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Tramadol Hydrochloride Tablets Instruções
Por favor leia atentamente as instruções e utilize sob a orientação de um médico
Avisos
Avisos: dependência, abuso e mau uso; depressão respiratória com risco de vida; deglutição acidental; metabolismo ultra-rápido do tramadol em crianças e outros factores de risco de insuficiência respiratória em crianças com risco de vida; síndrome de abstinência de opiáceos neonatais; interacções com drogas que afectam isozimas de citocromo P450; e riscos associados à combinação com benzodiazepinas ou outros inibidores do SNC
Vício, abuso e uso indevido
Os doentes e outros utilizadores de comprimidos de cloridrato de tramadol estão em risco de dependência de opiáceos, abuso e utilização indevida, o que pode levar a uma overdose e à morte. Os médicos devem avaliar o risco de cada doente antes de receitarem comprimidos de cloridrato de tramadol e monitorizar regularmente a ocorrência de tais comportamentos e condições (ver Reacções adversas).
Depressão respiratória potencialmente fatal
Pode ocorrer depressão respiratória grave, com risco de vida ou fatal com a utilização de Tramadol Hydrochloride Tablets. A depressão respiratória deve ser controlada inicialmente ou após um aumento da dose de Tramadol Hydrochloride Tablets (ver REACÇÕES ADVERSADAS).
Engolir acidentalmente
A ingestão acidental de Tramadol Hydrochloride Tablets, especialmente em crianças, pode resultar na morte.
Metabolismo ultra-rápido do tramadol em crianças e outros factores de risco de insuficiência respiratória com risco de vida em crianças
Depressões respiratórias com risco de vida e morte ocorreram em crianças que tomavam tramadol. Alguns casos relatados ocorreram após amigdalectomia e/ou adenoidectomia; a diversidade do CYP2D6 foi demonstrada em pelo menos 1 caso para fazer com que as crianças se tornassem metabolizadores hiperrapídeos do cloridrato de tramadol. o tramadol está contra-indicado em crianças menores de 12 anos e em crianças menores de 18 anos que foram submetidas a amigdalectomia e/ou adenoidectomia (ver Contra-indicações). Evitar a utilização de comprimidos de Cloridrato de Tramadol em adolescentes com idades entre os 12-18 anos na presença de outros factores de risco que possam aumentar a susceptibilidade aos efeitos dos depressores respiratórios de Tramadol (ver REACÇÕES ADVERSADAS).
Síndrome de Retirada Neonatal de Opiáceos
O uso prolongado de comprimidos de cloridrato de tramadol durante a gravidez pode causar a síndrome de abstinência de opiáceos neonatais, que pode ser fatal se não for reconhecida e não for tratada, e requer tratamento de acordo com o protocolo de um neonatologista. Se uma mulher grávida requerer o uso prolongado de opiáceos, a paciente deve ser informada do risco de síndrome de abstinência de opiáceos neonatais e assegurar-se de que o tratamento adequado está disponível (ver Efeitos adversos).
Interacção com drogas que afectam o citocromo P450 isozymes
Os efeitos da combinação ou descontinuação do tramadol com indutores de citocromo P450 3A4, inibidores 3A4 ou inibidores 2D6 são complexos. A utilização de indutores de citocromo P450 3A4, inibidores 3A4 ou inibidores 2D6 com comprimidos de cloridrato de tramadol requer uma cuidadosa consideração dos efeitos do fármaco-pai tramadol e do seu metabolito activo M1 (interacções droga-droga).
Riscos associados com a combinação com benzodiazepinas ou outros inibidores do SNC
A combinação de opiáceos com benzodiazepinas ou outros depressivos do sistema nervoso central (SNC), incluindo o álcool, pode resultar em sedação profunda, depressão respiratória, coma e morte (ver Reacções adversas).
Para pacientes para os quais as opções de tratamento alternativas são inadequadas, considerar combinar comprimidos de cloridrato de tramadol com uma benzodiazepina ou outro depressor do SNC.
O tratamento deve ser limitado à dose e duração efectivas mais baixas.
Acompanhar os doentes para sinais e sintomas de depressão respiratória e sedação.
Nome da droga].
Nome genérico: Tramadol Hydrochloride Tablets
Nome comercial: Chimate
Nome inglês: Tramadol Hydrochloride Tablets
Hanyu Pinyin：Yansuan Qumaduo Pian
Ingredientes
O principal ingrediente deste produto é: Cloridrato de Tramadol.
Nome químico: (±)-(1RS,2RS)-2-[(N,N-dimetilamino)metileno]-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol cloridrato.
Fórmula da estrutura química.
Fórmula molecular: C16H25NO2-HCl
Peso molecular: 299,84
Propriedades]: Pastilhas ovais brancas revestidas de filme, gravadas com “101” de um lado e “OUYI” do outro.
Indications】For o tratamento da dor em adultos cuja dor é suficientemente grave para exigir o uso de analgésicos opióides e para os quais as terapias alternativas são inadequadas.
Specification】50mg
Dosage】To ser tomado por via oral.
Adultos (a partir dos 17 anos de idade)
Notas importantes sobre dosagem e método de administração
Utilizar a dose mais baixa durante a mais curta duração, dependendo dos objectivos de tratamento do paciente (ver Precauções).
Os regimes de dosagem devem ser individualizados, tendo em conta a gravidade da dor do doente, a resposta do doente, o historial do tratamento analgésico anterior e os factores de risco de dependência, abuso e utilização indevida (ver PRECAUÇÕES).
Monitorizar de perto os pacientes para depressão respiratória, especialmente durante as primeiras 24-72 horas de início do tratamento e após o aumento das doses de cloridrato de tramadol, e ajustar a dose em conformidade (ver PRECAUÇÕES).
Iniciar a terapia com comprimidos de cloridrato de tramadol
Para pacientes com dor crónica moderada a moderadamente severa que não requerem um início rápido de analgesia, o tratamento pode ser iniciado com o seguinte regime de titulação para melhorar a tolerabilidade dos comprimidos de Cloridrato de Tramadol: Os comprimidos de Cloridrato de Tramadol são iniciados com uma dose de 25 mg por dia de manhã e titulados por 25 mg de 3 em 3 dias em doses divididas até se atingir 100 mg/dia (25 mg de cada vez, quatro vezes por dia). Posteriormente, a dose diária total é aumentada em 50mg cada 3 dias até 200mg/dia (50mg de cada vez, quatro vezes ao dia). Após titulação, 50 a 100mg de Tramadol Hydrochloride comprimidos podem ser administrados a cada 4 a 6 horas, conforme necessário para alívio da dor, mas não mais de 400mg/dia.
Para pacientes que requerem um início rápido da analgesia e nos quais o benefício avaliado da dosagem supera o risco de descontinuação devido a efeitos adversos associados a doses iniciais mais elevadas, podem ser aplicados 50mg-100mg de Tramadol Hydrochloride Tablets a cada 4-6 horas, conforme necessário para o alívio da dor, mas não mais de 400mg/dia.
Mudança de Tramadol de Hidrocloreto de Tramadol Tablets para Tramadol de libertação prolongada
A biodisponibilidade relativa dos Tramadol Hydrochloride Tablets versus Tramadol de libertação prolongada é desconhecida, pelo que os sinais de sedação excessiva e depressão respiratória devem ser monitorizados de perto quando se convertem em formulações de libertação prolongada.
Ajuste da dose em doentes com deficiência hepática
A dose recomendada para pacientes adultos com cirrose é de 50 mg a cada 12 horas.
Ajuste da dose para doentes com insuficiência renal
Em todos os pacientes com clearance de creatinina inferior a 30 mL/min, o intervalo de dosagem recomendado para os comprimidos de Cloridrato de Tramadol é alargado para 12 horas e a dose máxima diária é de 200 mg. Uma vez que apenas 7% da dose pode ser removida por hemodiálise, os pacientes de diálise podem aplicar a sua dose habitual em dias de diálise.
Ajuste da dose para doentes idosos
Em geral, a selecção da dose em pacientes idosos com mais de 65 anos de idade deve ser cautelosa, geralmente começando com a dose mais baixa, devido à sua reduzida função hepática, renal ou cardíaca e co-morbilidades e dosagens mais elevadas. Em doentes idosos com mais de 75 anos de idade, a dose total não deve exceder 300 mg/dia.
Titulação de doses e manutenção terapêutica
Titulação individual de Tramadol Hydrochloride em comprimidos à dose que fornece analgesia adequada e efeitos adversos mínimos. Reavaliar continuamente os doentes em Tramadol Hydrochloride Tablets para avaliar a manutenção do controlo da dor e a incidência relativa de efeitos adversos, e para monitorizar a ocorrência de dependência, abuso ou uso indevido (ver REACÇÕES ADVERSADAS). A comunicação frequente entre o médico prescritor, outros membros da equipa de saúde, paciente e cuidador/família é importante durante as alterações das necessidades analgésicas, incluindo durante a titulação da dose inicial.
Se os níveis de dor aumentarem após uma dose estável, deve tentar-se primeiro identificar a fonte do aumento da dor antes de considerar aumentar a dose de Tramadol Hydrochloride em comprimidos. Se forem observados efeitos adversos inaceitáveis relacionados com os opiáceos, considerar a redução da dose. Ajustar a dose para alcançar um equilíbrio adequado entre a gestão da dor e as reacções adversas relacionadas com o opiáceo.
Descontinuação do cloridrato de Tramadol Tabletes
Quando os comprimidos de cloridrato de tramadol já não são necessários para o tratamento de pacientes com cloridrato de tramadol normal e que podem ser dependentes somáticos, a dose pode ser gradualmente reduzida em 25%-50% a cada 2-4 dias, ao mesmo tempo que se monitorizam de perto os sinais e sintomas de abstinência. Se o paciente desenvolver estes sinais ou sintomas, a dose é elevada para o nível anterior e lentamente reduzida através do alargamento do intervalo de tempo entre as reduções de dose, reduzindo o número de alterações de dose, ou uma combinação de ambos. Em pacientesomaticamente dependentes, a descontinuação abrupta de Tramadol Hydrochloride Tablets está contra-indicada (ver PRECAUÇÕES).
reacções adversas]
Vício, abuso e uso indevido
Os comprimidos de Tramadol Hydrochloride contêm tramadol e são uma substância controlada. Como opioide, o Tramadol Hydrochloride Tablets comporta um risco de dependência, abuso e utilização indevida.
Embora o risco de dependência em qualquer indivíduo seja desconhecido, isto pode ocorrer em doentes que necessitam de Tramadol Hydrochloride Tablets. O vício pode ocorrer na dose recomendada em caso de utilização indevida ou abusiva.
O risco de dependência de opiáceos, abuso e uso indevido de cada paciente deve ser avaliado antes da prescrição de comprimidos de cloridrato de tramadol, e os pacientes devem ser monitorizados para o desenvolvimento de tais comportamentos e condições. Os pacientes com antecedentes pessoais ou familiares de abuso de substâncias (incluindo o abuso de drogas ou álcool ou dependência) ou distúrbios psiquiátricos (por exemplo, depressão grave) estão em risco acrescido de dependência. No entanto, isto não deve afectar a gestão correcta da dor para nenhum paciente. Opioides, tais como comprimidos de cloridrato de tramadol, também podem ser prescritos para pacientes de alto risco, desde que as instruções de risco e o uso correcto dos comprimidos de cloridrato de tramadol sejam reforçados e os sinais de dependência, abuso e uso indevido sejam monitorizados de perto.
Ao prescrever comprimidos de Tramadol Hydrochloride, considere o risco de casos criminosos para toxicodependentes e toxicodependentes que procuram opiáceos e reduza este risco prescrevendo a dose mínima adequada da droga e informando os pacientes sobre a eliminação correcta das drogas não utilizadas (ver Precauções). Contacte também a sua autoridade local em matéria de drogas controladas para obter informações sobre como prevenir ou controlar o desvio de tais produtos para o abuso.
Depressão respiratória potencialmente fatal
Foram relatadas depressões respiratórias graves, com risco de vida ou fatais durante a utilização de opiáceos, mesmo nas doses recomendadas. Se não for reconhecida e gerida imediatamente, a depressão respiratória pode levar à paragem respiratória e à morte. O tratamento da depressão respiratória inclui observação atenta, medidas de apoio e a administração de antagonistas dos receptores opióides, dependendo do estado clínico do paciente (ver Sobredosagem). A retenção de dióxido de carbono (CO2) devido à depressão respiratória induzida por opiáceos pode exacerbar os efeitos sedativos dos opiáceos.
Podem ocorrer depressões respiratórias graves, mortais ou mortais em qualquer altura durante a administração de comprimidos de Cloridrato de Tramadol, com um risco mais elevado no início do tratamento ou aumentos de dose subsequentes. Os pacientes devem ser vigiados de perto quanto à depressão respiratória, especialmente durante as primeiras 24-72 horas de início do tratamento e após o aumento da dose de Tramadol Hydrochloride Tablets.
Para reduzir o risco de depressão respiratória, é particularmente crítico dosear comprimidos de cloridrato de tramadol (ver Dosagem). Ao mudar para Tramadol Hydrochloride Tablets em pacientes que utilizam outro opióide, a sobrestimação da dose de Tramadol Hydrochloride Tablets pode levar à morte devido à primeira dose de overdose.
Mesmo a ingestão acidental de 1 dose de comprimidos de cloridrato de tramadol, especialmente em crianças, pode levar à depressão respiratória e mesmo à morte devido à overdose de tramadol.
Metabolismo ultra-rápido do tramadol em crianças e outros factores de risco de insuficiência respiratória com risco de vida em crianças
Depressões respiratórias com risco de vida e morte ocorreram em crianças que tomavam tramadol. Devido ao genótipo CYP2D6 (descrito abaixo), o metabolismo variável do tramadol e da codeína pode levar a um aumento da exposição a certos metabolitos activos. Com base nos relatórios pós-comercialização do tramadol ou codeína, as crianças com menos de 12 anos de idade podem ser mais sensíveis aos efeitos depressores respiratórios do tramadol. Além disso, as crianças com síndrome da apneia obstrutiva do sono que são tratadas com opiáceos para a pós-tonillectomia e/ou dor pós-adenoidectomia são particularmente sensíveis aos efeitos depressores respiratórios dos fármacos. Devido ao risco de depressão respiratória com risco de vida e morte.
Os Tramadol Hydrochloride Tablets estão contra-indicados em todas as crianças com menos de 12 anos de idade (ver Contraindicações).
Os Tramadol Hydrochloride Tablets estão contra-indicados no tratamento pós-operatório de crianças menores de 18 anos após a amigdalectomia e/ou adenoidectomia (ver CONTRAINDICAÇÕES).
Evitar a utilização de Tramadol Hydrochloride Tablets em adolescentes com idades entre os 12-18 anos com outros factores de risco que possam aumentar a susceptibilidade aos efeitos dos depressores respiratórios de Tramadol, a menos que os benefícios sejam superiores aos riscos. Os factores de risco incluem condições associadas a ventilação inadequada, tais como estado pós-operatório, apneia obstrutiva do sono, obesidade, doença pulmonar grave, doença neuromuscular e aplicação concomitante de outros medicamentos que causam depressão respiratória.
Tal como com os adultos, ao prescrever opiáceos aos adolescentes, os médicos devem seleccionar a dose eficaz mais baixa, bem como a duração mais curta da terapia e informar os doentes e tutores sobre estes riscos e sinais de overdose de opiáceos (ver Precauções, Uso Pediátrico, Overdose).
Síndrome de abstinência de opiáceos neonatais
O uso prolongado de comprimidos de cloridrato de tramadol durante a gravidez pode levar a sintomas de abstinência em recém-nascidos. Ao contrário da síndrome de abstinência de opiáceos em adultos, se não for reconhecida e não for tratada, a síndrome de abstinência de opiáceos neonatais pode ser fatal e requer tratamento de acordo com um protocolo desenvolvido por um neonatologista. Observar quaisquer sinais de síndrome de abstinência de opiáceos neonatais e tratar em conformidade. Informar as mulheres grávidas que tenham utilizado opiáceos durante um período de tempo prolongado do risco de síndrome de abstinência de opiáceos neonatais e assegurar-se de que o tratamento adequado está disponível (ver precauções).
Interacções com benzodiazepinas ou outros inibidores do SNC
O uso combinado de comprimidos de Cloridrato de Tramadol e benzodiazepinas ou outros depressores do SNC (por exemplo, sedativos/anestésicos não-benzodiazepínicos, ansiolíticos, tranquilizantes, relaxantes musculares, anestésicos gerais, antipsicóticos, outros opiáceos e álcool) pode resultar em sedação profunda, depressão respiratória, coma e morte. Com base nestes riscos, estes medicamentos devem ser utilizados de forma conservadora em doentes para os quais as terapias alternativas não são uma opção.
Estudos observacionais mostraram que o uso combinado de analgésicos opióides e benzodiazepínicos aumenta o risco de morte relacionada com drogas quando comparado apenas com analgésicos opiáceos. Devido a propriedades farmacológicas semelhantes, riscos semelhantes podem razoavelmente ser esperados ao combinar outros medicamentos de supressão do SNC e analgésicos opióides (ver PRECAUTIONS, Drug Interactions).
Se for tomada a decisão de prescrever uma benzodiazepina ou outro inibidor do SNC em combinação com um analgésico opióide, é necessário prescrever a dose eficaz mais baixa e a duração mais curta da aplicação combinada. Doses mais baixas de benzodiazepinas ou outros inibidores do SNC devem ser prescritos em doentes já em analgésicos opióides, em comparação com os que não tomam opióides, com ajustes de dose baseados na resposta clínica. Iniciar analgesia opióide em pacientes já em benzodiazepinas ou outros inibidores do SNC e prescrever uma dose mais baixa de analgesia opióide com ajuste de dose baseado na resposta clínica. Acompanhar de perto os pacientes para sinais e sintomas de depressão respiratória e sedação.
Os doentes e tutores devem estar conscientes dos riscos associados à depressão respiratória e sedação quando os comprimidos de Cloridrato de Tramadol são combinados com benzodiazepinas ou outros depressivos do SNC, incluindo álcool e drogas proibidas. Os pacientes são aconselhados a não conduzir ou operar máquinas pesadas até que os efeitos da aplicação concomitante de benzodiazepinas ou outros depressores do SNC se tenham esgotado. Examinar os pacientes quanto ao risco de abuso de substâncias, incluindo abuso de opiáceos e uso indevido, overdose e risco de morte associado à co-aplicação do uso de depressores do SNC, incluindo álcool e drogas proibidas (ver Precauções, Interacções de Drogas).
Síndrome da 5-hidroxitriptamina
Uma doença potencialmente fatal, a síndrome da 5-hidroxitriptamina, foi relatada com o uso de tramadol, particularmente durante o uso combinado de drogas 5-hidroxitriptaminérgicas. As drogas 5-hidroxitriptaminérgicas incluem inibidores selectivos de recaptação de 5-hidroxitriptamina (IRSS), inibidores de recaptação de 5-hidroxitriptamina e norepinefrina (IRSN), antidepressivos tricíclicos (ATC), tritanos, 5- Antagonistas dos receptores HT3, drogas que afectam o sistema neurotransmissor 5-hidroxitriptaminérgico (por exemplo, mirtazapina, trazodona, tramadol) e drogas que interferem com o metabolismo da 5-hidroxitriptamina (incluindo inibidores da MAO, inclusive para o tratamento de doenças psiquiátricas e outras condições, tais como linezolida e azul de metileno intravenoso) (ver PRECAUÇÕES, Interacções medicamentosas). Isto pode ocorrer na gama de doses recomendada.
Os sintomas da síndrome de 5-hidroxitriptamina podem incluir alterações do estado mental (por exemplo, agitação, alucinações, coma), instabilidade autonómica (por exemplo, taquicardia, tensão arterial instável, hipotermia), anomalias neuromusculares (por exemplo, hiperreflexia, ataxia, rigidez) e/ou sintomas gastrointestinais (por exemplo, náuseas, vómitos, diarreia). Os sintomas ocorrem geralmente dentro de algumas horas a alguns dias de co-administração concomitante, mas também podem ocorrer numa altura posterior. Interromper os comprimidos de Cloridrato de Tramadol se houver suspeita de síndrome de 5-hidroxitriptamina.
Apreensões
Foram relatados sintomas de convulsões em doentes a tomar Tramadol Hydrochloride Tablets dentro da gama de doses recomendada. Relatórios pós-comercialização sugerem que o risco de apreensões aumenta com doses mais elevadas de cloridrato de tramadol em doses acima do intervalo recomendado. As seguintes combinações de medicamentos de Tramadol Hydrochloride Tablets aumentam o risco de convulsões nos doentes.
inibidores selectivos da recaptação de 5-hidroxitriptamina (antidepressivos de SSRI ou inibidores de apetite).
antidepressivos tricíclicos (TCA), e/ou outros compostos tricíclicos (por exemplo ciclobenzaprina, promethazina, etc.)
Outros opiáceos
Inibidores da MAO
Antipsicóticos
Outros medicamentos que baixam o limiar de apreensão.
O risco de convulsões também é aumentado em pacientes com epilepsia, em pacientes com histórico de convulsões, ou em pacientes em risco de convulsões (por exemplo, traumatismo craniano, distúrbios metabólicos, abstinência de álcool e drogas, infecção do SNC). A aplicação de naloxona pode aumentar o risco de convulsões na fixação da overdose de cloridrato de tramadol em comprimidos.
Suicídio
É proibida a prescrição de Tramadol Hydrochloride Tablets a doentes com tendências suicidas ou viciantes. Considerar a utilização de analgésicos não-narcóticos em doentes com distúrbios suicidas ou depressivos. (Ver precauções).
Prescrever Tramadol Hydrochloride Tablets com cautela em doentes que abusem e/ou tomem actualmente drogas activas centralmente (incluindo sedativos ou antidepressivos), que tenham consumido quantidades excessivas de álcool e que sofram de perturbações do humor ou depressão (ver PRECAUÇÕES, Interacções de Drogas).
Aconselhar os pacientes a não exceder a dose recomendada e a limitar a ingestão de álcool (ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO).
Insuficiência de adrenalina
Os casos de insuficiência adrenal são frequentemente relatados com uso de opiáceos durante mais de 1 mês. A apresentação de insuficiência adrenal pode referir-se a sinais e sintomas não específicos, incluindo náuseas, vómitos, anorexia, fraqueza, mal-estar, tonturas e hipotensão. Em caso de suspeita de insuficiência adrenal, o diagnóstico deve ser confirmado o mais rapidamente possível. Se for diagnosticada uma insuficiência adrenal, tratar com doses de reposição fisiológica de corticosteróides. Os pacientes interrompem os opiáceos para restaurar a função adrenal e continuam a terapia com corticosteróides até que a função adrenal seja restaurada. Alguns casos relatam ter experimentado diferentes opiáceos em pacientes sem insuficiência adrenal recorrente. A informação disponível não estabelece uma associação entre qualquer insuficiência opióide e adrenalina em particular.
Hipotensão severa
Nos pacientes ambulatórios, os comprimidos de cloridrato de tramadol podem causar hipotensão grave, incluindo hipotensão postural e síncope. Estes doentes correm um risco acrescido de sofrer de manutenção da tensão arterial quando o volume de sangue é reduzido ou quando inibidores específicos do SNC (por exemplo, fenotiazinas ou anestésicos gerais) são aplicados concomitantemente para afectar a sobrepressão (ver PRECAUÇÕES, Interacções medicamentosas). Monitorizar estes pacientes para sinais de hipotensão ao iniciar ou ajustar a dose de comprimidos de cloridrato de tramadol. Os comprimidos de Cloridrato de Tramadol podem causar vasodilatação e diminuir ainda mais o débito cardíaco e a pressão sanguínea em doentes em choque circulatório. Evitar a utilização de Tramadol Hydrochloride Tablets em doentes em choque circulatório.
Reacções adversas gastrointestinais
Os Tramadol Hydrochloride Tablets estão contra-indicados em doentes com obstrução gastrointestinal conhecida ou suspeita, incluindo obstrução intestinal paralítica (ver Contra-indicações).
O tramadol em Tramadol Hydrochloride Tablets pode causar espasmo do esfíncter de Oddi. Os opiáceos podem causar um aumento da amilase sérica. Monitorizar pacientes com doença do tracto biliar, incluindo a exacerbação dos sintomas de pancreatite aguda.
Hipersensibilidade e outras reacções de hipersensibilidade
Foram relatadas reacções alérgicas graves e raras e fatais em doentes tratados com comprimidos de cloridrato de tramadol. Estes acontecimentos ocorreram sempre após a primeira dose. Outras reacções de hipersensibilidade relatadas incluem prurido, urticária, broncoespasmo, angioedema, epidermólise bolhosa tóxica e síndrome de Stevens Johnson. Os doentes com antecedentes de reacções alérgicas ao tramadol e outros análogos de opiáceos podem estar em risco acrescido e, portanto, não devem tomar comprimidos de cloridrato de tramadol (ver Contra-indicações). Se ocorrer uma reacção alérgica ou outra hipersensibilidade, descontinuar imediatamente as Pastilhas de Cloridrato de Tramadol e descontinuar permanentemente as Pastilhas de Cloridrato de Tramadol e não aplicar mais nenhuma forma de dosagem de Tramadol. Se o doente experimentar quaisquer sintomas de reacção de hipersensibilidade, então aconselha-se o doente a procurar ajuda médica imediata. (Ver Contra-indicações, Precauções)
Retirada de droga
Evitar aplicar analgésicos agonistas/antagonistas mistos (por exemplo, pentazocina, nalbuphine e buprenorfina) ou agonistas parciais (por exemplo, buprenorfina) aos pacientes ao aplicar toda a gama de analgésicos agonistas opióides, incluindo comprimidos de cloridrato de tramadol. Os agonistas/antagonistas mistos ou os agonistas parciais podem reduzir o efeito analgésico em tais pacientes e/ou desencadear sintomas de abstinência nos mesmos.
Ao descontinuar os comprimidos de Tramadol Hydrochloride em doentes fisicamente dependentes, a dose deve ser gradualmente reduzida (ver Dosagem e Administração). É também proibida a descontinuação imediata dos Tramadol Hydrochloride Tablets (ver PRECAUÇÕES).
Experiência em ensaios clínicos
Como os ensaios clínicos são realizados em condições muito variáveis, a incidência de reacções adversas observadas em ensaios clínicos de um fármaco não pode ser directamente comparada com a incidência em ensaios clínicos de outro fármaco e pode não reflectir a incidência observada na prática.
No estudo americano de lesões crónicas não malignas, foram utilizados comprimidos de cloridrato de tramadol em 550 pacientes, num período de extensão duplo-cego ou com rótulo aberto. Destes pacientes, 375 tinham 65 anos de idade ou mais. O Quadro 2 relata a incidência acumulada de reacções adversas nas reacções mais frequentes (5% ou mais aos 7 dias) a partir dos 7, 30 e 90 dias. Os eventos mais frequentemente relatados ocorreram no sistema nervoso central e no sistema gastrointestinal. Embora as reacções listadas na tabela sejam susceptíveis de estar associadas à administração de comprimidos de cloridrato de tramadol, a incidência notificada inclui também eventos parcialmente devidos a doença subjacente ou medicação concomitante. A incidência global de experiências adversas nestes ensaios clínicos foi semelhante entre os Tramadol Hydrochloride Tablets e os controlos activos TYLENOL e Codeine #3 (acetaminofeno 300mg e fosfato de codeína 30mg) e aspirina 325mg e fosfato de codeína 30mg, mas a incidência de retirada devido a eventos adversos pareceu ser maior no grupo dos Tramadol Hydrochloride Tablets.
Quadro 2: Incidência acumulada de reacções adversas aos comprimidos de cloridrato de tramadol em ensaios clínicos a longo prazo para dor em lesões não malignas (N=427)
Máximo 7 dias Máximo 30 dias Máximo 90 dias Dizziness/vertigo26%31%33% Nausea24%34%40% Obstipação24%38%46% Dores de cabeça18%26%32% Sonolência16%23%25% Vómito9%13%17% Prurido8%10%11% “Irritação do SNC “17%11%14% Fraqueza6%11%12% Suor6%7%9% Indigestão5%9%13%Boca seca5%9%10%Diarreia5%6%10%1. “Estimulação do SNC” é uma combinação de tensão, ansiedade, agitação, tremores, cãibras, excitação, instabilidade emocional e alucinações.
A incidência é de 1%-<5% e pode ter uma correlação causal.
Segue-se uma lista de reacções adversas com uma incidência de 1%-<5% em ensaios clínicos potencialmente relevantes para o cloridrato de Tramadol Tablets
Corpo como um todo: desconforto.
Cardiovascular: vasodilatação.
Sistema nervoso central: ansiedade, confusão, distúrbios de coordenação, euforia, constrição pupilar, nervosismo e distúrbios do sono.
Tracto gastrointestinal: dor abdominal, anorexia e inchaço.
Musculoesquelético: hipertonia.
Pele: erupção cutânea.
Sentidos especiais: distúrbios visuais.
Genitourinário: sintomas da menopausa, frequência urinária e retenção urinária.
Incidência inferior a 1%, com possível correlação causal.
Segue-se uma lista de reacções adversas com uma incidência inferior a 1% relatadas em ensaios clínicos com tramadol e/ou experiência pós-comercialização com fármacos contendo tramadol.
Corpo como um todo: lesão acidental, reacções alérgicas, reacções anafiláticas, morte, ideação suicida, perda de peso, síndrome da 5-hidroxitriptamina (alteração do estado mental, hiperreflexia, febre, arrepios, tremores, euforia, suor, convulsões e coma).
Cardiovascular: hipotensão postural, síncope e taquicardia.
Sistema nervoso central: anomalias de marcha, amnésia, disfunção cognitiva, delírio, depressão, dificuldade de concentração, alucinações, distúrbios de movimento, anomalias sensoriais, convulsões, distúrbios da fala, tremor.
Perturbações metabólicas e nutricionais: Foram relatados casos muito raros de hipoglicémia em doentes que tomam tramadol. A maioria dos relatórios encontra-se em doentes com factores de risco pródromáticos, incluindo diabetes ou insuficiência renal, ou em idosos.
Respiratório: dispneia.
Pele: síndrome de Stevens-Johnson/ necrólise epidérmica neutrófila relaxante, urticária, microcisticercose.
Sentidos especiais: perturbações do paladar, pupilas dilatadas.
Genitourinário: dificuldade em urinar, irregularidades menstruais.
Outras experiências adversas, causalidade desconhecida.
Múltiplos outros eventos adversos foram frequentemente notificados em doentes a tomar Tramadol Hydrochloride Tablets durante ensaios clínicos e/ou em experiências pós-comercialização. Não foi estabelecida uma relação causal entre os Tramadol Hydrochloride Tablets e estes eventos. No entanto, os eventos mais significativos são listados abaixo como informação de aviso para os médicos.
Cardiovascular: ECG anormal, hipertensão, hipotensão, isquemia miocárdica, palpitações, edema pulmonar, embolia pulmonar.
Sistema nervoso central: enxaqueca.
Gastrointestinal: hemorragia gastrointestinal, hepatite, estomatite e insuficiência hepática.
Anormalidades laboratoriais: aumento da creatinina, enzimas hepáticas elevadas, diminuição da hemoglobina e proteinúria.
Sensorial: cataratas, surdez e tinnitus.
Experiência pós-comercialização
Síndrome da 5-hidroxitriptamina: Uma condição potencialmente fatal, a síndrome da 5-hidroxitriptamina, foi relatada em casos durante o uso concomitante de tramadol e 5-hidroxitriptaminérgicos.
Insuficiência adrenal: Os casos de insuficiência adrenal têm sido frequentemente relatados com utilização de opiáceos durante mais de 1 mês.
Deficiência de androgénio: os casos de deficiência de androgénio ocorrem durante o uso prolongado de opiáceos (ver Farmacologia Clínica).
Prolongamento de QT/ taquicardia ventricular de torção da ponta: Foram relatados casos de prolongamento de QT e/ou taquicardia ventricular de torção da ponta com o uso de tramadol. Muitos destes casos foram notificados enquanto se tomava outro medicamento para prolongamento do QT, em doentes com factores de risco para prolongamento do QT (por exemplo, hipocalemia) ou no contexto de overdose.
Contra-indicações]
Os comprimidos de cloridrato de tramadol estão contra-indicados.
1. crianças com menos de 12 anos de idade.
2. analgesia pós-operatória após amigdalectomia e/ou adenoidectomia em crianças com menos de 18 anos de idade.
Os Tramadol Hydrochloride Tablets também estão contra-indicados em doentes com.
1. depressão respiratória significativa.
2. asma brônquica aguda ou grave quando a monitorização não está disponível ou quando o equipamento de reanimação não está disponível.
3. obstrução gastrointestinal conhecida ou suspeita de obstrução, incluindo obstrução intestinal paralítica.
4, Hipersensibilidade ao tramadol, qualquer componente deste produto ou opiáceos.
5. utilização de um inibidor da monoamina oxidase (IMAO) ou uso concomitante com uma IMAO nos últimos 14 dias.
6.Patients com tendências suicidas e/ou viciantes
Precauções]
Restrições de aplicação
Mesmo nas doses recomendadas, a utilização de opiáceos comporta um risco de dependência, abuso e má utilização (ver Reacções adversas), e os comprimidos de cloridrato de tramadol devem ser utilizados de forma conservadora no tratamento de doentes para os quais os tratamentos alternativos (por exemplo, analgésicos não opiáceos) são
Não pode tolerar, ou não se espera que tolere
não fornecem analgesia adequada, ou não se espera que forneçam analgesia adequada
Doenças renais e hepáticas
A deficiência da função renal resulta numa taxa e extensão reduzidas da excreção de tramadol e do seu metabolito activo M1. Uma dose mais baixa é recomendada para pacientes com depuração de creatinina inferior a 30 mL/min (ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO). O metabolismo de Tramadol e M1 está diminuído em doentes com cirrose avançada. Em doentes com cirrose, recomenda-se uma dose mais baixa (ver Dosagem e Administração).
A meia-vida do medicamento é prolongada na presença destas doenças e o tempo para atingir o estado estável é atrasado, pelo que pode levar vários dias para que os níveis de sangue aumentem.
Precauções para os pacientes
Os pacientes são aconselhados a ler atentamente as instruções sobre os medicamentos.
Vício, abuso e uso indevido
Aconselhar os doentes que os comprimidos de cloridrato de tramadol podem conduzir a dependência, abuso e uso indevido, e podem resultar em overdose e morte, mesmo quando administrados nas doses recomendadas (ver REACÇÕES ADVERSADAS). Instruir os pacientes a não partilharem Tramadol Hydrochloride Tablets com outros e a tomarem medidas para proteger os Tramadol Hydrochloride Tablets do roubo ou uso indevido.
Depressão respiratória potencialmente fatal
Informar os doentes do risco de depressão respiratória com risco de vida, que é maior quando os comprimidos de cloridrato de tramadol são utilizados inicialmente ou em doses crescentes, e que estes também podem ocorrer nas doses recomendadas (ver REACÇÕES ADVERSADAS). Instruir os pacientes sobre como reconhecer a depressão respiratória e sobre a importância de procurar ajuda médica imediata em caso de problemas respiratórios.
Engolir acidentalmente
Aconselhar os doentes que a ingestão acidental, especialmente em crianças, pode resultar em depressão respiratória ou morte (ver REACÇÕES ADVERSADAS). Instruir os pacientes a tomar medidas para o armazenamento e manuseamento seguro (ver Manuseamento de Cloridrato de Tramadol não utilizado) Comprimidos de Cloridrato de Tramadol.
Metabolismo ultra-rápido do tramadol em crianças e outros factores de risco de insuficiência respiratória com risco de vida em crianças
Os guardiões devem estar cientes de que os Tramadol Hydrochloride Tablets estão contra-indicados em crianças com menos de 12 anos de idade e em crianças com menos de 18 anos de idade que foram submetidas a amigdalectomia e/ou adenoidectomia. crianças com 12-18 anos de idade devem ser monitorizadas quanto a sinais de depressão respiratória ao administrar Tramadol Hydrochloride Tablets (ver Reacções adversas).
Interacções com benzodiazepinas e outros inibidores do SNC
Os pacientes e tutores devem estar conscientes de que podem ocorrer efeitos potencialmente letais sobrepostos se os comprimidos de Cloridrato de Tramadol forem utilizados em combinação com benzodiazepinas, depressores do SNC, incluindo álcool, ou drogas ofensivas, e que a co-administração é contra-indicada excepto sob supervisão médica (ver ADVERSE REACTIONS, Drug Interactions).
Síndrome da 5-hidroxitriptamina
Informar os doentes de que a combinação de opiáceos e 5-hidroxitriptriptaminérgicos pode causar uma doença rara mas potencialmente perigosa para a vida. Alertar os doentes para os sintomas da síndrome da 5-hidroxitriptamina e procurar ajuda médica imediata se os sintomas ocorrerem. Instruir os pacientes a informar o seu médico de cuidados primários se estão a tomar ou planeiam tomar 5-hydroxytryptaminergic drugs, etc. (ver Reacções adversas).
Interacções MAOI
Aconselhar os pacientes que os Tramadol Hydrochloride Tablets estão contra-indicados quando usam qualquer medicamento que inibe a monoamina oxidase. Os pacientes não devem ser iniciados com uma IMAO enquanto tomam Tramadol Hydrochloride Tablets (ver Interacções medicamentosas).
Apreensões
Aconselhar os doentes que as convulsões podem ser desencadeadas por Tramadol Hydrochloride Tablets em combinação com drogas 5-hidroxitriptaminérgicas (incluindo SSRIs, SNRIs e análogos de tramadol) ou drogas que reduzem significativamente a depuração metabólica do tramadol (ver REACÇÕES ADVERSADAS).
Insuficiência de adrenalina
Aconselhar os doentes que os opiáceos podem causar insuficiência adrenal, que é uma condição potencialmente fatal. A insuficiência adrenal pode manifestar-se como sinais e sintomas não específicos tais como náuseas, vómitos, anorexia, fraqueza, fadiga, tonturas e hipotensão. Aconselhar os doentes a procurar ajuda médica se desenvolverem tais sintomas (ver REACÇÕES ADVERSADOS).
Instruções de dosagem importantes
Instruir os doentes sobre a correcta administração de Tramadol Hydrochloride Tablets.
Aconselhar os pacientes que os ajustes de dosagem de Tramadol Hydrochloride Tablets são proibidos sem consultar um médico.
Se o paciente tiver sido tratado com Tramadol Hydrochloride Tablets durante mais de algumas semanas e houver a possibilidade de interromper o tratamento, informar o paciente da importância de reduzir a dose em segurança, uma vez que a interrupção abrupta pode desencadear sintomas de abstinência. Fornecer um regime de dosagem para completar a descontinuação gradual do medicamento (ver Dosagem e Administração).
Hipotensão
Informar os doentes que os comprimidos de Tramadol Hydrochloride podem causar hipotensão postural e síncope. Instruir os pacientes sobre como reconhecer sintomas de hipotensão e como reduzir o risco de consequências graves (por exemplo, sentados ou deitados, levantando-se cuidadosamente de uma posição sentada ou deitada) (ver REACÇÕES ADVERSADAS).
Reacções alérgicas
Informar o doente que foram relatadas reacções alérgicas com os ingredientes contidos nos comprimidos de Tramadol Hydrochloride. Aconselhar o doente como reconhecer tais reacções e quando procurar ajuda médica (ver Contra-indicações, Reacções Adversas).
Síndrome de abstinência de opiáceos neonatais
Informar as pacientes femininas férteis que o uso prolongado de comprimidos de cloridrato de tramadol durante a gravidez pode levar à síndrome de abstinência de opiáceos neonatais, que pode ser fatal se não for reconhecida e tratada, e informar o seu médico de cuidados primários se a paciente estiver a tomar opiáceos durante a gravidez, especialmente perto do parto. (Ver REACÇÕES ADVERSAS, PRECAUÇÕES).
Toxicidade embrionária
Informar as pacientes do sexo feminino sobre o potencial de procriação de Tramadol Hydrochloride Tablets, que pode causar danos fetais e que as pacientes devem informar o seu médico sobre a gravidez conhecida ou suspeita de gravidez.
Mães lactantes
Os metabolizadores ultra-rápidos de substrato CYP2D6 têm o potencial de serem expostos a níveis de risco de vida do metabolito activo O-desmetiltramadol (M1) quando o tramadol é submetido ao metabolismo polimórfico da mesma forma que a codeína. A morte foi relatada em pelo menos um caso num bebé que consumia leite materno com altos níveis de morfina, porque a mãe era um metabolizador ultra-rápido de codeína. Os lactentes de mães de metabolizadores ultra-rápidos que tomam comprimidos de cloridrato de tramadol estão em risco de exposição a níveis elevados de M1 e depressão respiratória com risco de vida. Por conseguinte, não se recomenda a amamentação durante o tratamento com Tramadol Hydrochloride Tablets.
Variabilidade genética do CYP2D6: Metabolizadores ultra-rápidos
Alguns indivíduos podem tornar-se metabolizadores ultra-rápidos devido a um genótipo específico do CYP2D6 (por exemplo, um duplicador de genes chamado *1/*1xN ou *1/*2xN). A incidência deste genótipo CYP2D6 varia muito, estimando-se que seja de 1-10% em caucasianos (Europa, América do Norte), 3-4% em negros (afro-americanos), 1-2% em asiáticos de Leste (chineses, japoneses e coreanos), e pode ser superior a 10% em grupos étnicos/raciais específicos (isto é, oceânicos, norte-africanos, do Médio Oriente, judeus ashkenazi, porto-riquenhos). Estes indivíduos podem converter o tramadol ao seu metabolito activo, O-desmetiltramadol (M1), mais rápida e completamente do que outros. Esta rápida conversão leva a níveis de soro M1 mais elevados do que o esperado. Mesmo em regimes de dose nominal, indivíduos com metabolismo ultra-rápido podem experimentar depressão respiratória fatal ou sinais de sobredosagem (por exemplo, sonolência extrema, coma ou respiração pouco profunda) (ver Sobredosagem). Por conseguinte, os Tramadol Hydrochloride Tablets não devem ser utilizados em indivíduos que são metabolizadores ultra-rápidos.
Riscos de combinar ou descontinuar os inibidores de citocromo P450 2D6
O uso combinado de Tramadol Hydrochloride Tablets e todos os inibidores de citocromo P450 2D6 (por exemplo amiodarona, quinidina) pode resultar no aumento dos níveis sanguíneos de tramadol e na diminuição das concentrações do metabolito activo M1. Em pacientes que se tornam fisicamente dependentes de tramadol, a redução da exposição M1 pode levar a sinais e sintomas de retirada de opiáceos, bem como a uma redução da eficácia dos medicamentos. O aumento das concentrações de tramadol pode aumentar o risco de acontecimentos adversos graves, incluindo convulsões e síndrome de 5-hidroxitriptamina.
A interrupção da aplicação concomitante de inibidores de citocromo P450 2D6 pode resultar na diminuição das concentrações sanguíneas de tramadol e no aumento das concentrações do metabolito activo M1, o que pode aumentar ou prolongar os efeitos adversos associados à toxicidade opióide e pode causar depressão respiratória potencialmente letal.
Quando comprimidos de cloridrato de tramadol são utilizados em combinação com inibidores de CYP2D6, acompanhar o risco de eventos adversos graves, incluindo convulsões e síndrome de 5-hidroxitriptamina, sintomas que podem reflectir toxicidade opióide, e retirada do opióide, em pacientes que aplicam comprimidos de cloridrato de tramadol e qualquer inibidor de CYP2D6 (ver Interacções medicamentosas).
Depressão respiratória com risco de vida em doentes com doença pulmonar crónica ou em doentes idosos, caquéticos ou frágeis
Os comprimidos de Tramadol Hydrochloride estão contra-indicados em doentes com asma brônquica aguda ou grave em condições não monitorizadas ou quando não se dispõe de equipamento de reanimação.
Pacientes com doença pulmonar crónica: Os pacientes com doença pulmonar crónica significativa ou doença cardíaca pulmonar tratados com Cloridrato de Tramadol, e aqueles com reserva respiratória significativamente reduzida, hipoxia, hipercapnia ou depressão respiratória pré-existente, correm um risco acrescido de redução do impulso respiratório, incluindo dispneia, mesmo com a dose recomendada de Cloridrato de Tramadol.
Pacientes idosos, caquéticos ou frágeis: a depressão respiratória com risco de vida é mais susceptível de ocorrer em pacientes idosos, caquéticos ou frágeis, uma vez que a farmacocinética ou a desobstrução de medicamentos pode ser alterada nestes pacientes em comparação com pacientes mais jovens e mais saudáveis.
Monitorizar de perto tais pacientes, particularmente quando se iniciam e ajustam as doses de comprimidos de cloridrato de tramadol e quando os comprimidos de cloridrato de tramadol são utilizados concomitantemente com outros medicamentos que deprimem a respiração. Como opção, analgésicos não opióides podem ser considerados nestes pacientes.
Infertilidade
Informar os doentes de que o uso de opiáceos a longo prazo pode levar a uma redução da fertilidade. Se os efeitos na fertilidade são reversíveis permanece desconhecido.
Conduzir ou operar maquinaria pesada
Aconselhar os pacientes que os comprimidos de Tramadol Hydrochloride podem prejudicar a capacidade mental ou física necessária para realizar actividades potencialmente perigosas, tais como conduzir um carro ou operar máquinas. Aconselhar os pacientes a não realizar tal trabalho, a menos que compreendam como lidar com as reacções ao fármaco.
Obstipação
Aconselhar os doentes sobre a possibilidade de obstipação grave, incluindo instruções de tratamento e quando procurar ajuda médica (ver REACÇÕES ADVERSADAS).
Eliminação de comprimidos de Cloridrato de Tramadol não utilizados
Os doentes devem eliminar os comprimidos de Cloridrato de Tramadol não utilizados no lixo doméstico da seguinte forma: 1. retirar o medicamento da sua embalagem original e misturá-lo com substâncias indesejáveis, tais como borras de café usadas ou lixo de gato (para tornar o medicamento menos atraente para crianças e animais de estimação e mais difícil de identificar para as pessoas que pretendem encontrá-lo através do lixo). 2. colocar a mistura num saco selado, caixa vazia ou outro recipiente para evitar que o medicamento vaze para fora do saco do lixo ou a cair.
Máxima dose única e dose de 24 horas
Aconselhar os pacientes a não exceder os limites de dose única e de 24 horas e o intervalo entre doses, uma vez que exceder estas recomendações pode levar à depressão respiratória, convulsões e morte (ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO).
Abuso de drogas
O Tramadol Hydrochloride Tablets contém tramadol, que, semelhante a outros opiáceos, é uma substância com um elevado potencial de abuso. Os comprimidos de Tramadol Hydrochloride podem ser abusados e podem ocorrer abusos, vícios e tendências criminais.
Todos os doentes tratados com opiáceos precisam de ser monitorizados de perto para detectar sinais de abuso e dependência, pois existe o risco de dependência com produtos analgésicos opiáceos, mesmo com aplicação médica apropriada.
O abuso de drogas prescritas é a aplicação deliberada não terapêutica de um medicamento prescrito, mesmo que seja apenas para uma aplicação, a fim de procurar os seus efeitos psicológicos ou fisiológicos reforçados.
A toxicodependência é um conjunto de fenómenos comportamentais, cognitivos e fisiológicos que ocorrem após a aplicação repetida da substância e incluem: um forte desejo de tomar a droga, dificuldade em controlar a toma, aplicação continuada mesmo que estejam presentes consequências nocivas ou potencialmente nocivas, uma maior prioridade do uso da droga em relação a outras actividades e obrigações, maior tolerância e retirada orgânica ocasional.
O “comportamento de procura de drogas” é muito comum entre as pessoas com distúrbios de uso de substâncias. As estratégias de procura de medicamentos incluem chamadas telefónicas de emergência ou visitas no final do horário de trabalho, recusa de realizar testes, exames ou encaminhamentos adequados, prescrições “em falta” repetidas, adulteração de medicamentos prescritos e falta de vontade de fornecer registos médicos ou informações de contacto prévios para outros médicos prestadores de cuidados. As “compras médicas” (visitar múltiplos prescritores para obter prescrições adicionais) são comuns entre os toxicodependentes e os que sofrem de dependências não terapêuticas. O enfoque na obtenção de alívio adequado da dor é também um comportamento adequado em pacientes com fraco controlo da dor.
O abuso e a dependência são separados e distintos da dependência somática e da tolerância. As farmácias devem estar conscientes de que, em todos os toxicodependentes, a dependência pode não ser acompanhada por sintomas de tolerância e dependência somática co-ocorrentes. Além disso, o abuso de opiáceos pode ocorrer na ausência de um verdadeiro vício.
Semelhante a outros opiáceos, os comprimidos de Tramadol Hydrochloride podem ser desviados de aplicações não médicas para canais de distribuição ilícitos. Conforme exigido pela legislação nacional, é fortemente recomendada a manutenção de registos cuidadosos da informação prescrita, incluindo quantidade, frequência e requisitos de acompanhamento.
Avaliações apropriadas dos pacientes, práticas adequadas de prescrição, avaliação regular do tratamento e distribuição e armazenamento adequados são medidas apropriadas que podem ajudar a limitar o abuso de drogas opiáceas.
Riscos específicos de abuso do cloridrato de tramadol em comprimidos
Os comprimidos de Tramadol Hydrochloride são apenas para uso oral. O abuso de Tramadol Hydrochloride Tablets cria um risco de overdose e de morte. O risco é aumentado quando os Tramadol Hydrochloride Tablets e o álcool e outros depressores do sistema nervoso central são abusados em conjunto.
O abuso de drogas parentéricas leva frequentemente à transmissão de doenças infecciosas, tais como a hepatite e o VIH.
Dependência
Tanto a tolerância como a dependência somática podem ocorrer durante a terapia opióide de longa duração. Tolerância é a necessidade de aumentar a dose de um medicamento para manter um efeito prescrito, tal como analgesia (sem progressão da doença ou outros factores externos). A tolerância pode ocorrer tanto com os efeitos pretendidos como não pretendidos do medicamento e pode desenvolver-se a ritmos diferentes para alcançar efeitos diferentes.
A dependência somática leva a sintomas de abstinência após uma interrupção abrupta ou uma redução significativa na dose de drogas. A retirada pode também ser promovida pela administração de medicamentos com actividade antagonista dos receptores opióides (por exemplo, naloxona, nalmefeno), analgésicos receptores mistos agonistas/antagonistas (pentazocina, bupropiona, nalbuphina) ou agonistas receptores parciais (buprenorfina). Um grau clinicamente significativo de dependência somática não ocorre até que a aplicação de opiáceos seja continuada durante vários dias a várias semanas.
Nos doentes dependentes somáticos, os comprimidos de Tramadol Hydrochloride não devem ser interrompidos abruptamente (ver Dosagem e Administração). A síndrome de retirada pode ocorrer se os comprimidos de cloridrato de tramadol forem abruptamente descontinuados em doentesomaticamente dependentes. Alguns ou todos os seguintes sintomas podem caracterizar a síndrome: irritabilidade, lacrimejamento, olhos a pingar, bocejo, sudação, arrepios, mialgia e pupilas dilatadas. Outros sinais e sintomas podem também ocorrer, incluindo: irritabilidade, ansiedade, dores nas costas, artralgia, fraqueza, cólicas abdominais, insónia, náuseas, anorexia, vómitos, diarreia, ou aumento da pressão sanguínea, frequência respiratória ou cardíaca.
Os bebés nascidos de mães dependentes de opiáceos podem também desenvolver dependência física e apresentar sinais de desconforto respiratório e de abstinência (ver PRECAUÇÕES).
Para mulheres grávidas e lactantes].
Gravidez
Resumo dos riscos
O uso prolongado de analgésicos opióides durante a gravidez pode causar a síndrome de abstinência de opiáceos neonatais. Os dados disponíveis para Tramadol Hydrochloride Tablets em mulheres grávidas são insuficientes para fornecer informações sobre os riscos relacionados com drogas de grandes defeitos congénitos e abortos espontâneos.
Nos estudos de fertilidade animal, a aplicação de tramadol a 1,4, 0,6 e 3,6 vezes a dose máxima diária humana recomendada (MRHD) durante a organogénese reduziu o peso fetal e diminuiu a ossificação em ratos, ratos e coelhos. Com 1,2 e 1,9 vezes o MRHD, o tramadol diminuiu o peso corporal dos cachorros e aumentou a sua mortalidade. Com base em dados animais, as fêmeas grávidas foram informadas do risco potencial do fármaco para o feto.
Desconhece-se o risco estimado de grandes defeitos de nascença e abortos na população especificada. Todas as gestações foram associadas a um risco de fundo de defeitos congénitos, redução do peso corporal ou outros prognósticos adversos. Na população em geral, os riscos de antecedentes estimados de defeitos de nascença graves e de aborto em gravidezes clinicamente identificadas foram de 2-4% e 15-20%, respectivamente.
Considerações clínicas
Reacções neonatais adversas
O uso prolongado de analgésicos opióides para fins médicos ou não médicos durante a gravidez pode levar a depressão respiratória e dependência somática no recém-nascido e a síndrome de abstinência de opiáceos neonatais pouco tempo após o nascimento.
A síndrome de abstinência de opiáceos neonatais pode manifestar-se como irritabilidade, hiperactividade, anomalias do sono, choro intenso, tremores, vómitos, diarreia e falta de ganho de peso. O início, duração e gravidade da síndrome de abstinência de opiáceos neonatais varia em função do opióide específico utilizado, duração da administração, tempo e quantidade da última dose materna e a taxa de eliminação de drogas no recém-nascido. Observar quaisquer sinais e sintomas de síndrome de abstinência de opiáceos neonatais e gerir em conformidade (ver reacções adversas).
Foram relatadas convulsões neonatais, síndrome de abstinência neonatal, morte fetal e nado-morto após a comercialização.
Paroxísmo ou trabalho
Os comprimidos de Tramadol Hydrochloride não são recomendados para utilização em mulheres grávidas durante o parto ou imediatamente antes do parto, quando outras técnicas analgésicas são mais apropriadas. Os opiáceos podem passar através da placenta e podem induzir dependência fetal, depressão respiratória aguda no recém-nascido e/ou efeitos psicológicos e fisiológicos associados à exposição e retirada de opiáceos. Deve existir um antagonista dos receptores de opióides disponível, como a naloxona, que pode inverter a depressão respiratória induzida por opióides no recém-nascido. Monitor neonatos expostos a analgésicos opióides durante paroxismos para sinais de sedação excessiva e depressão respiratória.
A utilização de analgésicos opióides, incluindo comprimidos de cloridrato de tramadol, pode afectar a duração da dor paroxística devido à actividade inibidora das contracções uterinas ou à facilitação da extensão cervical.
Estudos demonstraram que o tramadol pode atravessar a placenta. A proporção média de soro de tramadol nas veias umbilicais em comparação com as veias maternas foi de 0,83 em 40 mulheres que tomaram tramadol durante o paroxismo.
O efeito dos comprimidos de cloridrato de tramadol no subsequente crescimento, desenvolvimento e maturação funcional das crianças é desconhecido.
Dados
Dados sobre animais
Estudos demonstraram que o tramadol é embriotóxico e fetotóxico a ratos (120 mg/kg), ratos (25 mg/kg) e coelhos (75 mg/kg) quando administrado em doses maternas, mas não teratogénico a este nível de dose. Numa base mg/m, estas doses eram 1,4, 0,6 e 3,6 vezes a dose máxima diária humana recomendada (MRHD) em ratos, ratazanas e coelhos, respectivamente.
Não foram observados efeitos teratogénicos não relacionados com a droga nos descendentes de ratos (até 140 mg/kg), ratos (até 80 mg/kg) ou coelhos (até 300 mg/kg) tratados com tramadol por todas as vias de administração. A toxicidade embrionária e fetal a níveis de toxicidade materna consistiu principalmente na redução do peso corporal fetal, redução da ossificação esquelética e aumento das costelas extra. Atrasos de desenvolvimento ou parâmetros de comportamento também foram observados em filhotes de rato fêmeas que estavam prontas para dar à luz. A letalidade embrionária e fetal foi relatada em apenas um estudo em coelhos a 300 mg/kg, uma dose que pode causar toxicidade materna extrema em coelhos. As doses registadas em ratos, ratos e coelhos foram 1,7, 1,9 e 14,6 vezes MRHD, respectivamente.
O Tramadol foi avaliado em estudos pré-natais e pós-natais em ratos. A redução do peso corporal ocorreu a níveis de dose oral (gavage) de 50 mg/kg (1,2 vezes MRHD) ou superior quando aplicado aos descendentes das mães, e a redução da sobrevivência das crias a 80 mg/kg (1,9 vezes MRHD) quando aplicado no início da lactação.
Mães lactantes
Resumo dos riscos
Os comprimidos de cloridrato de Tramadol não são recomendados para uso obstétrico pré-operatório ou para analgesia pós-parto em mães lactentes porque a segurança do medicamento não foi estudada em bebés e recém-nascidos.
O tramadol e o seu metabolito O-desmetiltramadol (M1) estão presentes no leite materno humano. Não há informação disponível sobre os efeitos do fármaco nos lactentes ou sobre os efeitos do fármaco no leite materno. O metabolito M1 é mais potente do que o tramadol em termos de ligação do receptor μ-opioide (ver Farmacologia Clínica). Estudos publicados relataram a presença de tramadol e M1 no colostro em mães amamentadoras que aplicaram tramadol no período pós-natal precoce. mulheres que são metabolizadores ultra-rápidos do tramadol podem ter níveis de soro M1 mais elevados do que o esperado, resultando potencialmente em níveis M1 mais elevados no leite materno que são perigosos para os seus bebés amamentadores. A quantidade de tramadol secretado no leite materno é menor nas mulheres com metabolismo normal do tramadol e é dependente da dose. Devido ao potencial para efeitos adversos graves, incluindo sedação excessiva e depressão respiratória em lactentes, as pacientes são aconselhadas a não recomendar a amamentação durante o tratamento com comprimidos de Tramadol Hydrochloride (ver ADVERTÊNCIAS).
Considerações clínicas
Se a criança for exposta a Tramadol Hydrochloride Tablets através do leite materno, a criança deve ser monitorizada quanto a sedação excessiva e depressão respiratória. Os sintomas de retirada podem ocorrer em bebés em amamentação quando a analgesia opióide materna é descontinuada, ou quando a amamentação é descontinuada.
Dados
Após uma única aplicação intravenosa de uma dose de 100mg de tramadol, 100mcg de tramadol (0,1% dose materna) e 27mcg de M1 foram excretados cumulativamente no leite materno nas 16 horas seguintes à dosagem.
[Dosagem pediátrica].
A segurança e eficácia dos comprimidos de cloridrato de tramadol em doentes pediátricos é incerta.
Depressões respiratórias com risco de vida e morte ocorreram em crianças que tomavam tramadol (ver PRECAUÇÕES). Em alguns dos casos relatados, estes eventos ocorreram após a amigdalectomia e/ou adenoidectomia, com 1 criança a mostrar evidência de um metabolizador ultra-rápido de tramadol (ou seja, múltiplas cópias do gene isoenzima 2D6 do citocromo P450). As crianças com apneia do sono podem ser particularmente sensíveis aos efeitos depressores respiratórios do tramadol.
Devido ao risco de depressão respiratória com risco de vida e morte.
1. os comprimidos de Tramadol Hydrochloride são contra-indicados em todas as crianças com menos de 12 anos de idade.
2. Tramadol Hydrochloride Tablets estão contra-indicados no tratamento pós-operatório de crianças menores de 18 anos após a amigdalectomia e/ou adenoidectomia.
3. evitar a utilização de Tramadol Hydrochloride Tablets em adolescentes com idades entre os 12-18 anos que tenham outros factores de risco que possam aumentar a susceptibilidade aos efeitos dos depressores respiratórios de Tramadol, a menos que os benefícios sejam superiores aos riscos. Os factores de risco incluem condições associadas à hipoventilação tais como estado pós-operatório, apneia obstrutiva do sono, obesidade, doença pulmonar grave, doença neuromuscular e a combinação de outros medicamentos que causam depressão respiratória.
[Uso geriátrico].
Um total de 455 idosos (65 anos ou mais) foram administrados Tramadol Hydrochloride Tablets em ensaios clínicos controlados. Destes, 145 pacientes tinham 75 anos de idade ou mais.
Em estudos que incluíram doentes idosos, a incidência de eventos adversos limitadores do tratamento foi mais elevada em doentes com mais de 75 anos de idade em comparação com os que tinham menos de 65 anos de idade. Especificamente, 30% dos pacientes com mais de 75 anos de idade sofreram eventos adversos de terapia gastrointestinal, em comparação com 17% dos pacientes com menos de 65 anos. A obstipação levou à interrupção do tratamento em 10% dos pacientes com mais de 75 anos de idade.
A depressão respiratória é um risco maior em pacientes mais velhos tratados com opióides, e ocorre em doses iniciais maiores em pacientes intolerantes a opiáceos ou quando os opiáceos são co-administrados com outros agentes que deprimem a respiração. Ajustar lentamente a dose de comprimidos de cloridrato de tramadol em pacientes idosos e monitorizar de perto os sinais de depressão do sistema nervoso central e respiratória (ver Reacções adversas).
Sabe-se que os rins excretam significativamente o tramadol, mas o risco de reacções adversas a este fármaco pode ser maior em doentes com função renal prejudicada. Como é mais provável que a função renal seja reduzida em doentes idosos, a selecção da dose deve ser cautelosa e a monitorização da função renal pode ser útil.
[Interacções medicamentosas].
Inibidores de CYP2D6
A administração concomitante de comprimidos de cloridrato de tramadol e inibidores de CYP2D6 tais como quinidina, fluoxetina, paroxetina e bupropion pode resultar no aumento das concentrações sanguíneas de tramadol e na diminuição das concentrações sanguíneas de M1, especialmente se o inibidor for adicionado após ter sido atingida uma dose estável de comprimidos de cloridrato de tramadol. Uma vez que M1 é um agonista receptor de mu-opioides altamente potente, a redução da exposição M1 leva a efeitos terapêuticos reduzidos e pode resultar em sinais e sintomas de retirada de opiáceos em pacientes que desenvolveram dependência física. O aumento da exposição ao tramadol leva a um aumento ou prolongamento dos efeitos terapêuticos e a um aumento do risco de acontecimentos adversos graves, incluindo convulsões e síndrome da 5-hidroxitriptamina.
Após a descontinuação dos inibidores de CYP2D6, os níveis sanguíneos de tramadol diminuem e os níveis sanguíneos de M1 aumentam à medida que os efeitos inibidores diminuem, aumentando assim ou prolongando os efeitos terapêuticos, mas também aumentando os efeitos adversos associados à toxicidade opióide e desencadeando uma depressão respiratória potencialmente letal.
Se for necessária a administração concomitante de inibidores de CYP2D6, os pacientes devem ser seguidos de perto para efeitos adversos, incluindo retirada de opiáceos, convulsões e síndrome de 5-hidroxitriptamina.
Se os inibidores de CYP2D6 forem descontinuados, reduzir a dose de Tramadol Hydrochloride em comprimidos até que se consiga um efeito de droga estável. Acompanhar de perto os doentes em caso de eventos adversos, incluindo depressão respiratória e sedação.
Combinação com quinidina
A quinidina é um inibidor selectivo de CYP2D6 e, portanto, a combinação de quinidina e Tramadol Hydrochloride Tablets resultará num aumento das concentrações de tramadol e numa diminuição das concentrações de M1. Estas consequências clínicas são desconhecidas.
Inibidores de CYP3A4
A aplicação combinada de comprimidos de cloridrato de tramadol e inibidores de CYP3A4, tais como antibióticos macrolídeos (por exemplo eritromicina), antifúngicos azólicos (por exemplo cetoconazol), inibidores de protease (por exemplo ritonavir) pode aumentar as concentrações sanguíneas de tramadol e pode levar a um maior metabolismo do CYP2D6, e níveis M1 mais elevados. Acompanhar de perto os doentes em caso de eventos adversos graves, incluindo convulsões e síndrome de 5-hidroxitriptamina, e reacções adversas associadas à toxicidade opióide, incluindo depressão respiratória potencialmente letal, especialmente depois de atingir doses estáveis de comprimidos de cloridrato de tramadol com a adição de inibidores de CYP3A4.
Após a descontinuação dos inibidores de CYP3A4, os níveis sanguíneos de tramadol são reduzidos à medida que a acção inibidora diminui, resultando numa eficácia reduzida do tramadol ou sintomas de abstinência em pacientes que desenvolveram dependência somática do tramadol.
Se for necessária uma combinação, considerar baixar a dose de comprimidos de cloridrato de tramadol até se obter um efeito de droga estável. Acompanhar de perto os doentes em caso de convulsões e síndrome de 5-hidroxitriptamina, bem como sinais de depressão respiratória e sedação. Se os inibidores de CYP3A4 forem descontinuados, considerar aumentar a dose de Tramadol Hydrochloride Tablets até se obter um efeito de droga estável e seguir o paciente para sinais e sintomas de abstinência de opiáceos.
Indutores CYP3A4
A combinação de comprimidos de cloridrato de tramadol e indutores de CYP3A4 tais como rifampicina, carbamazepina e fenitoína pode reduzir os níveis sanguíneos de tramadol, levando a uma eficácia reduzida ou sintomas de abstinência em pacientes que desenvolveram dependência somática do tramadol.
Após a descontinuação dos indutores de CYP3A4, as concentrações de sangue de tramadol aumentam à medida que o efeito indutor diminui, aumentando assim ou prolongando os efeitos terapêuticos e os efeitos adversos, e podem causar convulsões e síndrome de 5-hidroxitriptamina, bem como depressão respiratória potencialmente letal.
Combinação com carbamazepina
A carbamazepina é um indutor de CYP3A4 que reduz significativamente o efeito analgésico do tramadol. Como a carbamazepina aumenta o metabolismo do tramadol e o risco de convulsões está associado ao tramadol, a combinação de comprimidos de cloridrato de tramadol e carbamazepina não é recomendada.
Benzodiazepinas e outros depressores do sistema nervoso central (SNC)
O uso combinado de benzodiazepinas ou outros depressores do SNC incluindo o álcool aumenta o risco de depressão respiratória, sedação profunda, coma e morte devido à sobreposição farmacológica. Outros depressores do SNC incluem outros sedativos/hipnóticos, ansiolíticos, tranquilizantes, miorelaxantes, anestésicos gerais, antipsicóticos, outros opiáceos e algumas drogas proibidas.
Estes medicamentos devem ser utilizados de forma conservadora em combinação para doentes para os quais os tratamentos alternativos não são eficazes. Limitar as drogas terapêuticas à dose e duração mínimas efectivas. Acompanhar de perto os doentes para a depressão respiratória e sinais de sedação.
Drogas 5-hidroxitriptaminérgicas
A combinação de opiáceos e outros medicamentos que afectam o sistema neurotransmissor 5-hidroxitriptaminérgico pode levar à síndrome da 5-hidroxitriptamina. Estes incluem inibidores selectivos de recaptação de 5-hidroxitriptamina (IRSS), inibidores de recaptação de 5-hidroxitriptamina e norepinefrina (IRSN), antidepressivos tricíclicos (TCAs), trolépticos, antagonistas dos receptores 5-HT3, drogas que afectam o sistema neurotransmissor 5-hidroxitriptaminérgico (por exemplo, mirtazapina, trazodona) e inibidores da monoamina oxidase (MAO) (para tratamento de doenças psiquiátricas e outras condições, por exemplo, linezolida e azul de metileno intravenoso).
Se for necessária uma combinação, o paciente deve ser acompanhado de perto, especialmente durante o início do tratamento e o ajuste da dose. Interromper imediatamente os comprimidos de Cloridrato de Tramadol se houver suspeita de síndrome de 5-hidroxitriptamina.
Inibidores da monoamina oxidase (MAOI)
Os Tramadol Hydrochloride Tablets estão contra-indicados em doentes que tomam MAOI e no prazo de 14 dias após a interrupção deste tipo de tratamento.
As interacções da IMAO com os opiáceos podem manifestar-se como síndrome de 5-hidroxitriptamina ou toxicidade por opiáceos (por exemplo, depressão respiratória, coma). Estes medicamentos incluem fenelzina, anti-fenobarbital e linezolida.
Digoxin
A vigilância pós-comercialização mostrou relatórios raros de toxicidade da digoxina. Seguir os pacientes para sinais de toxicidade por digoxina e ajustar a dosagem de digoxina conforme necessário.
Warfarin
A vigilância pós-comercialização do tramadol mostrou relatórios raros de efeitos alterados da warfarina, incluindo o tempo prolongado de protrombina. Monitorizar os pacientes em warfarina para o tempo de protrombina, sinais de interacções medicamentosas e ajustar a dosagem de warfarina conforme necessário.
Agonistas/antagonistas mistos e analgésicos opiáceos parcialmente agonizados
Os agonistas/antagonistas mistos ou analgésicos opiáceos parcialmente agonistas podem reduzir o efeito analgésico dos Tramadol Hydrochloride Tablets e/ou desencadear sintomas de retirada. Estes medicamentos incluem buprenorfina, nalbuphina, pentazocina e buprenorfina. Evitar o uso combinado destas drogas.
Miorelaxantes
O tramadol pode aumentar a actividade de bloqueio neuromuscular dos relaxantes musculares esqueléticos e aumentar o grau de depressão respiratória. Monitorizar os pacientes para sintomas de depressão respiratória que podem ser mais graves do que o esperado e reduzir a dose de comprimidos de cloridrato de tramadol e/ou agentes inotrópicos, se necessário.
Diuréticos
Os opiáceos podem atenuar o efeito diurético, induzindo a libertação de hormonas antidiuréticas. Monitorizar o doente para sinais de redução do efeito diurético e/ou efeito na pressão arterial e aumentar a dose de diuréticos conforme necessário.
Medicamentos anticolinérgicos
A administração concomitante de medicamentos anticolinérgicos pode aumentar o risco de retenção urinária e/ou obstipação grave e pode levar a obstrução do intestino paralítico. Os doentes devem ser monitorizados quanto a sinais de retenção urinária ou redução da motilidade gástrica quando os Tramadol Hydrochloride Tablets são utilizados concomitantemente com medicamentos anticolinérgicos.
Interacção com drogas que afectam o citocromo P450 isozymes
Os efeitos do tramadol em combinação com ou sem indutores de citocromo P450 3A4, inibidores 3A4 ou inibidores 2D6 são complicados pelas concentrações de tramadol e M1 produzidas pelos comprimidos de cloridrato de tramadol. Ao combinar indutores de citocromo P450 3A4, inibidores 3A4 ou inibidores 2D6 com comprimidos de cloridrato de tramadol, é necessário considerar cuidadosamente os efeitos do fármaco-mãe tramadol, um fraco inibidor da recaptação de 5-hidroxitriptamina e noradrenalina e um agonista receptor de mu-opioide, e o seu metabolito activo M1, que se liga mais potentemente aos receptores de mu-opioide.
[Overdose de drogas].
Manifestações clínicas
A overdose aguda com comprimidos de cloridrato de tramadol manifesta-se por depressão respiratória, sonolência que progride para a miose ou coma, relaxamento muscular esquelético, pele fria e húmida, constrição pupilar e em alguns casos edema pulmonar, taquicardia, intervalo QT prolongado, hipotensão, obstrução parcial ou completa das vias aéreas, ronco atípico, convulsões e morte. Em casos de hipoxia que ocorrem com overdose, pode ser observada uma dilatação significativa da pupila em vez de um estreitamento da pupila.
Mortes devido a overdose foram relatadas com abuso e uso indevido do tramadol. Uma análise dos relatórios de casos sugere que o risco de overdose fatal é aumentado quando o tramadol é abusado com álcool ou outros depressores do SNC, incluindo outros opiáceos.
Gestão de overdose
Se ocorrer uma overdose, dar prioridade à reconstrução e protecção das vias aéreas e ao estabelecimento de um regime de ventilação assistida ou controlada. Ao gerir o choque circulatório e edema pulmonar, utilizar outras medidas de apoio (incluindo oxigénio e vasopressores) conforme indicado. São necessárias medidas avançadas de suporte de vida para a paragem cardíaca ou arritmias graves.
Os antagonistas dos receptores opióides naloxona ou nalmefeno são ambos antídotos específicos para a depressão respiratória devido a overdose de opiáceos. Para depressão respiratória ou circulatória clinicamente significativa secundária à overdose de tramadol, pode ser administrado um antagonista do receptor de opiáceos. Na ausência de depressão respiratória ou circulatória clinicamente significativa secundária à overdose de tramadol, não devem ser utilizados antagonistas dos receptores de opiáceos.
A naloxona pode reverter alguns, mas não todos, os sintomas causados pela overdose de tramadol. O risco de apreensões é também aumentado pela aplicação de naloxona. As convulsões em animais após a aplicação de doses tóxicas de cloridrato de tramadol podem ser suprimidas com barbitúricos ou benzodiazepinas, enquanto a naloxona aumenta a ocorrência de convulsões. A administração de Naloxone não altera a letalidade da overdose em ratos. Não se espera que a hemodiálise seja útil em caso de overdose, uma vez que menos de 7% da dose de droga aplicada é removida durante um período de diálise de 4 horas.
Como se espera que a duração da inversão opióide seja inferior à duração da acção do tramadol, os pacientes devem ser cuidadosamente monitorizados até que os efeitos respiratórios autónomos possam ser restabelecidos de forma fiável. Se a resposta aos antagonistas dos receptores de opiáceos não for óptima ou de curta duração, devem ser aplicados antagonistas receptores adicionais de acordo com a informação que prescreve o produto.
A administração de doses geralmente recomendadas de antagonistas receptores em indivíduos com dependência somática de opiáceos pode levar à síndrome de abstinência aguda. A gravidade da síndrome de abstinência que ocorre depende do grau de dependência somática e da dose do antagonista receptor tomada. Se for tomada a decisão de tratar uma depressão respiratória grave num doenteomaticamente dependente, o antagonista receptor deve ser usado com cautela no início e com uma dose inferior à dose habitual do antagonista receptor.
Farmacologia e Toxicologia
Mecanismo de acção
Os comprimidos de cloridrato de tramadol contêm tramadol, um agonista receptor de opiáceos e inibidor da norepinefrina e da recaptação de 5-hidroxitriptamina. Embora o seu modo de acção não seja totalmente compreendido, o efeito analgésico do tramadol deve-se à sua ligação ao receptor μ-opioide e à ligeira inibição da norepinefrina e da recaptação de 5-hidroxitriptamina.
A actividade opióide deve-se à baixa afinidade do receptor μ-opioide para a ligação ao composto parental e à maior afinidade para a ligação ao metabolito O-demetilado M1. Nos modelos animais, M1 produziu seis vezes o efeito analgésico e 200 vezes a ligação ao receptor μ-opioide do que o tramadol. Em vários testes com animais, a naloxona antagonista do receptor opióide só antagonizou parcialmente a analgesia induzida por tramadol. O grau de analgesia em humanos por tramadol e M1 depende da concentração de sangue de cada composto.
O tramadol demonstrou inibir a recaptação de norepinefrina e 5-hidroxitriptamina in vitro, tal como alguns outros analgésicos opiáceos. O tramadol inibe a norepinefrina e a 5-hidroxitriptamina in vitro, tal como alguns analgésicos opiáceos. Estes mecanismos só por si podem contribuir para o efeito analgésico global do tramadol. Os efeitos analgésicos nos seres humanos ocorrem aproximadamente dentro de 1 hora após a dosagem e atingem o seu pico às 2-3 horas.
Farmacodinâmica
Efeitos sobre o sistema nervoso central
O Tramadol pode produzir depressão respiratória através de um efeito directo sobre os centros respiratórios do tronco cerebral. Durante a depressão respiratória, a capacidade de resposta do centro respiratório do tronco cerebral tanto ao aumento da tensão de dióxido de carbono como à estimulação eléctrica é reduzida.
O Tramadol provoca constrição pupilar, mesmo no escuro. As pupilas pontuais são um sinal de overdose de opióides, mas não são utilizadas no diagnóstico de overdose de drogas (resultados semelhantes podem ser produzidos por lesões pontinas hemorrágicas ou isquémicas). Em casos de hipoxia devido a overdose, pode ocorrer uma dilatação significativa da pupila em vez de um estreitamento da pupila.
Efeitos sobre o tracto gastrointestinal e outros músculos lisos
O Tramadol reduz a dinâmica do elevado tónus muscular suave no estômago e do duodeno. Atraso na digestão dos alimentos e redução das contracções propulsivas no intestino delgado. As ondas peristálticas propulsivas no cólon são reduzidas, enquanto que o tom pode aumentar até ao limiar do espasmo que leva à obstipação. Outros efeitos indutores de opiáceos podem incluir a redução das secreções biliares e pancreáticas, espasmo do esfíncter de Oddi e elevação transitória da amilase sérica.
Efeitos sobre o sistema cardiovascular
O Tramadol produz vasodilatação periférica, esta última pode levar a hipotensão postural ou síncope. Manifestações de vasodilatação periférica podem incluir prurido, rubor, olhos vermelhos, sudorese e/ou hipotensão vertical.
O efeito do tramadol oral no intervalo QTcF foi avaliado num estudo duplo-cego, aleatório, de quatro crossover, placebo e droga positiva (moxifloxacina) controlada em 68 sujeitos saudáveis adultos do sexo masculino e feminino. Com uma dose de 600 mg por dia (1,5 vezes a dose máxima diária de libertação imediata), o estudo não mostrou qualquer efeito significativo sobre o intervalo QTcF.
Efeitos sobre o sistema endócrino
Os opiáceos inibem a secreção da hormona adrenocorticotrópica (ACTH), cortisol e hormona luteinizante (LH) nos humanos. Os opiáceos também estimulam a prolactina e a secreção da hormona de crescimento (GH), bem como a secreção pancreática do bom glucagon da insulina (ver efeitos adversos).
O uso a longo prazo de opiáceos pode afectar o eixo hipotálamo-hipófise-gonadal, levando à deficiência de androgénio, que se manifesta como baixa libido, impotência, disfunção eréctil, amenorreia ou infertilidade. O papel dos opiáceos na síndrome clínica do hipogonadismo não é claro, uma vez que os vários factores de stress médico, físico, de estilo de vida e psicológico que podem afectar os níveis da hormona gónadal não foram adequadamente controlados nos estudos realizados até à data.
Efeitos sobre o sistema imunitário
Estudos demonstraram que os opiáceos têm vários efeitos nos componentes do sistema imunitário in vitro e em modelos animais. O significado clínico destas descobertas não é claro. Em conclusão, os opiáceos parecem ter propriedades imunossupressoras moderadas.
Relações de eficácia de concentração
A concentração analgésica mínima efectiva varia consideravelmente entre pacientes, particularmente em pacientes previamente tratados com potentes agonistas opióides. A concentração analgésica mínima efectiva de tramadol pode aumentar ao longo do tempo em qualquer paciente individual devido ao aumento da dor, desenvolvimento de novas síndromes de dor e/ou desenvolvimento de tolerância analgésica (ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO).
Concentração Relações de Reacção Adversa
O aumento das concentrações sanguíneas de tramadol e o aumento da frequência de dosagem correlacionam-se com o aumento da frequência de reacções adversas relacionadas com a dosagem de opiáceos, tais como náuseas, vómitos, efeitos do SNC e depressão respiratória. Isto pode ser modificado em doentes resistentes a opiáceos através do aumento da tolerância a reacções adversas relacionadas com o opiáceos (ver Dosagem).
Carcinogenicidade, mutagenicidade e diminuição da fertilidade
Carcinogenicidade
Nos estudos de carcinogenicidade de ratos NMRI, particularmente em ratos idosos, foram observados 2 tumores roedores comuns, nomeadamente tumores pulmonares e hepáticos, ambos com ligeiros mas estatisticamente significativos aumentos. Os ratos foram doseados com até 30 mg/kg oralmente através de água (0,36 vezes a dose máxima diária humana recomendada ou MRHD) durante aproximadamente 2 anos, mas a dose máxima tolerada não foi utilizada no estudo. A descoberta não sugere risco humano. Um estudo de 2 anos de carcinogenicidade em ratos testou uma dose oral máxima de 30 mg/kg em água potável (0,73 vezes o MRHD) e não encontrou provas de carcinogenicidade.
Mutagenicidade
O tramadol é mutagénico na activação metabólica de linfomas em ratos. O Tramadol não mostrou mutagenicidade em ensaios de mutação revertente bacteriana in vitro utilizando Salmonella e Escherichia coli (Ames), em ensaios de linfa de rato sem activação metabólica, ensaios in vitro de aberrações cromatinosas ou ensaios in vivo de micronúcleos da medula óssea.
Diminuição da fertilidade
Não foi observado qualquer efeito do tramadol na fertilidade em ratos machos com uma dose oral máxima de 50 mg/kg e em ratos fêmeas com uma dose máxima de 75 mg/kg. Com base em comparações da superfície corporal, estas doses foram aproximadamente 1,2 e 1,8 vezes a dose humana diária máxima recomendada.
[Farmacocinética].
Os comprimidos de cloridrato de Tramadol são analgésicos de origem do fármaco-mãe e do metabolito M1 (ver Farmacologia e Toxicologia). O tramadol é um racemato e as formas [-] e [+] de tramadol e M1 podem ser detectadas na circulação. A farmacocinética linear foi estudada para doses múltiplas de 50mg e 100mg até ao estado estacionário.
Absorção
A biodisponibilidade média absoluta da dose oral de 100 mg foi de aproximadamente 75%. O pico médio das concentrações sanguíneas de tramadol racemico e M1 ocorreu 2 e 3 horas após a dosagem em adultos saudáveis, respectivamente. Em geral, os 2 enantiómeros de tramadol e M1 seguiram um curso de tempo paralelo in vivo após doses únicas ou múltiplas, com apenas pequenas diferenças (aproximadamente 10%) nas quantidades absolutas de cada enantiómero.
Com quatro doses diárias, foram atingidas concentrações sanguíneas estáveis de tramadol e M1 no prazo de 2 dias. Não houve provas de efeitos auto-induzidos (ver Figura 1 e Quadro 1 abaixo).
Figura 1: Perfis médios de concentração sanguínea de tramadol e M1 após uma única aplicação oral de 100 mg e 29 100 mg de cloridrato de tramadol quatro vezes por dia.
Quadro 1: Parâmetros farmacocinéticos médios (%CV) para o tramadol racemico e os metabolitos M1
Regime de população/administração Drogas para os pais/
Pico de concentração de metabolito
(ng/mL) Tempo para o pico (horas)
Apuramento/Fb
(mL/min/Kg) t1/2 (hr) Adultos saudáveis.
100 mg qid, MD p.o. Tramadol
M1592 (30)
110 (29)2.3 (61)
2.4 (46)5.90 (25)c6.7 (15)
7.0 (14) Adultos saudáveis.
100 mg SD p.o. Tramadol
M1308 (25)
55.0 (36)1.6 (63)
3.0 (51)8.50 (31)c5.6 (20)
6,7 (16) Idosos, (> 75 anos)
50 mg SD p.o. Tramadol
M1208 (31)d2,1 (19)d6,89 (25)c7,0 (23)d função hepática prejudicada.
50 mg SD p.o. Tramadol
M1217 (11)
19.4 (12)1.9 (16)
9.8 (20)4.23 (56)c13.3 (11)
18,5 (15) Função renal deficiente com
CLcr10-30 mL/min
100 mg SD i.v. Tramadol
M1c
cc
c4.23 (54)c10.6 (31)
11,5 (40) Função renal deficiente.
CLcr<5 mL/min
100 mg SD i.v. Tramadol
M1 c
c c c
c3,73 (17)c11,0 (29)
16,9 (18) SD = dose única, MD = dose múltipla, p.o. = oral, i.v. = intravenoso, q.i.d. = quatro vezes ao dia
F para biodisponibilidade oral do tramadol
Não aplicável
Não medido
Efeito alimentar
A administração oral de Tramadol Hydrochloride Tablets entre as refeições não afecta significativamente a taxa e a extensão da absorção e, portanto, os Tramadol Hydrochloride Tablets podem ser aplicados sem ter em conta os alimentos.
Distribuição
Após administração de 100 mg intravenoso, o volume de distribuição de tramadol era de 2,6 L/kg em indivíduos do sexo masculino e 2,9 L/kg em indivíduos do sexo feminino. tramadol ligado a proteínas plasmáticas humanas a uma taxa de aproximadamente 20% e a ligação também parecia não ser afectada por concentrações até 10 mcg/mL. A saturação da ligação da proteína plasmática ocorreu apenas em concentrações fora da gama clinicamente relevante.
Autorização
O tramadol é limpo principalmente pelo metabolismo hepático e os metabolitos são limpos principalmente pelos rins. A média (%CV) de folga total aparente de tramadol após uma dose oral única de 100 mg foi de 8,50 (31) mL/min/kg. a média de meia-vida de folga de plasma terminal foi de 6,3 ± 1,4 e 7,4 ± 1,4 horas para o tramadol racémico e a racemic M1, respectivamente. A meia-vida do plasma do tramadol racémico aumentou de aproximadamente 6 horas para 7 horas com doses múltiplas.
Metabolismo
Após a administração oral, o tramadol é metabolizado por uma variedade de vias incluindo CYP2D6 e CYP3A4 e também pela conjugação do fármaco e dos metabólitos. Aproximadamente 30% da droga é eliminada da urina como pró-fármaco, enquanto 60% é excretado como metabolito. O restante é excretado como metabolitos não identificáveis ou não extraíveis. As principais vias metabólicas são a N e O-demetilação e glucosinolação ou sulfatação no fígado. Um destes metabolitos (O-demetiltramadol, denominado M1) é farmacologicamente activo nos modelos animais. a formação de M1 depende do CYP2D6, o qual é inibido e pode afectar a resposta terapêutica (ver Precauções, Interacções medicamentosas).
A actividade isoenzimática CYP2D6 do citocromo P-450 pode ser reduzida em aproximadamente 7% da população. Entre outros medicamentos, estes indivíduos são “hipometabolizadores” de isoquinolinas, dextrometorfanos, e antidepressivos tricíclicos. Com base na análise da população PK num estudo fase I de sujeitos saudáveis, as concentrações de tramadol foram aproximadamente 20% mais elevadas e as concentrações de M1 40% mais baixas nos “hipometabolizadores” em comparação com os “hipermetabolizadores”. A combinação de inibidores de CYP2D6, tais como fluoxetina, paroxetina e quinidina, pode levar a interacções medicamentosas significativas. Estudos de interacção de drogas in vitro com microsomas hepáticos humanos mostraram que os inibidores do CYP2D6 como a fluoxetina e os seus metabolitos, a desmetil fluoxetina, a amitriptilina e a quinidina, podem inibir o metabolismo do tramadol em graus variáveis, sugerindo que a combinação destas drogas pode levar ao aumento das concentrações de tramadol, bem como à diminuição das concentrações de M1. O efeito farmacológico completo das alterações na eficácia ou segurança é desconhecido. A combinação de inibidores da recaptação de 5-hidroxitriptamina e inibidores da MAO pode aumentar o risco de eventos adversos, incluindo convulsões e síndrome da serotonina (ver REACÇÕES ADVERSADAS).
Excreção
Os metabolitos do tramadol são metabolizados principalmente pelos rins.
Populações especiais
Danos no fígado
Em pacientes com cirrose avançada, o metabolismo do tramadol e M1 é reduzido, resultando num aumento da área sob a curva do tempo de concentração do tramadol e numa semi-vida prolongada de eliminação para o tramadol e M1 (13 horas para o tramadol e 19 horas para o M1). Em doentes com cirrose, recomenda-se o ajuste do regime de doseamento (ver Dosagem e Administração).
Deficiência renal
A função renal deficiente leva a uma redução na taxa e extensão da excreção do tramadol e do seu metabolito activo M1. O ajuste do regime de dosagem é recomendado em doentes com depuração de creatinina inferior a 30 mL/min (ver dosagem). a quantidade total de tramadol e M1 removidos durante 4 horas de diálise é inferior a 7% da dose administrada.
Idade: Idosos
As concentrações de tramadol plasmático e a eliminação de meia-vida em indivíduos idosos saudáveis com idades entre os 65-75 anos eram semelhantes às de indivíduos saudáveis com menos de 65 anos de idade. Foram observadas concentrações máximas elevadas de soro (208 e 162 ng/mL) e semi-vidas de eliminação prolongada (7 e 6 horas) em indivíduos com mais de 75 anos de idade em comparação com indivíduos com 65-75 anos de idade. Os ajustamentos diários da dose são recomendados para pacientes com mais de 75 anos (ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO).
Género
A biodisponibilidade absoluta do tramadol foi de 73% nos homens e 79% nas mulheres. a depuração do plasma após 100 mg de tramadol intravenoso foi de 6,4 mL/min/kg nos homens e 5,7 mL/min/kg nas mulheres. após uma dose oral única ajustada ao peso corporal, as concentrações máximas de tramadol foram 12% mais elevadas e a área sob a curva de tempo de concentração foi 35% mais elevada nas mulheres em comparação com os homens. era 35% superior. O significado clínico destas diferenças não é claro.
Em metabolizadores fracos/forte, CYP2D6
O metabolito activo M1 é formado através da enzima polimórfica CYP2D6 mediada A actividade isoenzimática CYP2D6 do sistema de enzimas metabólicas do citocromo P-450 foi reduzida em aproximadamente 7% da população. Entre outros medicamentos, estes indivíduos eram “hipometabolizadores” de isoquinuclidina, dextrometorfano, e antidepressivos tricíclicos. Com base na análise da população PK do estudo da Fase I do comprimido de IV em indivíduos saudáveis, os “hipometabolizadores” tinham aproximadamente 20% mais altas concentrações de tramadol e 40% mais baixas concentrações de M1 em comparação com os “hipometabolizadores”.
Estudos sobre a interacção de medicamentos
Potenciais efeitos do tramadol sobre outros medicamentos
Estudos in vitro demonstraram que é pouco provável que o tramadol iniba o metabolismo mediado pelo CYP3A4 de outros medicamentos quando usado em combinação com o tramadol em doses terapêuticas. O Tramadol não induz o auto-metabolismo nos humanos uma vez que as concentrações máximas de sangue observadas após doses orais múltiplas são mais elevadas do que o esperado com base em dados de dose única.
Inibidores de CYP2D6
Estudos in vitro de interacção medicamentosa com microsomas humanos do fígado mostraram que o metabolismo do tramadol pode ser parcialmente inibido em combinação com inibidores do CYP2D6, tais como fluoxetina, paroxetina e amitriptilina (ver Precauções; Interacções medicamentosas).
Quinidina
Tramadol passa através do metabolito activo do CYP2D6 M1. A combinação do inibidor selectivo CYP2D6 quinidina com comprimidos de libertação prolongada de tramadol resultou num aumento de 50-60% na exposição ao tramadol e numa diminuição de 50-60% na exposição M1. As consequências clínicas destas descobertas não são claras.
Para avaliar o efeito do substrato do CYP2D6 tramadol sobre a quinidina, foi realizado um estudo de interacção medicamentosa in vitro em micrótomo hepático humano. Os resultados deste estudo indicaram que o tramadol não teve qualquer efeito no metabolismo das quinidinas (ver Avisos, Precauções; Interacções medicamentosas).
Inibidores e indutores de CYP3A4
Como o tramadol também é metabolizado por CYP3A4, a administração concomitante com comprimidos de cloridrato de tramadol de inibidores de CYP3A4 tais como cetoconazol e eritromicina, ou indutores de CYP3A4 tais como rifampicina e eritromicina de St. John’s Wort, pode afectar o metabolismo do tramadol e assim levar a uma exposição alterada ao tramadol (ver Avisos, Precauções; Interacções medicamentosas).
Cimetidina.
A aplicação concomitante de comprimidos de tramadol IR com o fraco inibidor CYP3A4 cimetidina não resulta em alterações clinicamente significativas na farmacocinética do tramadol. Não é recomendada nenhuma alteração no regime de dosagem de Tramadol Hydrochloride Tablets quando usado concomitantemente com cimetidina.
Carbamazepina
O carbamazepina indutor CYP3A4 melhora o metabolismo do tramadol. O efeito analgésico do tramadol é significativamente diminuído nos doentes que tomam carbamazepina. Não se recomenda o uso de comprimidos de Cloridrato de Tramadol e carbamazepina.
Storage】Seal e armazenar à temperatura ambiente.
Packaging】Aluminium folha para embalagem farmacêutica, pastilhas rígidas de cloreto de polivinil para medicamentos sólidos, 12 pastilhas/placa/caixa.
Para medicação sólida oral em frasco HDPE, 100 tabletes/garrafas.
Caducidade date】36 meses
【Execution Norma
【Approval No.】State N.º de registo de medicamentos H10960106
N.º da licença de produção de medicamentos: 冀20150135
【Manufacturing enterprise】.
Nome da empresa: Shiyapharm Group Ouyi Pharmaceutical Co.
Endereço de produção: No. 88 Yangzi Road, Shijiazhuang Economic and Technological Development Zone
Código Postal: 052165
Número de telefone: 0311-87886158
Número de fax: 0311-87039126
Endereço web: http://www.ouyipharma.com