Os anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) exercem os seus efeitos anti-inflamatórios e analgésicos principalmente através da inibição da ciclo-oxigenase (COX) e bloqueio da produção de prostaglandinas, e têm sido utilizados como agentes de primeira linha no tratamento da espondilite anquilosante (AS) para proporcionar um alívio eficaz da dor e rigidez das articulações periféricas e/ou lombares baixas, sendo por isso frequentemente utilizados de forma intermitente na prática clínica. São utilizados intermitentemente e “conforme necessário” para o tratamento sintomático. No entanto, estudos demonstraram que o uso continuado de AINE durante 2 anos é eficaz para retardar ou parar a progressão da imagem da coluna vertebral no AS e melhorar a condição. Assim, a questão de saber se os AINE devem ser utilizados “conforme necessário” para o tratamento do SA ou se devem ser continuados ao longo do tempo tornou-se uma grande preocupação. A. O dilema de prevenir danos estruturais na coluna vertebral no AS Ao contrário da artrite reumatóide, o termo “danos estruturais na coluna vertebral” no AS refere-se à anquilose espinhal completa ou incompleta devido à nova formação óssea Embora possam ocorrer alterações estruturais erosivas nas fases iniciais do AS, estas têm menos impacto na função e movimento da coluna vertebral a longo prazo e, por conseguinte, não estão incluídas na lista de “danos estruturais na coluna vertebral”. “Ruptura estrutural da coluna vertebral”. Estudos descobriram que os medicamentos anti-reumáticos paliativos (DMARD) incluindo salazosulfapiridina, metotrexato e leflunomida melhoraram a artropatia periférica no AS, mas não há provas fiáveis de que sejam eficazes no AS com envolvimento da articulação mesial. Nos últimos anos, os produtos biológicos anti-TNFα têm sido amplamente utilizados clinicamente, e a sua rápida e eficaz melhoria da resposta inflamatória sistémica no AS, particularmente no controlo da inflamação vertebral pré-existente, tem sido bem estabelecida, mas não são eficazes na inibição de nova formação óssea na coluna vertebral. Foi descoberto que o Dickkopf-1 (DKK-1) desempenha um papel importante na remodelação óssea e articular e que o DKK-1 é disfuncional em doentes com AS. Embora os agentes anti-TNFα inibissem o efeito regulador do TNFα no DKK1, não podiam inibir a upregulação da via Wnt já iniciada, que estimulava os osteoblastos e aumentava a fosfatase alcalina óssea e a osteocalcina, ao mesmo tempo que diminuía as células precursoras osteoclásticas e aumentava o mineral ósseo, levando à formação de novos ossos; portanto, os agentes biológicos anti-TNFα não podiam inibir a ocorrência de nova formação óssea no AS com lesões inflamatórias da coluna vertebral pré-existentes processo. Já em 1975, Boersma et al. relataram um estudo retrospectivo de 40 casos de tratamento com AS e constataram que a proporção de pacientes sem ossificação da coluna vertebral na radiografia era significativamente maior com o uso contínuo de manifestantes em comparação com os que tinham manifestantes intermitentes ou sem manifestantes, e que se a ossificação já estava a progredir antes da aplicação do manifestante, o desenvolvimento da ossificação foi interrompido ou muito atrasado com a aplicação contínua. Em 2005, Wander et al. realizaram um ensaio controlado aleatório de 2 anos de 215 pacientes com AIS, com um grupo de AINEs contínuos de longo prazo (96 pacientes completaram o ensaio, incluindo 68 com celecoxib e 28 com outros AINEs) e um grupo de AINEs a pedido (86 pacientes completaram o ensaio, incluindo 68 com celecoxib e 28 com outros AINEs). (67 com celecoxib e 19 com outros NSAIDs). Os resultados não mostraram qualquer diferença significativa na eficácia ou efeitos adversos no grupo dos AINE contínuos a longo prazo em comparação com o grupo dos AINE a pedido, mas a progressão da Spondilite Espondilítica de Stoke Ankylosing Spine X-ray Score (mSASSS) modificada foi significativamente inferior [(1,5 ± 2,5) ∝ (0,4 ± 1,7), p = 0,002], sugerindo que a utilização contínua de NASID pode retardar a progressão da imagiologia da coluna vertebral em doentes com AS sintomático. progressão das imagens da coluna vertebral. Vários outros estudos confirmam e apoiam ainda que os AINE inibem a ossificação e o fazem principalmente através da inibição do COX-2. Por exemplo, a indometacina inibiu a formação de crosta induzida por estimulação eléctrica contínua durante 2 semanas; uma meta-análise de 16 estudos aleatorizados e 2 estudos quase aleatorizados (4763 pacientes) de inibição dos AINE de ossificação heterotópica após cirurgia da anca constatou que doses moderadas a altas de AINE reduziram o risco de ossificação heterotópica após cirurgia da anca em 59%, enquanto que doses baixas de aspirina não reduziram este risco. A adição do substrato inibidor exógeno COX-2 prostaglandina E2 restaurou a ossificação. Estudos da expressão da isoforma COX nos tecidos sinoviais inflamatórios mostraram que a expressão de COX2 é mais elevada na parede inflamatória sinovial do AS em comparação com a artrite reumatóide, artrite psoriásica e osteoartrite, enquanto que a expressão de COX1 não é significativamente diferente. O mecanismo de inibição da nova formação óssea pelos AINE pode ser que a inibição da COX-2 leva a uma diminuição da prostaglandina E2, o que por um lado leva a uma upregulação de DKK1 e a uma diminuição da osteoprotegerina, e por outro lado inibe as proteínas osteogénicas e suprime o processo osteogénico. A decisão de utilizar os AINE numa base contínua ou intermitente depende: (1) do tipo de doença: para pacientes com SA com envolvimento predominantemente mesial nas articulações, recomenda-se o uso contínuo a longo prazo de AINE; para aqueles com envolvimento predominantemente periférico nas articulações, é preferível o uso de AINE numa base de acordo com as necessidades, uma vez que não há relatos de uso contínuo de AINE para inibir danos estruturais. (2) Fase da doença (2) Fase da doença: Os doentes com AS avançados com envolvimento predominantemente das articulações de eixo médio não necessitam de AINE a longo prazo se a coluna vertebral e as articulações sacroilíacas estiverem completamente fundidas e os sintomas inflamatórios não forem significativos e os marcadores inflamatórios forem normais.(3) Reacções adversas aos medicamentos: Embora o estudo de Wander et al. não tenha encontrado diferenças estatisticamente significativas nas reacções adversas associadas aos AINE entre os grupos contínuo e a pedido, os primeiros parecem ter aumentado as reacções adversas. Parece haver uma tendência para reacções adversas mais elevadas no primeiro (41% ∝ 38% para dispepsia; 11% ∝ 6% para dor abdominal; 9% ∝ 3% para hipertensão), e ainda há memórias de utilização a longo prazo do rofecoxib, um inibidor selectivo da COX-2, levando a um aumento dos eventos adversos cardiovasculares e a uma eventual retirada. Por conseguinte, os efeitos adversos gastrointestinais e cardiovasculares dos AINE devem ser sempre monitorizados durante o decurso do tratamento. Em pacientes mais jovens com envolvimento predominantemente espinal, que não têm factores de risco para doenças gastrointestinais e cardiovasculares e que desejam alcançar não só uma melhoria sintomática mas também atrasar ou controlar a progressão, o tratamento com AINE pode ser continuado por um período de tempo mais longo, sujeito a um acompanhamento próximo.