Data da revisão: 18/09/2009; 21/12/2009; 18/07/2011; 27/09/2011.
07 Junho 2012; 30 Outubro 2012; 21 Fevereiro 2013; 14 Junho 2013; 06 Janeiro 2014; 20 Junho 2014; 21 Novembro 2014; 24 Novembro 2014; 2015 20/01/2016; 07/11/2016; 20/12/2016; 24/02/2017
Varenicline Tartrate Tablets Instructions
Por favor, leia atentamente as instruções e utilize sob a orientação do seu médico.
[Nome do medicamento]. Nome comercial: Champix Nome inglês: Varenicline Tartrate Tablets Chinese Pinyin: Jiushisuan Fanikelan Pian
[Ingredientes
O principal ingrediente deste produto é o tartarato de varenilina.
Nome químico: 7,8,9,10-tetra-hidro-6,10-metileno-6H pirazinamida [2,3-h][3]benzazepina-(2R,3R)-2,3-bis Hydroxybutanedioate (1:1)
Fórmula de estrutura química.
p>Fórmula molecular: C13H13N3-C4H6O6
P>Peso molecular: 361,36
[Propriedades
Este produto é um comprimido revestido de filme branco a branco (tamanho 0,5mg) ou um comprimido revestido de filme azul claro (tamanho 1,0mg), que aparece branco após remoção do revestimento. <é forte <
[Indicações
Este produto é indicado para a cessação do tabagismo em adultos.
[Especificação
0.5mg, 1.0mg<
[Dosagem]. <
Dosage
>p> Este produto é para administração oral. Primeiro em incrementos de dose de 1 semana como se segue, após o que a dose recomendada é de 1 mg duas vezes por dia.
Patientes devem marcar uma data de abandono e começar a tomar este produto 1 a 2 semanas antes desta data.
Os doentes devem tomar este produto durante 12 semanas de tratamento.
Para pacientes que tenham deixado de fumar com sucesso após 12 semanas de tratamento, um curso adicional de 12 semanas com a mesma dose de 1 mg duas vezes por dia pode ser considerado para manter a abstinência.
Para os pacientes que não podem ou não querem deixar de fumar abruptamente, deve ser considerada uma abordagem gradual à cessação do tabagismo. Os pacientes devem reduzir o consumo de tabaco durante as primeiras 12 semanas de tratamento e deixar de fumar no final do período de tratamento. Os pacientes devem então continuar a tomar este produto durante mais 12 semanas para completar um total de 24 semanas de tratamento (ver [ensaio clínico]).
Patientes que estejam muito interessados em desistir e que não tenham conseguido desistir com tratamento anterior com este produto, ou que tenham recaído após o tratamento, podem beneficiar da tentativa de desistir novamente com este produto (ver [ensaio clínico]).
Para pacientes que não podem tolerar os efeitos adversos deste produto, a dose pode ser reduzida para 0,5 mg duas vezes por dia, numa base temporária ou a longo prazo.
No tratamento de cessação do tabagismo, o risco de recaída é elevado no período imediatamente a seguir ao fim do tratamento. Em doentes com elevado risco de recaída, pode ser considerado um afunilamento gradual do medicamento. É mais provável que o tratamento para a cessação do tabagismo tenha êxito nos doentes que estão dispostos a deixar de fumar e naqueles que têm mais conselhos e apoio.
Patientes com insuficiência renal <
Patientes com clearance de creatinina suave (clearance de creatinina estimado> 50 ml/min e ≤80 ml/min) a moderado (clearance de creatinina estimado ≥30 ml/min e ≤50 ml/min) a insuficiência renal não requer ajuste da dose.
Patientes com insuficiência renal moderada e intolerantes aos efeitos adversos podem ter a sua dose reduzida para 1 mg uma vez por dia.
Em doentes com insuficiência renal grave (clearance de creatinina < estimado;30 ml/min), a dose recomendada é de 1 mg uma vez por dia. a dose deve ser iniciada a 0,5 mg uma vez por dia e aumentada para 1 mg uma vez por dia após 3 dias. a experiência clínica com este produto em doentes com doença renal em fase terminal é limitada e por isso não é recomendada nesta população (ver < strong>[Farmacocinética]).
Patientes com deficiência hepática <
>p>Patientes com deficiência hepática não necessitam de ajuste da dose (ver [Farmacocinética]). <é forte <
pacientes idosos >>/forte>>/p>>p>Não é necessário ajuste da dose em pacientes idosos (ver [Farmacocinética]). Os prescritores devem considerar o estado de função renal dos doentes idosos, uma vez que são mais susceptíveis à hiperalgesia.
Patientes com transtorno do sonambulismo <
>p>Os doentes devem ser instruídos a deixar de utilizar este produto e informar o seu médico se desenvolverem sonambulismo (ver [Precauções]). <é forte <
pacientes pediátricos
Como tomar
Este produto deve ser engolido inteiro com água e tomado antes ou depois das refeições.
[Reacções adversas
Com ou sem tratamento de cessação do tabagismo, a própria cessação do tabagismo está associada a uma variedade de sintomas. Por exemplo, irritabilidade, depressão, insónia, irritabilidade, frustração, raiva, ansiedade, dificuldade de concentração, nervosismo, diminuição do ritmo cardíaco, aumento do apetite ou ganho de peso têm sido relatados em doentes que tentaram desistir. A concepção do estudo clínico e a análise dos resultados deste produto não fez distinção entre os eventos adversos que ocorreram e as correlações de retirada de drogas ou nicotina.
>p>Múltiplos estudos clínicos deste produto envolveram aproximadamente 4.000 pacientes tratados durante até 1 ano (média de 84 dias de doseamento). Reacções adversas, se as houver, ocorreram geralmente na primeira semana de tratamento e foram na sua maioria de gravidade ligeira a moderada. Não houve diferenças na incidência de reacções adversas por idade, raça ou sexo.
Após completar o aumento da dose inicial, os pacientes tomaram a dose recomendada de 1 mg duas vezes por dia. o evento adverso mais comummente relatado foi náusea (28,6%). A maioria das náuseas ocorreu numa fase precoce do tratamento, foi de gravidade ligeira a moderada e raramente levou à interrupção do tratamento.
A proporção de pacientes que interromperam o tratamento devido a eventos adversos foi de 11,4% no grupo de tratamento e 9,7% no grupo placebo. Entre estes pacientes, as taxas de interrupção do tratamento para eventos adversos comuns no grupo de tratamento foram: náuseas (2,7% em comparação com 0,6% no grupo placebo), dores de cabeça (0,6% em comparação com 1,0% no grupo placebo), insónia (1,3% em comparação com 1,2% no grupo placebo) e sonhos anormais (0,2% em comparação com 0,2% no grupo placebo).
>p>>forte>Tabela de reacção adversa
As reacções adversas listadas na tabela abaixo que ocorreram mais frequentemente no grupo de tratamento do que no grupo placebo foram classificadas de acordo com o tipo de órgão do sistema e frequência de ocorrência: muito comuns (≥1/10), comuns (≥1/100 a <1/10), raras (≥1/1,000 a <1/100), raras (≥1/10,000 a <1/1,000)). As reacções adversas que ocorrem com uma frequência semelhante são listadas por ordem decrescente de gravidade. Todas as reacções adversas aos medicamentos (RAM) listadas no quadro abaixo baseiam-se na avaliação de dados de estudos prévios à comercialização, fase 2-3, e actualizados com base em dados agrupados de 18 estudos de pré e pós comercialização controlados por placebo, que incluíram aproximadamente 5.000 pacientes tratados com vareniclina. As reacções adversas reportadas pós-comercialização estão também incluídas em frequências desconhecidas (que não podem ser estimadas a partir dos dados disponíveis). Dentro de cada grupo de frequência, as reacções adversas são listadas por ordem de aumento a diminuição da gravidade.
Reacção panica, pensamento anormal, nervosismo, alterações de humor, depressão*, ansiedade*, alucinações*, aumento do desejo sexual, diminuição do desejo sexual
<< estilo padrão="padding-esquerda: 7px; padding-direita: 7px; margem superior: nenhuma; margem esquerda: nenhuma; margem inferior: sólida 0,5pt; margem direita: sólida 0,5pt">p>Análise de sémen normal, proteína C reativa elevada, cálcio sanguíneo diminuído,
>
*Frequência estimada de ocorrência baseada no estudo de coorte observacional pós-comercialização
>/body>
> forte> Experiência de pós-comercialização. <
Os seguintes acontecimentos adversos foram relatados durante a utilização pós-comercialização deste produto. Como estes eventos foram espontaneamente relatados por uma população de tamanho incerto, não foi possível estimar a incidência dos eventos ou estabelecer uma relação causal com a droga.
Em pacientes que tomam este produto para deixar de fumar, os eventos relatados incluíam depressão, mania, psicose, alucinações, paranóia, delírios, ideação homicida, agressão, hostilidade, ansiedade e pânico, e ideação suicida, tentativas de suicídio e suicídios completos (ver [Precauções]). Com ou sem tratamento farmacológico para a cessação do tabagismo, os pacientes podem sofrer sintomas de abstinência de nicotina e exacerbação de condições psiquiátricas pré-existentes. Nem todos os pacientes sabem se têm uma doença psiquiátrica, e nem todos os pacientes deixam de fumar.
>p> Relatórios pós-comercialização de novo aparecimento ou agravamento de epilepsia pré-existente têm sido relatados em doentes que tomam este produto para tratamento (ver [Precauções]).
>p>Relatos pós-comercialização do aumento da euforia alcoólica em pacientes enquanto tomam vareniclina. Alguns pacientes relataram sintomas neuropsiquiátricos, incluindo comportamento anormal e por vezes agressivo (ver [Precauções]).
Têm havido relatos pós-comercialização de reacções de hipersensibilidade, incluindo edema angioneurotico, em doentes tratados com vareniclina (ver [Precauções]).
Há relatos pós-comercialização de reacções cutâneas raras mas graves em doentes que tomam vareniclina, incluindo síndrome de Stevens-Johnson e eritema multiforme (ver [Cauções]).
Existiram relatórios pós-comercialização de enfarte do miocárdio (IM) e acidentes cerebrovasculares (AVC) incluindo eventos isquémicos e hemorrágicos em doentes tratados com vareniclina. Na maioria desses eventos notificados, os pacientes tinham doenças anteriores do sistema cardiovascular e/ou outros factores de risco. Embora fumar seja um factor de risco de enfarte do miocárdio e acidente vascular cerebral, a vareniclina ainda não pode ser excluída com base numa correlação temporal entre o uso da vareniclina e os eventos (ver [Cautelas]).
Têm havido relatos de hiperglicemia em doentes que tomam varenicline.
Sleepwalking tem sido relatado em doentes tratados com varenicline, levando em alguns casos a comportamentos prejudiciais ao próprio, a outros ou à propriedade (ver [precauções]).
[Contra-indicações
p>p>Pessoas hipersensíveis ao ingrediente activo ou a qualquer um dos ingredientes excipientes deste produto.
<[Precauções]. <
Aviso
p>p>Na experiência pós-comercialização com este produto, houve relatos de comportamento ou pensamento alterado, ansiedade, psicose, alterações de humor, comportamento agressivo, depressão, ideação e comportamento suicida e tentativas de suicídio.
Um grande estudo aleatório, duplo-cego, activo e placebo controlado comparou o risco de eventos psiconeurológicos graves com vareniclina, bupropiona, adesivo de terapia de substituição de nicotina (NRT) ou placebo para tratamento de cessação do tabagismo em pacientes com e sem antecedentes de doença psiquiátrica. O principal parâmetro de segurança foi um composto de eventos adversos psiconeurológicos relatados na experiência pós-comercialização.
Comparado com o parâmetro composto primário no grupo placebo, o uso da vareniclina em pacientes com e sem história de doença psiquiátrica não aumentou o risco de eventos psiconeurológicos adversos graves (ver [ensaio clínico]- para indivíduos com e sem história de doença psiquiátrica Estudo de Segurança Psiconeurológica em Assuntos com e sem História de Distúrbios Psiquiátricos>/strong>). >
p>A disposição deprimida pode ser um sintoma de abstinência de nicotina. Depressão, incluindo raras ideações suicidas e tentativas de suicídio.
Clinicians should be aware of the potential for severe psychoneurological symptom emergencies in patients trying to quit smoking with or without treatment. Se um paciente desenvolver sintomas psiconeurológicos graves durante o tratamento com vareniclina, a vareniclina deve ser interrompida imediatamente e o profissional de saúde contactado para uma reavaliação do tratamento.
>forte>História de doenças psiquiátricas
Com ou sem medicação, a própria cessação do tabagismo está associada ao agravamento de um distúrbio psiquiátrico subjacente, como a depressão.
>p>O estudo de cessação do tabagismo em varenina fornece dados relativos a doentes com antecedentes de doença mental (ver [ensaio clínico]).
Em ensaios clínicos de cessação do tabagismo, pacientes com antecedentes de doença psiquiátrica relataram uma maior frequência de eventos adversos psiconeurológicos em comparação com pacientes sem antecedentes de doença psiquiátrica, independentemente do tratamento (ver [Ensaios clínicos]).
Patientes com um historial de perturbações psiquiátricas devem receber atenção especial e ser informados.
>forte>Análise de estudos clínicos
p>p> Uma meta-análise de cinco estudos aleatórios, duplo-cegos, controlados por placebo, compreendendo 1907 pacientes (1130 no grupo da vareniclina e 777 no grupo do placebo) foi conduzida para avaliar a ideação e comportamento suicida usando a escala de classificação de gravidade do suicídio de Columbia (C-SSRS). A meta-análise incluiu um estudo de pacientes com histórico de esquizofrenia ou distúrbio esquizoafectivo (N=127) e outro estudo de pacientes com histórico de depressão (N=525). Os resultados mostraram que a incidência de ideação e/ou comportamento suicida não aumentou nos doentes tratados com varenilina em comparação com os tratados com placebo, com um rácio de risco (RR) de 0,79 (intervalo de confiança de 95% [IC]: 0,46, 1,36), como se mostra no Quadro 1. Dos 55 pacientes que relataram ideação ou comportamento suicida, 48 (24 no grupo da vareniclina e 24 no grupo do placebo) eram de dois ensaios que incluíam pacientes com histórico de esquizofrenia, distúrbio esquizoafectivo ou depressão. Menos eventos foram observados nas outras três provas (4 no grupo da varenilina e 3 no grupo do placebo).
Quadro 1. Número e razão de risco de pacientes com ideação e/ou comportamento suicida, conforme avaliado pelo C-SSRS numa meta-análise de cinco estudos clínicos comparando a vareniclina e o placebo
* Nestes eventos, um paciente em cada grupo de tratamento relatou um comportamento suicida
** Pacientes com um evento no prazo de 30 dias após o tratamento; % não ponderada de acordo com o estudo
# RR por 100 anos-paciente
Uma meta-análise de 18 estudos clínicos duplo-cegos, aleatorizados e controlados por placebo (incluindo os 5 estudos que recolheram o C-SSRS descrito no Quadro 1) foi realizada para avaliar a segurança psiconeurológica da vareniclina. Esta análise conjunta incluiu 8521 pacientes (5072 no grupo da varenilina e 3449 no grupo do placebo), alguns dos quais tinham distúrbios psiquiátricos na linha de base. Os resultados mostraram que os pacientes dos grupos de tratamento com varenilina e placebo tinham taxas semelhantes de eventos adversos psiconeurológicos totais (excluindo insónia) com um rácio de risco (RR) de 1,01 (95% CI: 0,891,15). Dados agrupados destes 18 ensaios mostraram que os pacientes do grupo da varenilina tinham taxas semelhantes de todos os tipos de eventos psiquiátricos adversos aos do grupo do placebo. O Quadro 2 descreve as categorias de eventos adversos mais frequentemente relatados (≥1%) relacionados com a segurança psiquiátrica (excluindo insónia e distúrbios do sono).
Quadro 2. Acontecimentos adversos psiquiátricos que ocorrem em ≥1% dos pacientes na análise conjunta de 18 estudos clínicos
>p>Conta (percentagem) é igual ao número de pacientes que relatam o evento
>p>>forte>Estudos de conservação
>p>Quatro estudos observacionais, cada um contendo entre 10.000 e 30.000 utilizadores de varenilina com análises ajustadas, comparando o risco de sintomas neuropsiquiátricos graves (incluindo hospitalização para condições neuropsiquiátricas, auto-agressão fatal e não fatal) entre utilizadores de varenilina e os utilizadores de NRT ou bupropiona prescritos. Todos os estudos foram estudos de coorte retrospectivos que incluíram pacientes com e sem historial de distúrbios psiquiátricos. Todos os estudos utilizaram métodos estatísticos para controlar os factores de confusão (incluindo a prescrição preferencial de vareniclina a doentes mais saudáveis), mas a confusão residual pode ainda existir.
Dois dos estudos não encontraram diferença no risco de hospitalização por patologias neuropsiquiátricas entre utilizadores de vareninas e utilizadores de adesivos de nicotina (hazard ratio [HR] 1,14; intervalo de confiança 95% [CI]: 0,56-2,34 no primeiro estudo; hazard ratio 0,76 no segundo estudo; 95% CI. 0.40-1.46). No entanto, nenhum dos estudos validou os códigos de diagnóstico utilizados para determinar os resultados a partir dos registos médicos. A validade do teste necessário para detectar diferenças entre estes dois estudos foi inadequada. O terceiro estudo não relatou qualquer diferença entre utilizadores de vareniclina e utilizadores de bupropiona no risco de um evento adverso psiquiátrico diagnosticado durante uma visita de emergência ou hospitalização (HR 0,85; 95% CI: 0,55-1,30). A bupropiona também foi associada a eventos adversos neuropsiquiátricos. Um quarto estudo não mostrou evidências de um risco mais elevado de lesões fatais e não fatais em doentes que utilizam varenina em comparação com os que utilizam NRT (HR 0,88; 95% CI: 0,521,49). Embora os suicídios detectáveis que ocorreram durante os três meses que se seguiram ao início de qualquer terapia com drogas fossem relativamente raros (dois casos em 31.260 utilizadores de vareninas e seis casos em 81.545 utilizadores de NRT), o estudo também tinha sérias limitações. Mais importante ainda, estes dados foram recolhidos após relatórios de eventos adversos neuropsiquiátricos em utilizadores de varenilina se tornarem conhecidos do público. Os utilizadores de vareniclina apresentaram menos comorbilidades que poderiam colocá-los em risco de eventos adversos neuropsiquiátricos, sugerindo que os pacientes com historial de distúrbios neuropsiquiátricos fossem prescritos preferencialmente a TNR e os pacientes mais saudáveis fossem prescritos preferencialmente a vareniclina.
Os resultados examinados nestes estudos não incluíram a gama completa de eventos adversos neuropsiquiátricos notificados.
<
2 Epilepsia
p>p>Epilepsia tem sido relatada em pacientes tratados com vareniclina em estudos clínicos e experiência pós-comercialização. Alguns pacientes não tinham antecedentes de epilepsia, enquanto outros tinham uma história distante ou bem controlada de epilepsia. Na maioria dos casos, as apreensões ocorreram no primeiro mês de tratamento. Este risco potencial deve ser ponderado em relação aos benefícios antes de prescrever a vareniclina a doentes com histórico de epilepsia ou na presença de outros factores que possam baixar o limiar de convulsões. Se ocorrerem convulsões durante o tratamento, os doentes são aconselhados a interromper a vareniclina e a contactar imediatamente o seu prestador de cuidados de saúde (ver [Reacções adversas]).
3 Interacção com o álcool
Há relatos pós-comercialização de euforia alcoólica crescente em pacientes enquanto tomam vareniclina. Uma relação causal entre estes acontecimentos e a administração da vareniclina não foi confirmada. Alguns casos descreveram comportamentos anormais e por vezes agressivos e os acontecimentos foram frequentemente acompanhados por perda de memória. Enquanto tomam vareniclina, os pacientes são aconselhados a reduzir o consumo de álcool sem saber se a vareniclina pode ter um efeito na sua tolerância ao álcool (ver [reacções adversas]).
<
>é forte>4 Lesões acidentais
p>p>Pós-comercialização de relatórios de acidentes de trânsito, tentativas de acidentes de trânsito ou outros ferimentos não intencionais foram relatados em pacientes que tomaram este produto. Em alguns casos, os pacientes relataram sonolência, tonturas, perda de consciência ou dificuldade de concentração enquanto conduziam ou operavam máquinas, levando a lesões ou causando preocupação de que uma lesão pudesse ser causada. Os pacientes devem ser aconselhados a ter cuidado ao conduzir, operar máquinas ou outras actividades potencialmente perigosas sem saberem como a ingestão deste produto os pode afectar.
5. Eventos cardiovasculares
>p>Tabela 3 Mortalidade e julgados eventos cardiovasculares graves não fatais em estudos clínicos de comprimidos de tartarato de varenilina versus controlo com placebo em doentes com doença coronária estável
Uma avaliação sistemática da segurança cardiovascular do tartarato de varenilina foi realizada numa meta-análise que incluiu 15 ensaios clínicos com uma duração de tratamento de ≥12 semanas e um total de 7002 pacientes (4190 no grupo da varenilina e 2812 no grupo do placebo). Os estudos clínicos acima mencionados em doentes com doença cardiovascular estável foram incluídos nesta meta-análise. A morte por todas as causas (6 [0,14%] no grupo da varenilina e 7 [0,25%] no grupo do placebo) e a morte cardiovascular (2 [0,05%] no grupo da varenilina e 2 [0,07%] no grupo do placebo) ocorreram a taxas mais baixas no grupo da varenilina do que no grupo do placebo, como resultado da meta-análise.
A análise-chave da segurança cardiovascular incluiu a ocorrência e o tempo do desfecho composto dos principais eventos cardiovasculares adversos (MACE), definidos como morte cardiovascular, enfarte do miocárdio não fatal e acidente vascular cerebral não fatal. Estes eventos incluídos nos pontos finais foram adjudicados por um comité cego independente. Em geral, MACE ocorreu com menos frequência nos ensaios clínicos incluídos na meta-análise, como se pode ver no quadro abaixo. Estes acontecimentos ocorreram principalmente em doentes com doenças cardiovasculares conhecidas.
Quadro 4 Número de casos de MACE, rácios de risco e diferenças de rácio na meta-análise dos 15 estudos clínicos incluídos na comparação vareniclina versus placebo
*Incluindo MACE que ocorre após 30 dias de pós-tratamento
Este produto não foi estudado em pacientes com doenças cardiovasculares instáveis ou em pacientes que desenvolveram doenças cardiovasculares nos dois meses anteriores ao rastreio. Os pacientes são aconselhados a contactar o seu prestador de cuidados de saúde se desenvolverem sintomas novos ou agravantes de doenças cardiovasculares. A relação benefício/risco deve ser ponderada ao utilizar este produto em fumadores com doenças cardiovasculares. O fumo é um factor de risco independente e importante para as doenças cardiovasculares. Este produto demonstrou ser eficaz em aumentar as hipóteses de deixar de fumar durante até 1 ano em comparação com o placebo.
6. Distúrbio do sonambulismo
p>p>Sleepwalking tem sido relatado em pacientes que utilizam vareniclina. Alguns casos descreveram comportamentos prejudiciais para consigo próprios, outros ou bens. Os pacientes devem ser aconselhados a descontinuar a vareniclina e informar o seu médico se desenvolverem sonambulismo (ver [Reacções adversas]). .
>forte>Precauções Gerais <
1. Angioneurotic oedema e reacções de hipersensibilidade
p>p>Pós-comercialização relatórios de reacções de hipersensibilidade, incluindo edema angioneurotico, têm sido relatados em doentes tratados com este produto (ver [Reacções adversas]). Os sinais clínicos incluem inchaço da face, boca (língua, lábios, gengivas), extremidades e pescoço (faringe e laringe). Também tem havido relatos raros de edema de angioneurotismo com risco de vida que requer uma gestão médica urgente devido à disfunção respiratória resultante. Os pacientes devem ser aconselhados a deixar de tomar o produto e a procurar atenção médica imediata no caso destes sintomas.
>é forte>2. reacções cutâneas severas
Há relatos pós-comercialização de reacções cutâneas raras mas graves em doentes que tomam este produto, incluindo a síndrome de Stevens-Johnson e o eritema multiforme [ver [Reacções adversas]]. Como estas reacções cutâneas podem ser fatais, os pacientes devem ser aconselhados a deixar de tomar o produto e a contactar o seu prestador de cuidados de saúde assim que desenvolverem uma erupção cutânea com lesões mucosas ou quaisquer outros sinais de reacções de hipersensibilidade.
3. Náusea
Nausea é a reacção adversa mais comum no tratamento deste produto. A náusea é geralmente leve a moderada e transitória, mas para alguns doentes pode persistir durante vários meses. A incidência de náuseas depende da dose administrada. A titulação da dose inicial é benéfica para reduzir a incidência de náuseas. Na dose máxima recomendada de 1mg duas vezes por dia, dada após um aumento gradual da dose, a incidência de náuseas foi de 30%, em comparação com 10% no grupo de controlo de placebo. Quando os pacientes receberam vareniclina a 0,5mg duas vezes por dia após um aumento gradual da dose na fase inicial, a incidência de náuseas foi de 16% contra 11% no grupo placebo. No estudo de 12 semanas em que os pacientes receberam 1 mg de vareniclina duas vezes por dia, aproximadamente 3% dos pacientes interromperam o tratamento devido a náuseas. A redução da dose é recomendada se o paciente não a puder tolerar.
4. abuso e dependência de drogas
Menos de 1 em 1000 pacientes relataram euforia nos estudos clínicos deste produto. Doses mais elevadas (>2mg) deste produto são mais susceptíveis de causar desconforto gastrointestinal, como náuseas e vómitos. Não foram encontradas provas em estudos clínicos de que fossem necessárias doses crescentes para manter a eficácia terapêutica, sugerindo que este produto não é tolerado. Quando pararam abruptamente, foram observadas irritabilidade e perturbações do sono em não mais de 3% dos pacientes. Isto sugere que a vareniclina pode produzir uma ligeira dependência somática em alguns pacientes, mas não está associada à dependência.
Num estudo laboratorial de propensão humana ao abuso, uma única dose oral de 1 mg de vareniclina não produziu uma resposta subjectiva significativa, positiva ou negativa, nos fumadores. Em não fumadores, 1 mg de vareniclina produziu algum aumento nas respostas subjectivas positivas, mas foi acompanhado por um aumento dos efeitos adversos negativos, particularmente náuseas. Uma única dose oral de 3 mg de varenicline produziu uma desagradável resposta subjectiva tanto em fumadores como em não fumadores.
[Para mulheres grávidas e lactantes <
Mulheres grávidas <
>forte>Resumo de risco
O risco de fundo previsto de fenda labial e palatina em bebés nascidos de mulheres grávidas que fumaram durante a gravidez foi aumentado em aproximadamente 30% em comparação com mulheres grávidas não fumadoras. Para a população referida, desconhece-se o risco de outros grandes defeitos de nascença e abortos espontâneos. Na população geral dos EUA, os riscos de antecedentes previstos para defeitos de nascença graves clinicamente confirmados e aborto durante a gravidez são de 2-4% e 15-20%, respectivamente.
>forte>Configurações clínicas <
riscos maternos e/ou embrionários/fetais associados à doença
p>p>Fumar durante a gravidez leva a um risco aumentado de fenda labial e palatina, ruptura prematura das membranas, placenta praevia, abrupção da placenta, gravidez ectópica, restrição do crescimento fetal e baixo peso à nascença, nado-morto, parto prematuro e gestação abreviada, morte neonatal, síndrome de morte súbita infantil, e hipoplasia pulmonar infantil. Não se sabe se a cessação do tabagismo com vareniclina durante a gravidez reduz estes riscos.
Data <
Dados animais
p>p>Ratos e coelhos grávidos receberam doses orais de succinato de varenilina até 15 e 30 mg/kg/dia, respectivamente, durante a organogénese. Embora não tenham sido observadas anomalias estruturais fetais em nenhum dos animais, a toxicidade materna (como evidenciado pelo aumento reduzido do peso corporal) e a redução do peso fetal foram observadas em coelhos prenhes, tendo sido administradas doses elevadas de vareniclina (50 vezes a dose humana máxima recomendada de 1 mg duas vezes por dia, de acordo com a AUC); não foi observada qualquer redução do peso fetal em coelhos expostos a 23 vezes a dose humana máxima recomendada (de acordo com a AUC).
Num estudo de desenvolvimento pré e pós-natal, as ratas grávidas receberam 15 mg/kg/dia de succinato de varenilina oral desde a formação da ninhada até à lactação. Observou-se toxicidade materna (como evidenciado pelo ganho de peso corporal reduzido) com uma dose de 15 mg/kg/dia (equivalente a 36 vezes a exposição à dose humana máxima recomendada, com base na AUC). Contudo, na dose materna mais elevada de 15 mg/kg/dia, a descendência mostrou uma fertilidade reduzida e um aumento da resposta auditiva de sobressalto.
Lactação <
>forte>Resumo de risco
p>p> Não há informação disponível sobre a presença ou ausência de vareniclina no leite materno, o seu efeito nos lactentes amamentados e o seu efeito na lactação. Em estudos com animais, a vareniclina estava presente no leite de ratos lactantes (ver dados). Contudo, os dados dos animais não podem prever com fiabilidade os níveis de drogas no leite materno devido a diferenças na fisiologia da lactação entre espécies. A falta de dados clínicos durante a lactação torna impossível determinar definitivamente o risco de vareniclina para o lactente; contudo, os benefícios do aleitamento materno para o desenvolvimento e a saúde, a necessidade clínica materna de vareniclina, e quaisquer potenciais efeitos adversos da vareniclina ou potenciais condições maternas no lactente amamentado devem ser considerados em conjunto.
>forte>Configurações clínicas
p>p>Porque não existem dados disponíveis sobre a presença de vareniclina no leite materno e os efeitos nos bebés amamentados, as mulheres que amamentam devem monitorizar os seus bebés para detectar convulsões e vómitos excessivos, que são efeitos adversos que foram observados em adultos e que podem ser clinicamente relevantes em bebés amamentados.
Data
Num estudo de desenvolvimento pré e pós-natal, as ratas grávidas receberam até 15 mg/kg/dia de succinato de vareniclina oral desde a gestação até à lactação, e a concentração sérica média de vareniclina nas crias lactantes foi de 5-22% da concentração sérica materna.
Fertilidade
Não há dados clínicos sobre o efeito deste produto na fertilidade.
Resultados de estudos de fertilidade masculina e feminina em ratos sugerem que este produto pode não ser prejudicial à fertilidade humana (ver [Farmacologia e Toxicologia]). <
[Uso pediátrico
Ver [Dosagem].
[Para os idosos
Ver [Dosagem].
[Interacções medicamentosas].
Com base nas propriedades da vareniclina e na experiência clínica actual, não foram identificadas interacções clinicamente significativas entre este produto e outros medicamentos. Não é necessário ajustar a dose deste produto e a seguinte combinação de fármacos.
>p>Estudos in vitro mostraram que é improvável que a vareniclina altere os parâmetros farmacocinéticos dos compostos que são principalmente metabolizados pelo citocromo P450; como menos de 10% da vareniclina é eliminada pelo metabolismo, as substâncias activas conhecidas que afectam o sistema do citocromo P450 são pouco susceptíveis de afectar os parâmetros farmacocinéticos da vareniclina (ver [Farmacocinética]) e, portanto, não é necessário qualquer ajuste da dose deste produto.
Estudos in vitro não mostraram qualquer inibição do transporte renal humano de proteínas por concentrações terapêuticas de vareniclina. Por conseguinte, é pouco provável que a vareniclina afecte substâncias activas eliminadas pela secreção renal (por exemplo, metformina – mostrada abaixo).
Metformina: Varenicline não afecta os parâmetros farmacocinéticos da metformina. A metformina também não afecta os parâmetros farmacocinéticos da vareniclina.
Cimetidina: A administração concomitante de vareniclina e cimetidina diminuiu a depuração renal da vareniclina e aumentou a sua exposição sistémica em 29%. Não foi necessário ajuste de dose para aplicação concomitante de ambos os medicamentos em indivíduos com função renal normal ou em pacientes com insuficiência renal ligeira ou moderada. Em doentes com insuficiência renal grave, deve ser evitado o uso concomitante de ambos os medicamentos.
Digoxina: Varenicline não altera os parâmetros farmacocinéticos de estado estável da digoxina.
Warfarin: Varenicline não altera os parâmetros farmacocinéticos da warfarin. O tempo de protrombina (como INR) não é afectado pela vareniclina. A própria cessação do fumo pode alterar os parâmetros farmacocinéticos da warfarina.
>em>Álcool: A informação clínica sobre a potencial interacção do álcool com a vareniclina é limitada.
<
>forte>Comitante ao uso com outros tratamentos de cessação do tabagismo. <
Bupropion: Varenicline não altera os parâmetros farmacocinéticos de bupropion em estado estacionário.
Nicotine replacement therapy (NRT): Varenicline was given concomitantly with transdermal NRT to fumkers for 12 days, and the mean systolic blood pressure detected on the last day of the study was significantly lower (mean 2.6 mmHg), a mudança que foi estatisticamente significativa. A incidência de náuseas, dores de cabeça, vómitos, tonturas, dispepsia e fadiga foi maior no grupo de tratamento combinado do que no grupo tratado apenas com NRT neste estudo.
A segurança e eficácia deste produto em combinação com outras terapias de cessação do tabagismo não foi estudada.
[Overdose].
Overdose não foi relatada em estudos clínicos pré-comercialização.
Na eventualidade de uma overdose, deve ser administrada uma terapia de apoio padrão, conforme necessário.
>p>Estudos mostraram que a vareniclina pode ser eliminada por diálise em doentes com doença renal em fase terminal (ver [Farmacocinética]), mas não há experiência com diálise para overdose de fármacos. <é forte>
[Ensaios clínicos]. <
Eficácia e segurança clínica
Estudo clínico controlado
p>Dois estudos clínicos prospectivos duplo-cegos de concepção idêntica comparados com os efeitos de cessação do tabagismo deste produto (1mg duas vezes por dia), bupropiona de libertação prolongada (150mg duas vezes por dia) e placebo. No estudo de 52 semanas, os doentes receberam 12 semanas de tratamento seguidas de uma fase de 40 semanas sem tratamento.
O ponto final primário em ambos os estudos foi a taxa de abstinência sustentada de 4 semanas (4W-CQR) nas semanas 9 a 12, como confirmado pelos testes de monóxido de carbono (CO). Os resultados para o parâmetro primário mostraram que este produto era superior ao bupropion e placebo e que era estatisticamente significativo.
Um parâmetro secundário chave para ambos os estudos foi a taxa de abstinência sustentada (CA) na semana 52 após uma fase sem tratamento de 40 semanas. A taxa de abstinência sustentada foi definida como a proporção de todos os sujeitos que não fumaram (nem um único sopro) entre as semanas 9 e 52 e cuja respiração exalada não mediu mais de 10 ppm de monóxido de carbono. As taxas de abstinência sustentada de 4 semanas (9 a 12 semanas) e de abstinência sustentada (9 a 52 semanas) para o Estudo 1 e o Estudo 2 são mostradas na tabela seguinte.
Níveis relatados de desejo de fumar, sintomas de abstinência e reforço do tabagismo
p>Subjectos randomizados para o grupo de tratamento tanto no Estudo 1 como na fase de medicação do Estudo 2 tinham reduzido significativamente o desejo de fumar e os sintomas de abstinência em comparação com o grupo placebo. O efeito de reforço permitiu a persistência do comportamento tabágico nos pacientes durante o tratamento, e também reduziu significativamente o efeito de reforço do tabagismo em comparação com o placebo. O efeito da vareniclina no desejo de fumar, sintomas de abstinência e reforço do tabagismo não foi avaliado durante a fase de acompanhamento a longo prazo sem tratamento.
Estudo de manutenção do estado de cessação do tabagismo
p> O terceiro estudo avaliou o benefício de um tratamento de 12 semanas de seguimento para a manutenção do estado de abstinência. Os pacientes (n=1,927) receberam primeiro 12 semanas de tratamento aberto com 1mg duas vezes por dia. no final da semana 12, os pacientes que tinham deixado de fumar foram depois aleatorizados para continuarem a tomar o produto duas vezes por dia a 1mg ou placebo durante 12 semanas, durante um período de estudo total de 52 semanas.
O ponto final primário do estudo foi a taxa de abstinência sustentada (CA) confirmada por testes de monóxido de carbono nas semanas 13 a 24 da fase de tratamento duplo-cego. O principal ponto final secundário foi a taxa de abstinência sustentada (CA) nas semanas 13 a 52.
O estudo mostrou que as 12 semanas subsequentes de tratamento com varenicline (1mg duas vezes por dia) facilitaram a manutenção da abstinência, com uma diferença significativa em relação à toma de placebo; a vantagem da abstinência sustentada deste produto em relação ao placebo foi mantida até à semana 52. Os principais resultados estão resumidos no quadro seguinte.
Continuação das taxas de abstinência em pacientes tratados com vareniclina e placebo
Existe uma experiência clínica limitada com este produto em negros e a eficácia deste produto nesta população ainda não foi estabelecida.
Flexibilidade na definição dos dias de saída entre a semana 1 e a semana 5
p> A eficácia e segurança da vareniclina foi avaliada em fumadores a quem foi dada uma data flexível de abandono entre a semana 1 e a semana 5. Neste estudo de 24 semanas, os pacientes receberam 12 semanas de tratamento, seguidas de 12 semanas de acompanhamento sem tratamento. A taxa de abstinência sustentada de 4 semanas (4W CQR) da semana 9 à semana 12 foi de 53,9% para o grupo da varenilina e 19,4% para o grupo do placebo (diferença = 34,5%, intervalo de confiança de 95%: 27,0% a 42,0%) e a abstinência sustentada (CA) da semana 9 à semana 24 foi de 35,2% para o grupo da varenilina e 12,7% para o grupo do placebo (diferença = 22,5%, intervalo de confiança de 95%: 15,5%). intervalo de confiança de 95%: 15,8% a 29,1%). Os pacientes que não queiram ou não possam estabelecer o seu próprio dia de desistência dentro de 1 a 2 semanas podem ser tratados e estabelecer um dia de desistência dentro de 5 semanas.
Estudo em pacientes tratados com este produto
p> O produto foi avaliado num ensaio duplo-cego controlado por placebo de 494 pacientes que tentaram deixar de fumar com este produto mas ou não deixaram de fumar, ou recaíram após o tratamento. O ensaio excluiu da participação os doentes que tinham preocupações sobre os acontecimentos adversos de tratamentos anteriores. Os doentes foram distribuídos aleatoriamente numa proporção de 1:1 ao grupo de Benadryl (1 mg duas vezes por dia) (n=249) ou ao grupo de placebo (n=245) para receber 12 semanas de tratamento e até 40 semanas de acompanhamento pós-tratamento. Os pacientes recrutados para este estudo tinham tentado levar este produto para deixar de fumar pelo menos três meses antes da entrada neste estudo (duração total do tratamento de pelo menos duas semanas) e tinham fumado durante pelo menos quatro semanas depois.
Uma taxa de abstinência mais elevada da semana 9 à semana 12 e da semana 9 à semana 52 foi confirmada por testes de monóxido de carbono no grupo de tratamento em comparação com o grupo placebo. Os principais resultados estão resumidos no quadro seguinte.
Continuação das taxas de abstinência em pacientes tratados com vareniclina e placebo
p> Num estudo clínico de 52 semanas, duplo-cego, controlado por placebo, a vareniclina foi avaliada em 1510 pacientes que não podiam ou não queriam deixar de fumar no prazo de quatro semanas, mas estavam dispostos a afinar o seu fumo durante as 12 semanas anteriores à retirada. Os pacientes foram atribuídos aleatoriamente ao grupo da vareniclina (1 mg duas vezes por dia) (n = 760) ou placebo (n = 750) durante um período de tratamento de 24 semanas e foram seguidos até 52 semanas. No final das primeiras quatro semanas de tratamento, os pacientes foram instruídos a reduzir o seu consumo de tabaco em pelo menos 50%, com uma redução adicional de 50% da quarta semana de tratamento para a oitava semana, atingindo o objectivo da abstinência completa às 12 semanas. Após a fase inicial de 12 semanas de redução, os pacientes continuaram o tratamento durante 12 semanas. Os pacientes tratados com este produto tiveram taxas significativamente mais elevadas de abstinência sustentada em comparação com o placebo. Os principais resultados estão resumidos no quadro abaixo.
Continuação das taxas de retirada em pacientes tratados com vareniclina e placebo
O perfil de segurança deste produto neste estudo foi consistente com os estudos prévios à comercialização.
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Patientes com doenças cardiovasculares co-mórbidas
p>Varenicline foi avaliado num estudo clínico aleatório, duplo-cego e controlado por placebo em pacientes com doença cardiovascular estável (além da hipertensão) que tinham sido diagnosticados com doença cardiovascular 2 meses antes. Os pacientes foram aleatorizados para o grupo da varenilina (1 mg duas vezes por dia) (n=353) ou para o grupo do placebo (n=350) durante um período de tratamento de 12 semanas seguido de um período de acompanhamento sem tratamento de 40 semanas. 4 semanas de taxas de abstinência sustentada (CQR) foram 47,3% no grupo da varenilina e 14,3% no grupo do placebo; 9-52 semanas de taxas de abstinência sustentada (CA) foram 19,8% no grupo da varenilina e 7,8% no grupo do placebo. 19,8% e 7,4% no grupo dos placebo.
Morte e eventos cardiovasculares graves foram adjudicados por um comité independente de cegos. Os eventos julgados com uma frequência de ≥1% em cada grupo durante o tratamento (ou dentro de 30 dias após o tratamento) foram: enfarte do miocárdio não fatal (1,1% no grupo da varenina e 0,3% no grupo do placebo) e hospitalização para angina (0,6% no grupo da varenina e 1,1% no grupo do placebo). Durante o período de seguimento sem tratamento, com duração até 52 semanas, os eventos adjudicados incluíram: necessidade de revascularização coronária (2,0% no grupo da varenilina, 0,6% no grupo do placebo), hospitalização para angina (1,7% no grupo da varenilina, 1,1% no grupo do placebo), doença vascular periférica (DVP) recentemente diagnosticada ou hospitalização para doença vascular periférica (1,1% no grupo da varenilina, 0,6% no grupo do placebo) . Alguns pacientes que necessitavam de revascularização coronária receberam tratamento de enfarte não fatal do miocárdio e hospitalização para angina de peito. A morte cardiovascular ocorreu em 0,3% dos pacientes no grupo da varenilina em comparação com 0,6% no grupo do placebo durante 52 semanas do estudo.
Patientes com doença pulmonar obstrutiva crónica combinada ligeira a moderada (DPOC)
p> A eficácia e segurança do tartarato de varenilina (1 mg duas vezes por dia) foi demonstrada num estudo clínico aleatório, duplo-cego e controlado por placebo em doentes com doença pulmonar obstrutiva crónica ligeira a moderada. Os doentes receberam 12 semanas de tratamento durante o período de estudo de 52 semanas, seguido de um período de acompanhamento de 40 semanas sem tratamento. O ponto final do estudo primário foi uma taxa de abstinência sustentada de 4 semanas (4W CQR) da semana 9 à semana 12 como confirmado pelo teste de CO, com outro ponto final de estudo secundário chave de abstinência sustentada (CA) da semana 9 à semana 52. O perfil de segurança do tartarato de varenilina (incluindo segurança pulmonar) é consistente com o dos estudos clínicos estabelecidos realizados em populações normais. os resultados para a taxa de abstinência sustentada de 4 semanas (semana 9 à semana 12) e abstinência sustentada (semana 9 à semana 52) são apresentados na tabela seguinte.
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4W CQR
<< estilo padrão="padding-esquerda: 1px; padding-direita: 1px; border-top: preto sólido 1.0pt; border-esquerda: nenhum; margem inferior: preto sólido 1.0pt; margem direita: preto sólido 1.0pt">
CA (Semanas 9-52)
< /tr>
Tartarato de linha verde, (n = 248)
>
<< estilo padrão="padding-esquerda: 1px; padding-direita: 1px; margem-cima: nenhuma; margem-esquerda: nenhuma; margem-fundo: preto sólido 1.0pt; margem-direita: preto sólido 1.0pt">
42.3%
<
18,5%
Placebo, (n = 251)
< estilo=" almofada-esquerda: 1px; almofada-direita: 1px; borda-cima: nenhuma; borda-esquerda: nenhuma; borda-baixo: preto sólido 1.0pt; borda-direita: preto sólido 1.0pt">
8,8%
<
5.6%
<
Ratio
(varenicline tartrate e placebo)
<<< estilo padrão="padding-esquerda: 1px; padding-direita: 1px; border-top: nenhuma; border-esquerda: nenhuma; border-bottom: sólida preto 1.0pt; margem direita: preto sólido 1.0pt">
8.40
p<0.0001
<
4.04
p<0.0001
>p>
Estudo em assuntos com história de grande depressão
p> A eficácia da vareniclina foi confirmada num ensaio aleatório controlado por placebo que incluiu 525 sujeitos que tinham sofrido de depressão grave nos últimos dois anos ou que estavam actualmente em tratamento estável para depressão. As taxas de desistência para este grupo aproximavam-se das taxas relatadas para a população em geral. Na semana 912, a taxa de abstinência sustentada no grupo de tratamento com varenilina foi de 35,9% em comparação com 15,6% no grupo de placebo (rácio 3,35 (95% CI 2.165,21)). Na semana 952, as taxas de abstinência sustentada foram de 20,3% e 10,4% nos dois grupos respectivamente (rácio 2,36 (95% CI 1.403,98)). Os eventos adversos mais comuns (≥10%) em indivíduos do grupo da varenilina foram náuseas (27,0% contra 10,4% no grupo do placebo), dores de cabeça (16,8% contra 11,2%), sonhos anormais (11,3% contra 8,2%), insónia (10,9% contra 4,8%) e irritabilidade (10,9% contra 8,2%). Os resultados da escala de psicose não mostraram diferença entre os grupos de vareniclina e placebo, e nenhum dos grupos experimentou um agravamento geral da depressão ou outros sintomas psicóticos durante o período de estudo.
Estudo de pacientes com esquizofrenia comórbida estável ou distúrbio esquizotípico afectivo
p> Um estudo clínico duplo-cego avaliando a segurança e tolerabilidade da vareniclina foi realizado em 128 pacientes com esquizofrenia estável ou distúrbio esquizoafectivo que estavam a receber medicação de valium. Os doentes foram distribuídos aleatoriamente numa proporção de 2:1 ao grupo da vareniclina (1 mg duas vezes por dia) ou ao grupo do placebo durante um período de tratamento de 12 semanas, seguido de um período de acompanhamento sem tratamento de 12 semanas. Os acontecimentos adversos mais comuns para os doentes do grupo da varenilina foram: náuseas (23,8% , 14,0% no grupo do placebo), dores de cabeça (10,7% , 18,6% no grupo do placebo) e vómitos (10,7% , 9,3% no grupo do placebo). Dos eventos neurológicos adversos notificados, o único evento notificado em ≥5% em ambos os grupos foi insónia, com uma taxa mais elevada no grupo da varenilina do que no grupo do placebo (9,5% no grupo da varenilina e 4,7% no grupo do placebo).
Overtudo, não houve qualquer agravamento da esquizofrenia ou alteração geral dos sinais de fasciculação do cone externo em qualquer dos grupos, medidos pela escala psiquiátrica. Em comparação com o grupo placebo, uma proporção mais elevada de pacientes do grupo da varenilina relatou uma ideação ou comportamento suicida antes da inscrição (historial médico) e após o fim do tratamento medicamentoso (entre os dias 33 e 85 após a última dose). Durante a fase de tratamento medicamentoso, a incidência de eventos relacionados com o suicídio foi semelhante nos doentes dos grupos da varenilina e placebo (11% no grupo da varenilina e 9,3% no grupo do placebo). No grupo da vareniclina, não houve alteração na proporção de pacientes que sofreram um evento relacionado com o suicídio durante o tratamento medicamentoso e o período sem tratamento após o tratamento; no grupo do placebo, a proporção de pacientes que sofreram um evento relacionado com o suicídio parece ter diminuído durante o período sem tratamento após o tratamento. Embora não tenham ocorrido suicídios, um paciente tratado no grupo da vareniclina tentou suicidar-se, e a história médica do paciente incluiu vários episódios semelhantes de comportamento. Os dados deste estudo clínico único de cessação do tabagismo são limitados e insuficientes para confirmar a segurança em doentes com esquizofrenia ou perturbações afectivas.
Um estudo de segurança psiconeurológica em sujeitos com e sem história de perturbações psicóticas <
p>Varenicline foi avaliada num estudo aleatório, duplo-cego, activo e controlado por placebo em indivíduos com antecedentes de doença psiquiátrica (grupo psiquiátrico, N=4074) e indivíduos sem antecedentes de doença psiquiátrica (grupo não psiquiátrico, N=3984). Os indivíduos tinham idades entre 1875 anos, fumavam 10 ou mais cigarros por dia e eram distribuídos aleatoriamente numa proporção de 1:1:1:1 para o grupo de vareniclina 1 mg BID, o grupo de bupropion SR 150 mg BID, e eram tratados ou com o grupo de terapia de substituição de nicotina (NRT) 21 mg/dia de forma a diminuir a dose ou com o grupo de placebo durante 12 semanas, seguido de um acompanhamento pós-tratamento de 12 semanas.
O principal parâmetro de segurança foi os seguintes eventos adversos psiconeurológicos compostos (NPS): ansiedade severa, depressão, eventos sensoriais anormais ou hostis, e/ou agitação moderada ou severa, agressão, delírios, alucinações, ideação homicida, mania, pânico, paranóia, psicose, ideação suicida, comportamento suicida ou eventos suicidas completos.
A tabela abaixo mostra as taxas do parâmetro primário de eventos adversos NPS compostos por grupo de tratamento e a diferença de risco (RD) em comparação com o grupo placebo no grupo não psiquiátrico (95% CI).
Além disso, esta tabela mostra um subconjunto de parâmetros de eventos adversos NPS compostos sérios:
AE: evento adverso; NRT = adesivo terapêutico de substituição de nicotina
As taxas de evitação para o parâmetro composto foram baixas em todos os grupos de tratamento e foram semelhantes ou inferiores em cada grupo de tratamento activo em comparação com o grupo placebo. A utilização de vareniclina, bupropiona e NRT no grupo não psiquiátrico não causou um risco significativamente mais elevado de eventos adversos NPS no ponto final primário composto em comparação com o grupo placebo (95% CI abaixo ou incluindo zero).
A percentagem de indivíduos que sofreram ideação suicida e/ou comportamento baseado na Escala de Gravidade de Suicídio da Colômbia (C-SSRS) foi semelhante nos grupos de vareniclina e placebo durante o tratamento e acompanhamento sem tratamento, como se pode ver no quadro abaixo.
Grupo não-psiquiátrico N=3984 Vareniclina N=990 n (%) Bupropiona N=989 n (%)NRT N=1006 n (%) Placebo N=999 n (%) Número de pacientes avaliados durante o tratamento 988983996995 Comportamento suicida e/ou ideação7 (0,7)4 (0,4)3 (0,3)7 (0,7) Comportamento suicida 001 (0,1)1 (0,1) Ideação suicida7 (0,7)4 (0,4)3 (0,3)6 (0,6) Número de pacientes avaliados durante o acompanhamento 807816800805 Comportamento suicida e/ou /ou ideação3 (0,4)2 (0,2)3 (0,4)4 (0,5)Comportamento suicida01 (0,1)00 Ideação suicida3 (0,4)2 (0,2)3 (0,4)4 (0,5)NRT=Passo de terapia de substituição de nicotina Houve um caso de suicídio completo que ocorreu enquanto sujeitos do grupo de doenças não psiquiátricas que foram tratados com placebo estavam a receber tratamento. A tabela abaixo mostra a taxa do ponto final primário de eventos adversos NPS compostos por grupo de tratamento e a diferença de risco (RD) em comparação com o grupo de placebo no grupo de doença mental (IC 95%). São também mostrados eventos individuais para este ponto final. Além disso, esta tabela mostra um subconjunto dos pontos finais compostos NPS AE severos. Grupo de doenças mentais N=4074 Número de pacientes tratados com bupropiona vareniana NRT placebo 1026101710161015 Composto NPS AE endpoint primário, n (%)67 (6,5) 68 (6.7) 53 (5.2) 50 (4.9) RD em comparação com o grupo placebo (95% CI) 1,59 (-0.42, 3.59) 1.78 (-0.24, 3.81)0.37 (-1,53, 2,26) NPS AE eventos do endpoint primário n (%). Anxietya Depressãoa Sentimento anormalsa Hostilitya Agressãob Aggressivenessb Delusionsb Hallucinationsb Idetionb homicida Maniab Panicb Paranoiab Psicoseb Comportamento suicida Ideção suficidab Suicidebe completa 5 (0.5) 6 (0.6) 0 0 25 (2.4) 14 (1.4) 1 (0.1) 5 (0.5) 0 7 (0.7) 7 (0.7) 1 (0.1) 4 (0.4) 1 (0.1) 5 (0.5) 0 4 (0.4) 4 (0.4) 1 (0.1) 0 29 (2.9) 9 (0.9) 1 (0.1) 4 (0.4) 0 9 (0.9) 16 (1.6) 0 2 (0.2) 1 (0.1) 2 (0.2) 0 6 (0.6) 7 (0.7) 0 0 21 (2.1) 7 (0.7) 1 (0.1) 2 (0.2) 0 3 (0.3) 13 (1.3) 0 3 (0.3) 0 3 (0.3) 0 2 (0.2) 6 (0.6) 0 0 22 (2.2) 8 (0.9) 0 2 (0.2) 0 6 (0.6) 7 (0.7) 2 (0.2) 1 (0.1) 1 (0.1) 2 (0.2) 0 NPS composto grave AE n (%)14 (1.4)14 (1.4)14 (1.4)14 (1.4)13 (1.3) AE: incidente adverso; classe a = incidente adverso grave; classe b = incidente adverso moderado e grave; NRT = adesivo terapêutico de substituição de nicotina Os pacientes do grupo psiquiátrico relataram mais eventos em cada grupo de tratamento em comparação com o grupo não psiquiátrico, e as taxas de eventos foram mais elevadas em cada grupo de tratamento activo em comparação com o grupo placebo para o ponto final composto. Contudo, a utilização de vareniclina, bupropiona e NRT no grupo das doenças mentais não causou um risco significativamente mais elevado de eventos adversos NPS no parâmetro primário composto em comparação com o grupo placebo (95% CI incluindo zero). A percentagem de indivíduos que sofreram ideação suicida e/ou comportamento baseado na Escala de Severidade Suicida da Colômbia (C-SSRS) durante o tratamento e o seguimento sem tratamento foi semelhante nos grupos de varenicidade e placebo no grupo de doenças mentais, como mostra o quadro abaixo. Grupo de doenças mentais N=4074 Vareniclina N=1026 n (%) Bupropiona N=1017 n (%) NRT N=1016 n (%) Placebo N=1015 n (%) Número de pacientes avaliados durante o tratamento 1017101210061006 Comportamento suicida e/ou ideação27 ( 2,7)15 ( 1,5)20 (2,0)25 ( 2,5) Comportamento suicida01 (0,1)02 (0,2) Ideação suicida27 ( 2,7)15 ( 1,5)20 (2,0)25 ( 2,5) Número de pacientes avaliados durante o acompanhamento 833836824791 Comportamento suicida e/ou ideação14 (1,7)4 (0,5)9 (1,1)11 (1,4)Comportamento suicida1 (0,1)01 (0,1)1 (0,1)Ideação suicida14 (1,7)4 (0,5)9 (1,1)11 (1,4)NRT = adesivo terapêutico de substituição de nicotina Não houve relatos de suicídios completos no grupo psiquiátrico. Os eventos adversos mais frequentemente relatados neste estudo em sujeitos tratados com vareniclina foram semelhantes aos observados em estudos pré-comercialização. Em ambos os grupos, os sujeitos tratados com vareniclina mostraram taxas de retirada estatisticamente superiores na semana 9 a 12 e na semana 9 a 24 como confirmado pelos testes de monóxido de carbono em comparação com os sujeitos tratados com bupropiona, o adesivo NRT e placebo (como mostrado na tabela abaixo). Os principais resultados da eficácia estão resumidos no quadro seguinte. Grupo não-psíquico Grupo psiquiátrico CA 9-12 n/N (%) Vareniclina 382/1005 (38,0%) 301/1032 (29,2%) Bupropion 261/1001 (26,1%) 199/1033 (19,3%) NRT 267/1013 (26,4%) 209/1025 (20,4%) Placebo 138 /1009 (13,7%)117/1026 (11,4%)Comparação do tratamento: rácio (95% CI), P-valor Vareniclina vs placebo4,00 (3,20, 5,00), P<0,00013,24 (2,56, 4,11) , P<0,0001 Vareniclina vs placebo2,26 (1,80, 2,85) P<0,00011,87 (1,46, 2,39) , P<0,0001 NRT vs. placebo 2,30 (1,83, 2,90) , P<0,00012,00 (1,56, 2,55) , P<0,0001 Vareniclina vs. bupropiona 1,77 (1,46, 2,14) , P< 0,00011,74 (1,41, 2,14) , P<0,0001 Vareniclina com NRT 1,74 (1,43, 2,10) , P<0,00011,62 (1,32, 1,99) , P<0,0001CA 9-24 n/N (%) Vareniclina 256/1005 (25,5%)189/ 1032 (18,3%) Bupropion 188/1001 (18,8%) 142/1033 (13,7%) NRT 187/1013 (18,5%) 133/1025 (13,0%) Placebo 106/1009 (10,5%) 85/1026 (8,3%) Comparação do tratamento: rácio (95% CI), valor P Vareniclina Lan vs placebo 2,99 (2,33, 3,83), P<0,00012,50 (1,90, 3,29) , P<0,0001 Bupropion vs placebo 2,00 (1,54, 2,59), P<0,00011,77 (1,33, 2,36) , P<0,0001 NRT vs placebo 1,96 (1,51, 2,54), P<0,00011,65 (1,24, 2,20), P=0,0007 Vareniclina vs bupropiona 1,49 (1,20, 1,85) P=0,00031,41 (1,11, 1,79), P=0,0047 Vareniclina vs NRT 1,52 (1,23, 1,89) P=0,00011,51 (1,19, 1,93), P=0,0008 CA = taxa de abstinência contínua; CI = intervalo de confiança; NRT = adesivo terapêutico de substituição de nicotina Meta-análise de psiconeuro-segurança e estudos observacionais. A análise dos dados dos ensaios clínicos não revelou que a vareniclina aumentasse o risco de eventos psiconeurológicos graves em comparação com o placebo. Além disso, estudos observacionais independentes não apoiaram um risco acrescido de eventos psiconeurológicos graves em pacientes que utilizam vareniclina em comparação com os que utilizam terapia de substituição de nicotina (NRT) ou bupropiona. Estudos clínicos em Asiáticos Num ensaio clínico envolvendo um total de 15 centros na China, Singapura e Tailândia, foi utilizado um desenho de ensaio aleatório, duplo-cego e controlado por placebo para comparar a eficácia e segurança deste produto com placebo para deixar de fumar. O período de estudo consistiu em 24 semanas, incluindo uma fase de tratamento de 12 semanas e uma fase de acompanhamento sem tratamento de 12 semanas. Cerca de 330 indivíduos foram aleatorizados numa proporção de 1:1 para receberem vareniclina ou placebo (1 mg duas vezes por dia durante 11 semanas após 1 semana de aumento da dose). Na visita da semana 12, a dosagem foi interrompida e a fase de acompanhamento sem tratamento foi introduzida até à semana 24. Ponto final primário do estudo: 4 semanas de taxa de abstinência sustentada (CQR) nas semanas 9 a 12 inclusive, como confirmado pelos testes de CO Dois pontos-chave de eficácia secundária: abstinência sustentada (CA) da semana 9 à semana 24; e taxa de desistência a longo prazo (LTQR) da semana 9 à semana 24. Outros parâmetros de eficácia secundária: abstinência de 7 dias nas semanas 12 e 24, e abstinência de 4 semanas na semana 24. Resultados da eficácia: O parâmetro de eficácia primária de 4 semanas de taxa de abstinência sustentada confirmada pela medição do CO foi significativamente mais elevado no grupo de tratamento com varenilina (50,3%) do que no grupo de placebo (31,6%) (p=0,0003). As principais medidas de eficácia secundária da abstinência sustentada (CA) nas semanas 9 a 24 e a taxa de abandono a longo prazo (LTQR) na semana 24, bem como outras medidas de eficácia secundária, foram estatisticamente significativas entre os grupos da vareniclina e do placebo. Ver quadro abaixo. Endpoint varenicline N=165n (%) Placebo N=168n (%) Rácio de dominância (95% CI) valor p 4 semanas CQR às semanas 9-12 83 (50,3)53 (31,6)2,31 (1,45, 3,67)0,0003 CA às semanas 9-24 63 (38,2)42 (25,0)1,92 (1,18, 3,13)0,0080 LTQR às semanas 9-24 73 ( 44,2)45 (26,8)2,29 (1,42, 3,71)0,0006 Semana 12 Taxa de abstinência de 7 pontos de tempo104 (63,0)75 (44,6)2,2 (1,41, 3,54)0,0005 Semana 24 Taxa de abstinência de 7 pontos de tempo88 (53,3)70 (41,7)1,69 (1,06, 2,68)0,0260 Taxa de desistência por 4 semanas na semana 2487 (52,7)68 (40,5)1,73 (1,09, 2,75)0,0196Nota: a taxa de desistência por 7 dias é definida como a proporção de pacientes que permaneceram em abstinência dentro de 1 semana antes da visita. A taxa de desistência em 4 semanas é definida como a proporção de pacientes que permaneceram em abstinência nas 4 semanas anteriores à visita. Farmacologia e Toxicologia Efeitos farmacológicos A vareniclina é um agonista parcial selectivo do subtipo α4β2 do receptor nicotínico de acetilcolina com uma grande afinidade para este receptor em nervos. A vareniclina liga-se ao receptor α4β2 para produzir um efeito agonístico, enquanto bloqueia a ligação da nicotina a este receptor, que é o mecanismo pelo qual a vareniclina exerce o seu efeito de cessação do tabagismo. Estudos electrofisiológicos in vitro e estudos neuroquímicos in vivo mostraram que a vareniclina se liga ao receptor neural α4β2 nicotínico de acetilcolina e estimula a actividade mediada pelo receptor, mas este efeito é significativamente mais fraco do que o da nicotina. A vareniclina bloqueia a activação dos receptores α4β2 pela nicotina, activando assim o sistema de dopamina límbica no cérebro médio, que é o mecanismo neural subjacente para os efeitos de reforço-recompensação do fumo. A Varenicline é altamente selectiva para o receptor α4β2 e liga-se fortemente a este subtipo de receptor do que a outros receptores nicotínicos comuns (α3β4 >500 vezes, α7>3500 vezes, α1βγδ >20.000 vezes), receptores não nicotínicos e proteínas de transporte (>2000 vezes). Além disso, a vareniclina tem uma afinidade moderada para receptores de 5-HT3 (Ki=350nM). Estudos toxicológicos Genotoxicidade Os resultados do teste da vareniclina Ames, do teste CHO/HGPRT de mamíferos, do teste da aberração cromossómica linfocitária humana e do teste do micronúcleo do rato foram todos negativos. Toxicidade reprodutiva Nos testes de fertilidade e de desenvolvimento embrionário precoce, não foi observada nenhuma diminuição da fertilidade em ratos machos e fêmeas que receberam succinato de varenilina por via oral em doses até 15 mg/kg/dia (67 e 36 vezes a exposição humana diária máxima recomendada de 1 mg de BID em ratos machos e fêmeas, respectivamente, de acordo com a AUC). Num teste de toxicidade de desenvolvimento embrionáriofetal, não foram observados efeitos teratogénicos em ratos e coelhos grávidos que receberam succinato de varenina por via oral nas doses de 15 e 30 mg/kg/dia (36 e 50 vezes a exposição humana diária máxima recomendada de 1 mg BID, respectivamente, de acordo com a AUC) durante a fase de organogénese. Em coelhos grávidas, a administração oral de succinato de varenilina numa dose de 30 mg/kg/dia mostrou uma redução no peso fetal; isto não foi observado numa dose de 10 mg/kg/dia (23 vezes a exposição humana diária máxima recomendada de 1 mg BID de acordo com a AUC). Num teste de toxicidade perinatal, a administração oral de succinato de varenilina em doses até 15 mg/kg/dia desde a organogénese até à lactação em ratos grávidos foi associada à redução da fertilidade da descendência e ao aumento da resposta auditiva inicial. Não foram observadas alterações com uma dose de 3 mg/kg/dia (9 vezes a exposição humana diária máxima recomendada de 1 mg de BID com base na AUC). Carcinogenicidade Não se observou qualquer aumento na incidência de tumores em ratos CD-1 administrados por via oral em doses até 20 mg/kg/dia (aproximadamente 47 vezes a exposição máxima diária recomendada para humanos com base na AUC) durante 2 anos. A vareniclina foi administrada oralmente a ratos SD nas doses de 1, 5 e 15 mg/kg/dia durante 2 anos. Em ratos machos (n = 65 ratos/sexo/dose grupo), observou-se um aumento da incidência de tumores hibernantes nos grupos de dose média e alta (1 caso na dose média de 5 mg/kg/dia com base numa CUA aproximadamente 23 vezes a exposição diária máxima recomendada em humanos e 2 casos na dose alta de 15 mg/kg/dia com base numa CUA aproximadamente 67 vezes a exposição diária máxima recomendada em humanos). A relevância clínica desta descoberta para os seres humanos não foi estabelecida. Não se observou aumento na incidência de tumores em ratos fêmeas. [Farmacocinética]. Absorção. A vareniclina atinge geralmente o pico de concentração plasmática 3 a 4 horas após a administração oral. Após administração oral repetida a voluntários saudáveis, é possível alcançar concentrações estáveis de sangue no prazo de 4 dias. A administração oral é completamente absorvida com uma elevada biodisponibilidade sistémica. Efeitos alimentares. A biodisponibilidade oral da vareniclina não é afectada pelos alimentos nem pelo tempo de administração. Distribuição. A vareniclina é distribuída numa variedade de tecidos, incluindo tecido cerebral. O volume médio aparente de distribuição em estado estacionário é de 415 litros (%CV=50). A ligação da proteína plasmática à varenilina era baixa (≤20%) e era independente da idade e da função renal. Nos roedores, a varenina pode passar através da placenta e ser segregada no leite. Biotransformação. A vareniclina é mal metabolizada, com 92% excretados na urina como pró-fármaco e menos de 10% como metabólito. Metabolitos menores na urina incluem vareniclina – N-carbamoyl glucosinolato e hidroxicareniclina. Noventa e um por cento das substâncias associadas à vareniclina na circulação do corpo são pró-fármacos. Metabolitos menores na circulação incluíam a vareniclina – N-carbamoyl glucosinolato e N-toglucosyl vareniclina. Estudos in vitro demonstraram que a vareniclina não inibe as enzimas citocromo P450 (IC50> 6,400ng/ml). Estudos também demonstraram que a vareniclina não induz a actividade das enzimas citocromo P450 1A2 e 3A4 em hepatócitos isolados humanos. Por conseguinte, é pouco provável que a vareniclina altere os parâmetros farmacocinéticos de um composto que é principalmente metabolizado por enzimas citocromo P450. Excreção. A semi-vida da varenilina é de aproximadamente 24 horas e a sua excreção renal é feita principalmente por filtração glomerular e secreção activa pelos túbulos renais com a ajuda da proteína orgânica de transporte catiónico OCT2. Linear/não-linear. A vareniclina tem cinética linear quando administrada como dose única (0,1-3 mg) ou como doses repetidas (1-3 mg/dia). Farmacocinética em populações especiais. Os parâmetros farmacocinéticos da vareniclina não variam de forma clinicamente significativa em função da idade, raça, sexo, estado tabágico ou coadministração, conforme demonstrado por estudos farmacocinéticos específicos e análises farmacocinéticas da população. Pacientes com deficiência hepática. Como a vareniclina não é em grande parte metabolizada pelo fígado, os seus parâmetros farmacocinéticos não são afectados quando administrada a doentes com deficiência hepática (ver [DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO]). Pacientes com insuficiência renal. Em indivíduos com insuficiência renal ligeira (estimativa de depuração de creatinina > 50 ml/min e ≤80 ml/min), os parâmetros farmacocinéticos da vareniclina permaneceram inalterados. A exposição sistémica à vareniclina foi aumentada em 1,5 vezes em doentes com insuficiência renal moderada (clearance estimado de creatinina ≥30 ml/min e ≤50 ml/min) em comparação com indivíduos com função renal normal (clearance estimado de creatinina>80 ml/min). Para indivíduos com insuficiência renal grave (clearance de creatinina < esperado;30ml/min), a exposição sistémica à vareniclina foi aumentada 2,1 vezes. Em indivíduos com doença renal em fase terminal (DRES), a vareniclina pode ser efectivamente eliminada por hemodiálise (ver [DOSAGE]). Pacientes geriátricos. Em pacientes idosos (65-75 anos de idade) com função renal normal, os parâmetros farmacocinéticos da vareniclina são semelhantes aos dos indivíduos adultos jovens (ver [DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO]). Para pacientes idosos com função renal reduzida, consulte [DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO].
Pacientes pediátricos. Adolescentes. Foram realizados estudos farmacocinéticos de dose única e múltipla com idades compreendidas entre os 12-17 anos, com parâmetros farmacocinéticos largamente proporcionais à dose na gama de estudo de 0,5 mg a 2 mg de dose diária. Em pacientes adolescentes com peso >55 kg, a exposição sistémica estável à vareniclina foi avaliada utilizando a área sob a curva tempo-droga (AUC0-24) e os resultados foram comparáveis com os da população adulta na mesma dose. Com uma dose de 0,5 mg duas vezes por dia, os pacientes adolescentes que pesavam ≤55 kg tinham uma exposição média diária à vareniclina estável mais elevada do que os adultos (aproximadamente 40% mais elevada). A eficácia e segurança da vareniclina em crianças com menos de 18 anos de idade não foi conclusivamente estabelecida e por isso não é recomendada nenhuma dose (ver [Dosagem]). Armazenamento Manter selado e armazenar abaixo de 25°C. Embalagem Smoking Cessation Starter Pack (embalagens de alumínio-plástico) 0,5mgx11 comprimidos e 1mg x14 comprimidos/caixa Pacote de Manutenção de Cessação (embalagem de alumínio-plástico) 0,5 mg x 28 tabela/caixa 1 mg x 28 tabela/caixa 1 mg x56 tabela/caixa
<
[Data de validade <
36 meses
[Padrão Executivo].
>p>Imported drug registration standard JX20130247 e de acordo com os requisitos da Farmacopeia Chinesa, edição de 2015
[Número de aprovação].
Número de registo de medicamentos importados: 0,5mgx11 comprimidos e 1mg x14 tabela/caixa: H20150041
0,5 mg x 28 tabela/caixa: H20150039
1 mg x 28 tabela/caixa, 1 mg x 56 tabela/caixa: H20150040
[Fabricante
Nome da empresa: Pfizer Limited
Endereço da empresa: Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Reino Unido
