemorragia gastrointestinal superior. incidência de carcinoma hepatocelular (CHC) em 48 semanas: 6% (6/102) em indivíduos tratados com entecavir e 8% (7/89) em indivíduos tratados com adefovir. Em ambos os braços, 5% dos sujeitos interromperam o tratamento no prazo de 48 semanas devido a acontecimentos adversos.
Nenhum dos sujeitos de ambos os grupos de tratamento sofreu um reacendimento da função hepática no tratamento (ALT > 2x linha de base e >10x limite superior do normal) no prazo de 48 semanas. Elevações confirmadas de creatinina sérica de 0,5 mg/dL ocorreram em 11 de 102 (11%) sujeitos tratados com entecavir e 11 de 89 (13%) sujeitos tratados com adefovir durante 48 semanas.
Os eventos adversos mais comuns associados ao entecavir em ensaios clínicos realizados na China foram: ALT elevado, fadiga, tonturas, náuseas, dor abdominal, desconforto abdominal, dor epigástrica, desconforto hepático, mialgia, insónia e rubéola. Estes acontecimentos adversos foram, na sua maioria, leves a moderados. Em ensaios controlados com lamivudina, a incidência de eventos adversos com entecavir foi comparável à da lamivudina.
Reacções adversas pós-comercialização
Foram relatadas as seguintes reacções adversas no uso clínico pós-comercialização do entecavir. Dado que as reacções adversas foram comunicadas espontaneamente e o número de pessoas envolvidas é desconhecido, não é possível avaliar com fiabilidade a frequência das reacções adversas ou a relação causal com a exposição ao entecavir.
Desregulação do sistema imunitário: reacções do tipo anafiláctico.
Reacções adversas na pele e nos tecidos subcutâneos: alopecia, erupção cutânea.
Perturbações metabólicas e nutricionais: tem sido relatada acidose láctica, principalmente em associação com disfunção hepática ou outra doença grave ou exposição a medicamentos. Os doentes com descompensação hepática correm um risco mais elevado de acidose láctica.
Anormalidades do sistema hepatobiliar: elevadas aminotransferências.
[Contra-indicado].
Contraindicado em doentes com hipersensibilidade ao entecavir ou a qualquer componente da formulação.
Precauções]
Avisos
1. grave deterioração aguda da hepatite B
Foram relatadas exacerbações agudas graves em doentes após a interrupção da terapia antiviral para a hepatite B (incluindo o entecavir). Os pacientes que interrompem a terapia antiviral para a hepatite B devem ser vigiados de perto quanto à função hepática durante pelo menos vários meses. Se necessário, a terapia antiviral precisa de ser reiniciada.
2. co-infecção com HIV
O entecavir não foi avaliado em doentes com co-infecção do HBV com VIH e que não estão a receber tratamento eficaz do VIH. A experiência clínica limitada sugere que existe um risco de resistência aos inibidores da transcriptase reversa do HIV se o entecavir for utilizado em doentes com co-infecção crónica da hepatite B e que não estejam em terapia anti-HIV. Por conseguinte, o entecavir não é recomendado para doentes com co-infecção do HBV com VIH que não estejam em terapia anti-retroviral altamente activa (HAART). Todos os doentes devem ser testados para anticorpos do VIH antes de iniciar a terapia de entecavir. Não foram realizados estudos sobre o entecavir para o tratamento da infecção pelo VIH; por conseguinte, o entecavir não é recomendado para o tratamento anti-HIV.
3. acidose láctica e hepatomegalia grave com esteatose
Foram relatados casos de acidose láctica e hepatomegalia com esteatose, ou mesmo morte, após tratamento apenas com análogos nucleósidos ou em combinação com medicamentos anti-retrovirais. A maioria destes acontecimentos ocorreu em mulheres. A obesidade e o uso prolongado de análogos de nucleósidos podem ser factores de risco para tais eventos adversos. Qualquer doente com estes factores de risco deve ter especial cuidado ao utilizar análogos nucleósidos para o tratamento de doenças hepáticas; contudo, tais eventos também ocorreram em doentes sem estes factores de risco.
Tem sido relatada acidose láctica em doentes que recebem terapia de entecavir, na sua maioria em associação com descompensação hepática ou outra doença grave ou exposição a medicamentos. O risco de acidose láctica é maior nos doentes com descompensação hepática. O entecavir deve ser retido se houver resultados clínicos ou laboratoriais que sugiram que desenvolveram acidose láctica ou hepatotoxicidade significativa (que pode incluir hepatomegalia e esteatose, mesmo que as aminotransferases não sejam significativamente elevadas).
Cuidado.
Em doentes com insuficiência renal
O ajuste da dose de entecavir administrada é recomendado em doentes com depuração de creatinina <50mL/min, incluindo hemodiálise ou CAPD (ver [DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO]).
Pacientes receptores de transplante de fígado
Não se conhece a segurança e eficácia do entecavir no tratamento dos receptores de transplante hepático. Se um receptor de transplante hepático for considerado como necessitando de tratamento de entecavir e tiver sido ou estiver a ser tratado com agentes imunossupressores que possam afectar a função renal, tais como ciclosporina ou tacrolimus, a função renal deve ser monitorizada de perto antes e durante a administração de entecavir. (Ver [Farmacocinética])
Considerações especiais para pacientes com resistência aos medicamentos e falha no tratamento com lamivudina
As mutações no local de resistência à lamivudina na região de polimerase do HBV podem levar a mutações secundárias, incluindo mutações em locais associados à resistência ao entecavir.
Um pequeno número de pacientes que falham o tratamento com lamivudina têm mutações na linha de base nos loci rtT184, rtS202 e rtM250 associados à resistência ao entecavir. Os pacientes com resistência à lamivudina estavam em maior risco de resistência subsequente ao entecavir do que os pacientes sem resistência à lamivudina. Nos estudos de fracasso do tratamento com lamivudina, a incidência acumulada de resistência genotípica do entecavir após 1, 2, 3, 4 e 5 anos de tratamento com entecavir foi de 6%, 15%, 36%, 47% e 51%, respectivamente.
Pacientes pediátricos
A taxa de resposta virológica (HBV ADN < 50 IU/ml) observada em doentes pediátricos com ADN HBV de base ≥ 8.0 log10 IU/ml foi baixa. O entecavir só deve ser utilizado nestes doentes se o benefício potencial superar o risco para a criança (por exemplo, resistência aos medicamentos). Como alguns pacientes pediátricos podem necessitar de tratamento a longo prazo, ou mesmo vitalício, para a hepatite B crónica activa, considere o impacto do entecavir nas futuras opções de tratamento.
Informação para doentes
Os pacientes devem tomar entecavir sob supervisão médica e informar o seu médico de quaisquer novos sintomas e co-medicações. Os doentes devem ser informados de que a doença hepática pode por vezes agravar-se se o medicamento for interrompido, pelo que o tratamento deve ser alterado sob supervisão médica.
Os doentes terão de ser testados para anticorpos contra o VIH antes de iniciar o tratamento com entecavir. Os pacientes devem ser informados de que o entecavir pode aumentar a hipótese de resistência à terapia com medicamentos contra o VIH se estiverem infectados com o VIH e não estiverem a receber uma terapia eficaz contra o VIH.
O tratamento com entecavir não reduz o risco de transmissão do HBV através do contacto sexual ou de fontes de sangue contaminado. Por conseguinte, devem ser tomadas medidas de protecção adequadas.
Não utilizar se a embalagem interior estiver aberta ou quebrada.
Para mulheres grávidas e lactantes].
Os efeitos do entecavir nas mulheres grávidas não foram adequadamente estudados. O entecavir só deve ser utilizado quando os riscos potenciais para o feto tiverem sido adequadamente ponderados em relação aos benefícios.
Não há informações que sugiram que o entecavir afecta a transmissão mãe-filho do HBV; por conseguinte, devem ser tomadas intervenções apropriadas para prevenir a infecção pelo HBV no recém-nascido.
O entecavir é secretado a partir do leite de rato. No entanto, ainda não está claro se é segregado no leite humano, pelo que a amamentação não é recomendada para mães que tomam entecavir.
[Dosagem pediátrica].
Dados clínicos de pacientes pediátricos com idades compreendidas entre 2 anos e <18 anos foram obtidos a partir de ensaios clínicos de entecavir no estrangeiro.
Dosagem para doentes idosos
Não é claro como os pacientes mais velhos respondem de forma diferente aos entecavirais do que os mais jovens, uma vez que não havia pacientes mais velhos com 65 anos ou mais para participar em estudos clínicos de entecavir. Outros relatórios de ensaios clínicos também não encontraram diferenças entre pacientes mais velhos e mais novos. O entecavir é principalmente excretado pelos rins e o risco de possíveis reacções tóxicas é maior em doentes com função renal prejudicada. Uma vez que a maioria dos doentes idosos tem uma função renal reduzida, deve ter-se cuidado na escolha da dose do medicamento e na monitorização da função renal.
[Interacções medicamentosas].
O metabolismo do entecavir foi avaliado em testes in vivo e in vitro. O entecavir não é um substrato, inibidor ou indutor do sistema enzimático do citocromo P450 (CYP450). O entecavir não inibe nenhuma das principais enzimas CYP450 humanas: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4, 2B6 e 2E1 em concentrações até aproximadamente 10.000 vezes em humanos. concomitantemente, o entecavir não induz as enzimas CYP450 humanas: 1A2, 2C9, 2C19, 3A4, 3A5 e 2B6 em concentrações até aproximadamente 340 vezes em humanos. a administração de drogas metabolizadas por inibição ou indução do sistema CYP450 não tem efeito sobre a farmacocinética do entecavir. Além disso, a administração concomitante de entecavir não teve qualquer efeito sobre a farmacocinética dos substratos de CYP conhecidos.
Quando as interacções de entecavir com lamivudina, adefovir e tenofovir foram estudadas, não foi encontrada qualquer alteração na farmacocinética de estado estacionário do entecavir ou dos fármacos com os quais interagiu.
Uma vez que o entecavir é eliminado principalmente pelos rins, a administração de medicamentos que reduzem a função renal ou competem pela secreção através do glomérulo activo pode aumentar os níveis sanguíneos de ambos os medicamentos. A administração concomitante de entecavir com lamivudina, adefovir e tenofovir não causa interacções medicamentosas significativas. A interacção do entecavir concomitante com outros fármacos que são limpos pelos rins ou que se sabe afectarem a função renal, não foi estudada. Os pacientes devem ser vigiados de perto quanto a reacções adversas quando tomam entecavir concomitantemente com tais medicamentos.
Pacientes pediátricos
As interacções medicamentosas têm sido estudadas apenas em adultos.
[Overdose de drogas].
Não houve relatos de overdose com entecavir. Não foi observado qualquer aumento na ocorrência de eventos adversos em populações saudáveis após uma dose única de até 40 mg ou doses múltiplas de 20 mg/dia durante 14 dias consecutivos. Se ocorrer uma overdose, os pacientes devem ser monitorizados quanto a indicadores de toxicidade e, se necessário, deve ser administrada terapia de apoio padrão.
Uma dose única de 1mg de entecavir eliminou aproximadamente 13% de entecavir após 4 horas de hemodiálise.
Farmacologia e Toxicologia
Efeitos farmacológicos
Microbiologia
Mecanismo de acção
O entecavir é um análogo de nucleósido de guanina que inibe a polimorfase do vírus da hepatite B (HBV). É fosforilado num trifosfato activo com uma meia-vida intracelular de 15 horas. Ao competir com a deoxiganina trifosfato, o substrato natural da polipéptidase do HBV, o entecavir trifosfato inibe as três actividades da polipéptidase viral (transcriptase inversa): (1) iniciação da polipéptidase do HBV; (2) formação da vertente negativa da transcrição inversa do mRNA pré-genómico; e (3) síntese da vertente positiva do ADN do HBV. O trifosfato de Entecavir é um fraco inibidor de alfa, beta e delta do ADN celular multimerase e do ADN gama mitocondrial multimerase com valores de Ki que vão de 18 a >160 μM.
Actividade antiviral
Em células humanas HepG2 transfectadas com vírus da hepatite do tipo selvagem B, a concentração necessária para inibir 50% da síntese de ADN viral (EC50) foi de 0,004 μM. O valor mediano de EC50 para entecavir contra estirpes de vírus resistentes à lamivudina (rtL180M, rtM204V) foi de 0,026 μM (intervalo 0,01 a 0,059 μM).
Numa análise de co-administração in vitro do HBV, não foi encontrado qualquer efeito antagónico de abacavir, desidroximirosina, lamivudina, estavudina, tenofovir ou zidovudina na actividade anti-HBV do entecavir sobre uma vasta gama de concentrações. Num ensaio in vitro antiviral VIH, o entecavir não foi afectado pelos efeitos anti-HIV destes seis inibidores da transcriptase reversa de nucleósidos (NRTIs) ou da emtricitabina em concentrações micromolares.
Actividade viral anti-HIV
Uma análise abrangente da actividade inibitória do entecavir contra um grupo de isolados de laboratório, bem como uma estirpe clinicamente isolada do vírus da imunodeficiência humana tipo I (VIH-I) produziu valores de EC50 que variaram de 0,026 a >10 mM sob diferentes condições celulares e experimentais; foram observados valores mais baixos de EC50 quando os níveis virais foram reduzidos. Na cultura celular, o entecavir a níveis de concentração micromolares seleccionados para M184I substituiu a transcriptase reversa do HIV, e a inibição foi confirmada a níveis elevados de entecavir. As variantes do VIH contendo a substituição do sítio M184V perderam a susceptibilidade ao entecavir.
Resistência às drogas
Cultura de células
As estirpes resistentes à lamivudina (LVDr) com rtM204I/V e rtL180M na região da transcriptase inversa mostraram uma diminuição de 8 vezes na susceptibilidade ao entecavir em comparação com as estirpes selvagens do HBV. A combinação de aminoácidos adicionais resistentes ao entecavir rtT184, rtS202 e/ou alterações de locus rtM250 também foi encontrada na cultura celular para ter uma sensibilidade reduzida ao entecavir. Os isolados clínicos que combinam substituições adicionais (rtT184A,C,F,G,I,L,M ou S; rtS202 C,G ou I; e/ou rtM 250I, L ou V) de locus mostraram uma redução adicional de 16 a 741 vezes na susceptibilidade ao entecavir em comparação com as estirpes selvagens. As estirpes virais com rtT184,rtS202 e rtM250 de resistência ao entecavir só por si tiveram um efeito modesto na susceptibilidade ao entecavir, e não foi observada qualquer redução na susceptibilidade em mais de 1000 pacientes sem substituições de sítios de resistência à lamivudina. Verificou-se que a resistência era mediada na cultura celular através da alteração da transcriptase inversa do HBV para reduzir a ligação competitiva, com estirpes resistentes do HBV a terem uma capacidade de replicação reduzida. Cepas resistentes à lamivudina contendo rtL180M mais rtM204V combinado com substituição de aminoácidos rtA181C resultaram numa redução de 16 a 122 vezes na susceptibilidade fenotípica ao entecavir.
Estudos clínicos
Os pacientes inicialmente tratados com entecavir 0,5 mg (nucleósido, tratamento primário) ou 1 mg (falha da lamivudina) e com valores de teste PCR de ADN HBV no tratamento com ou após 24 semanas de tratamento foram monitorizados para resistência aos medicamentos em estudos clínicos.
Pacientes com entecavirose: O número de pacientes no estudo de pacientes com entecavirose com entecavirose com evidência de rtT184, rt202 e/ou rtM250 foi de três durante até 240 semanas de tratamento com entecavir, duas das quais com ruptura viral (ver Quadro 15). Verificou-se que a substituição nestes loci ocorreu na presença de loci de resistência à lamivudina (rtM204V e rtL180M) apenas com base na resistência ao entecavir.
Tabela 15: Emergência de resistência genotípica do entecavir em pacientes com entecavir primado de nucleósido tratados durante 5 anos 1 ano 2 anos 3 anossa 4 anossa 5 anossa Número de pacientes tratados e monitorizados para resistênciab663278149121108 Número de pacientes com o seguinte num determinado ano: Número de pacientes com entecavir genótipo resistancec1 1 100 Número de pacientes com descoberta virológicad devido ao entecavir resistancec 10100 Incidência cumulativa: Incidência cumulativa da emergência do genótipo entecavir resistancec 0,2% 0,5% 1,2% 1,2% 1,2% 1,2% Incidência de descoberta virológica devido ao entecavir resistancec 0,2% 0,2% 0,8% 0,8% 0,8%a Os resultados reflectem 147/149 pacientes no ano 3 e todos os pacientes nos anos 4 e 5 de uma continuação do estudo terapêutico Eficácia com 1 mg de entecavir, com 130/149 pacientes no ano 3 e 1/121 pacientes no ano 4 sobre a combinação entecavir-lamivudina (após tratamento prolongado com entecavir) durante 20 semanas e 1 semana, respectivamente.
b Inclui pacientes que fizeram pelo menos um teste PCR de ADN HBV durante o tratamento, que pode ser realizado às 24 semanas ou de 24 a 58 semanas (ano 1), 58 a 102 semanas (ano 2), 102 a 156 semanas (ano 3), 156 a 204 semanas (ano 4), ou 204 a 252 semanas (ano 5).
c Os pacientes também têm a substituição do locus LVDr.
d Ensaio de PCR para ADN HBV ascendente de nadir ³ 1 log10 , confirmado por ensaios em série ou valores de ensaio obtidos no final da janela temporal. Pacientes que falharam no tratamento com lamivudina: 10 de 187 (5%) dos isolados virais de base de pacientes que falharam no tratamento com lamivudina com entecavir e que foram monitorizados quanto à resistência foram encontrados com substituições de sítios de resistência ao entecavir pré-existentes, indicando que o tratamento prévio com lamivudina foi capaz de seleccionar para estes sítios de resistência e estavam presentes a níveis baixos antes do tratamento com entecavir. Com 240 semanas de tratamento, a descoberta viral (≥1 log10 aumenta em relação ao valor de detecção mais baixo) ocorreu em 3 dos 10 pacientes. A ocorrência de resistência ao entecavir no estudo de pacientes que falharam na lamivudina com 240 semanas de tratamento é resumida no Quadro 16.
Quadro 16: Emergência de resistência do genótipo entecavir no tratamento com lamivudina – pacientes inexperientes tratados durante 5 anos 1 ano 2 anos 3 anossa 4 anossa 5 anossa Número de pacientes tratados e monitorizados para resistênciab187146805233 Pacientes com o seguinte num dado ano: Número de pacientes com entecavir genótipo resistancec11121662 Pacientes com ruptura virológicasd devido à resistência ao entecavir Incidência acumulada de resistência genotípica ao entecavirc6,2%15%36,3%46,6%51,45% Incidência de descoberta virológica devido à resistência ao entecavirc1,1%e10,7%e27%e41,3%e43,6%ea Os resultados reflectem a incidência de descoberta virológica em 48/80 pacientes no ano 3 e 10/80 pacientes no ano 4 de um estudo de continuação do tratamento. 13 semanas, 38 semanas e 16 semanas de combinação entecavir-lamivudina (após tratamento prolongado de entecavir) no ano 3, 10/52 pacientes no ano 4 e 1/33 pacientes no ano 5, respectivamente.
b Inclui pacientes que fizeram pelo menos um teste PCR de ADN HBV durante o tratamento, que pode ser realizado às 24 semanas ou às 24 a 58 semanas (ano 1), 58 a 102 semanas (ano 2), 102 a 156 semanas (ano 3), 156 a 204 semanas (ano 4), ou 204 a 252 semanas (ano 5).
c Os pacientes também têm a substituição do locus LVDr.
d PCR para ADN HBV ascendente de nadir ³ 1 log10 , confirmado por testes em série ou valor de ensaio obtido no final da janela temporal.
e ETVr está presente em qualquer ano e a descoberta virológica está presente num determinado ano. Entre os pacientes tratados com lamivudina que falharam no teste de base de ADN <107 log10 cópias/mL, 64% (9/14) dos pacientes conseguiram ADN < HBV;300 cópias/mL às 48 semanas. a incidência de resistência genotípica ao entecavir foi menor nestes 14 pacientes em comparação com a população total do estudo (incidência acumulada de 18,8% aos 5 anos de seguimento). Do mesmo modo, os pacientes tratados com lamivudina que obtiveram HBV ADN <104 log10 cópias/mL (ensaio PCR) na semana 24 tiveram uma incidência de resistência inferior à dos que não o fizeram (17,6% [n=50] vs 60,5% [n=135] incidência acumulada aos 5 anos).
Análise combinada dos estudos clínicos de fase 2 e fase 3
Numa análise conjunta de dados de resistência de entecavir após aprovação de 17 estudos fase 2 e fase 3, a variante de local de resistência associada ao tratamento de entecavir rtA181C foi detectada em 5 de 1461 sujeitos durante o tratamento de entecavir e apenas quando a variante de local associado à resistência de lamivudina rtL180M mais rtM204V estava presente.
Cross-resistance
A resistência cruzada foi identificada na classe de nucleósidos dos medicamentos contra o vírus da hepatite B. Nos ensaios celulares, verificou-se que o entecavir inibia a síntese de ADN do HBV nos vírus da hepatite B contendo a variante de local de resistência à lamivudina e telbivudina (rtM204I/V±rtL180M) 8 a 30 vezes menos que as estirpes selvagens. rtM204I/V±rtL180M, rtL80I/V ou rtV173L foram associadas variantes de substituição de local com lamivudina e resistência à tebivudina, também resultou na redução da sensibilidade fenotípica ao entecavir. Em cultura celular, o entecavir foi encontrado 0,3- e 1,1 vezes menos susceptível de recombinar o vírus da hepatite B com rtN236T ou rtA181V adefovir substituições de sítio de resistência, respectivamente. A eficácia do entecavir no tratamento do HBV com a substituição do local de resistência do adefovir não foi demonstrada em estudos clínicos. As estirpes de vírus isoladas de doentes que falharam tanto a lamivudina como o entecavir foram consideradas susceptíveis ao adefovir em cultura celular, mas permaneceram resistentes à lamivudina.
Estudos toxicológicos
Genotoxicidade
Em experiências com linfócitos humanos em cultura, verificou-se que o entecavir era um indutor da quebra dos cromossomas. Entecavir não foi encontrado como indutor de mutação em ensaios de Ames (usando S. typhi, Escherichia coli, com ou sem activadores metabólicos), ensaios de mutação genética e ensaios de transfecção de células embrionárias de hamster sírio. O entecavir também foi negativo nos ensaios de micronúcleo de administração transoral e nos ensaios de reparação de ADN em ratos.
Toxicidade reprodutiva
Num estudo de toxicidade reprodutiva, o entecavir foi administrado durante 4 semanas em doses até 30 mg/kg e não foram observados efeitos na fertilidade em ratos machos e fêmeas em doses superiores a 90 vezes a dose humana máxima recomendada de 1,0 mg/dia. Em estudos toxicológicos com entecavir, foram encontradas alterações degenerativas dos vas deferentes em roedores e cães em doses até 35 vezes superiores à dose humana ou mais. Em experiências com macacos, não foram encontradas alterações testiculares.
Nos estudos de toxicidade reprodutiva em ratos e coelhos, não foi observada toxicidade embrionária ou materna quando o entecavir oral foi administrado em doses até 200 e 16 mg/kg/dia, ou seja 28 vezes (para ratos) e 212 vezes (para coelhos) a dose humana máxima de 1,0 mg/dia. Em experiências com ratos, foram observados efeitos tóxicos do entecavir em ratos embrionários (reabsorção), redução do peso corporal, morfologia anormal da cauda e da coluna vertebral e níveis reduzidos de ossificação (vértebras, dedos dos pés e falanges), bem como vértebras lombares e costelas adicionais, quando a fêmea foi doseada numa dose equivalente a 3100 vezes a dose humana. Em experiências com coelhos, foram observados efeitos tóxicos (reabsorção), níveis reduzidos de ossificação (osso hióide) e um aumento da incidência da 13ª costela em coelhos embrionários a 883 vezes a dose humana de 1,0 mg/dia em coelhos fêmeas. Num estudo do entecavir oral pré e pós-natal em ratos, não foi encontrado qualquer efeito sobre os descendentes em doses superiores a 94 vezes a dose humana de 1,0 mg/dia.
O entecavir é segregado do leite de ratos.
Carcinogenicidade
Nos estudos de carcinogenicidade a longo prazo do entecavir oral em ratos e ratazanas, a exposição a drogas foi aproximadamente 42 vezes (ratos) e 35 vezes (ratazanas) a dose humana máxima recomendada (1,0 mg/dia), respectivamente. Nos estudos acima mencionados, houve resultados positivos para a carcinogenicidade do entecavir.
No teste em ratos, a incidência de adenomas pulmonares aumentou em ratos machos e fêmeas em doses até 3 a 40 vezes superiores à dose humana. A incidência de tumores pulmonares aumentou em ratos machos e fêmeas em doses até 40 vezes superiores à dose humana. A incidência de adenomas e tumores pulmonares aumentou em ratos masculinos em doses até 3 vezes superiores à dose humana e em ratos masculinos em doses até 40 vezes superiores à dose humana. Foi observada hiperplasia de células pulmonares seguida de tumores pulmonares em ratos, mas não em ratos, cães e macacos a quem foi dado entecavir, sugerindo que os tumores pulmonares em ratos podem ser específicos da espécie. A incidência de tumores hepatocelulares e tumores mistos (tumores e adenomas) aumentou em ratos masculinos em doses até 42 vezes superiores à dose humana. A incidência de tumores vasculares (incluindo hemangiomas do ovário, útero e angiossarcoma do baço) foi aumentada em ratos fêmeas em doses até 40 vezes superiores à dose humana. Em ratos, a incidência de adenomas hepatocelulares foi aumentada em ratos fêmeas em 24 vezes a dose humana, tal como a incidência de tumores mistos (tumores e adenomas). Gliomas foram encontrados em ratos machos e fêmeas em doses até 35 e 24 vezes superiores à dose humana, respectivamente. Foram encontrados fibromas dérmicos em ratos fêmeas em doses até 4 vezes superiores à dose humana.
Não é claro se os resultados do teste de carcinogenicidade de roedores com entecavir podem prever o efeito carcinogénico do entecavir nos humanos.
[Farmacocinética].
Absorção
Após administração oral a indivíduos saudáveis, o entecavir é rapidamente absorvido, atingindo o pico de concentração (Cmax) em 0,5 a 1,5 horas. O estado estável é alcançado após 6 a 10 dias de uma dose diária, com uma dose cumulativa de aproximadamente o dobro da dose.
Efeito dos alimentos na absorção oral
A administração oral de 0,5 mg de entecavir com uma refeição padrão rica ou pobre em gordura resulta num ligeiro atraso na absorção (1,0 a 1,5 horas em vez de 0,75 horas), uma redução de 44% a 46% em Cmax e uma redução de 18% a 20% na área sob a curva tempo-droga (AUC). O entecavir deve portanto ser tomado com o estômago vazio (pelo menos 2 horas antes ou depois de uma refeição).
Distribuição
Os dados farmacocinéticos indicam que o volume aparente de distribuição excede o volume de fluido sistémico, sugerindo que o entecavir está amplamente distribuído pelos tecidos.
Estudos in vitro demonstraram que o entecavir está 13% ligado a proteínas de plasma humano.
Metabolismo e depuração
Não foram observados metabolitos oxidados ou acetilados de entecavir após a administração de entecavir marcado com 14C a humanos e ratos, mas foram observadas pequenas quantidades dos metabolitos de fase II conjugados de glucuronida e sulfato. O entecavir não é um substrato, inibidor ou indutor do sistema enzimático do citocromo P450 (CYP450).
Após o pico das concentrações plasmáticas, as concentrações de sangue diminuem de forma biexponencial, demorando aproximadamente 128 a 149 horas a atingir a meia-vida de eliminação terminal. O índice de acumulação de drogas é aproximadamente duas vezes a dose única diária, o que sugere uma meia-vida cumulativa efectiva de aproximadamente 24 horas.
O entecavir é principalmente desobstruído pelos rins na sua forma original, com uma depuração de 62% a 73% da dose administrada. A depuração renal varia de 360 a 471 mL/min e não depende da dose administrada, sugerindo que o entecavir é depurado tanto pela filtração glomerular como pela secreção tubular líquida.
Populações especiais
Género
A farmacocinética do entecavir não varia de acordo com o sexo.
Etnicidade
Não houve diferenças raciais significativas no perfil farmacocinético do entecavir. Um ensaio aberto de braço único avaliou a segurança e eficácia do entecavir 0,5 mg uma vez por dia em indivíduos com HBeAg-positivo ou negativo, nucleósidos iniciados, negros/africanos (n=40) e hispânicos (n=6) infectados com HBV crónico. Neste ensaio, 76% dos sujeitos eram homens, a idade média era de 42 anos, 57% eram HBeAg positivos, a média de ADN HBV era de 7,0 log10 IU/mL, e a média de ALT era de 162 U/L. Na semana 48 do tratamento, 32 dos 46 sujeitos (70%) tinham ADN HBV <50 IU/mL (aproximadamente 300 cópias/mL). Trinta e um de 46 sujeitos (67%) mostraram normalização ALT (≤1 × ULN) e 12 de 26 sujeitos HBeAg-positivos (46%) mostraram conversão serológica HBeAg. Os dados de segurança eram semelhantes aos observados em ensaios clínicos controlados de maior envergadura.
Adultos mais velhos
Um estudo de avaliação da relação entre a farmacocinética da idade e do entecavir (entecavir oral 1 mg) mostrou um aumento de 29,3% na AUC em adultos mais velhos em comparação com adultos saudáveis mais jovens, muito provavelmente devido a diferenças individuais na função renal. Para dosagem em idosos, ver Dosagem Modificada para Pacientes com Insuficiência Renal.
Insuficiência renal
Em doentes com diferentes graus de insuficiência renal (sem infecção crónica pelo vírus da hepatite B), incluindo os tratados com hemodiálise ou CAPD, os resultados farmacocinéticos após uma dose única de 1 mg de entecavir mostraram uma diminuição da depuração com uma diminuição da depuração de creatinina. Uma dose única de 1 mg de entecavir administrado 2 horas antes da hemodiálise eliminou aproximadamente 13% da dose administrada durante 4 horas de hemodiálise e apenas 0,3% da dose administrada durante 7 dias de tratamento com CAPD. O entecavir deve ser administrado após a hemodiálise.
Insuficiência hepática
A farmacocinética do entecavir após uma dose única de 1 mg foi estudada em pacientes com insuficiência hepática moderada e grave (Child-Pugh classificação B ou C) (excluindo pacientes com infecção crónica pelo vírus da hepatite B) e a farmacocinética do entecavir em pacientes com insuficiência hepática foi semelhante à dos pacientes de controlo saudável. Por conseguinte, não há necessidade de ajustar a dose de entecavir administrada em doentes com insuficiência hepática.
Após transplante de fígado
Não se conhece a segurança e eficácia do entecavir em pacientes de transplante hepático. Num pequeno estudo, em pacientes de transplante hepático infectados com HBV tratados com doses estáveis de ciclosporina A (n=5) ou tacrolimus (n=4), a quantidade total de entecavir no corpo era aproximadamente o dobro da de indivíduos saudáveis com função renal normal devido a função renal alterada. A alteração da função renal é responsável pelo aumento das concentrações de entecavir nestes doentes. As interacções farmacocinéticas entre o entecavir e a ciclosporina A ou tacrolimus não foram formalmente avaliadas.
Nos receptores de transplante hepático que foram ou estão a ser tratados com agentes imunossupressores que podem afectar a função renal, por exemplo ciclosporina A ou tacrolimus, a função renal deve ser monitorizada de perto antes e durante o tratamento com entecavir (ver ajuste de dose para pacientes com insuficiência renal em [DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO]).
Doseamento pediátrico
População pediátrica: A farmacocinética do Entecavir em estado estacionário foi avaliada em 24 nucleósidos iniciados, 19 previamente tratados com lamivudina HBeAg-positivo, 2 a <18 anos, indivíduos com doença hepática compensada (estudo AI463028). Os indivíduos com entecavir oral receberam 0,015 mg/kg a uma dose máxima de 0,5 mg uma vez por dia, com exposições de entecavir semelhantes às alcançadas em adultos com doses orais de 0,5 mg uma vez por dia. O Cmax, AUC (0-24) e Cmin para estes sujeitos foram de 6,31 ng/ml, 18,33 ng h/ml e 0,28 ng/ml, respectivamente. semelhante ao alcançado em adultos a 1,0 mg uma vez por dia. O Cmax, AUC (0-24) e Cmin para estes temas foram 14,48 ng/ml, 38,58 ng∙h/ml e 0,47 ng/ml respectivamente.
Storage】Seal e armazenar num local seco abaixo dos 25°C. É possível a exposição a curto prazo a 15-30°C.
Package】High frasco de polietileno de densidade para medicina sólida oral: 30 comprimidos por frasco.
Caducidade date】36 meses
【Execution Norma
Aprovação Number】
【Drug licença de comercialização holder】
Nome da empresa: Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co.
Endereço de produção: Ponte das Cheias, Cidade de Linhai, Província de Zhejiang
Código Postal: 317024
Número de telefone: 0576-85010288
Número de fax: 0576-85016013
Fabricante
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