A maior parte das drogas que utilizamos são metabolizadas pelo fígado e excretadas pelos rins. Durante este processo, o pró-fármaco e os metabólitos podem causar perturbações das funções hepáticas e renais, e este efeito é exacerbado em alguns casos especiais (hipersensibilidade ou tolerância reduzida ao fármaco).
Com o desenvolvimento de medicamentos anti-tumor, os pacientes têm maior acesso a múltiplos medicamentos e tratamentos a longo prazo, com um risco igualmente aumentado de problemas hepáticos e renais. Então, que medicamentos prejudicam o fígado e os rins durante o tratamento do cancro do pulmão e o que fazer a esse respeito?
Que drogas ‘magoam o fígado’?
Indicadores serológicos relacionados com a função hepática incluem: alanina-aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST), fosfatase alcalina (ALP), r-glutamil transpeptidase (r-GT), bilirrubina sérica total (TBIL) e bilirrubina directa (DBIL). As alterações nestes indicadores sugerem possíveis danos hepáticos.
Tabela 1, Common Terminology Criteria Adverse Events (CTCAE) escala de indicadores relacionados com a função hepática
Nota: ULN: limite superior do normal Os medicamentos antitumorais causam hepatotoxicidade através de três vias principais:>ULN ~ 3x ULN
>3 a 5 vezes ULN
>5 a 20 vezes ULN
>20x ULN
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>ULN ~ 2,5x ULN
>2,5 a 5 vezes ULN
>5 a 20 vezes ULN
>20x ULN
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>ULN a 3x ULN
>3 a 5 vezes ULN
>5 a 20 vezes ULN
>20x ULN
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>ULN ~ 1,5x ULN
>1,5 a 3 vezes ULN
>3 a 10 vezes ULN
>10x ULN
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r-GT heightening
>ULN ~ 2,5x ULN
>2,5 a 5 vezes ULN
>5 a 20 vezes ULN
>20x ULN
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Drogas comuns com hepatotoxicidade são as seguintes:
1. medicamentos de quimioterapia
- Gicitabina: geralmente causa um aumento transitório (temporário) das transaminases, que não é agravado pelo uso continuado e geralmente não requer redução de dose; se o paciente tiver uma elevação de bilirrubina pré-existente e estiver em risco aumentado de hepatotoxicidade, nesse caso o médico pode considerar a redução de dose.
- Vincristina e etoposídio: são principalmente metabolizados no fígado e excretados através da bílis. Os análogos vincristinos podem causar elevações transitórias de transaminase; o etoposido não é geralmente hepatotóxico em doses padrão e em doses elevadas pode causar elevações em bilirrubina, transaminases, e ALP, geralmente sem danos permanentes. Se o doente tiver uma função hepática preexistente deficiente, a dose deve ser reduzida.
- Platina: doses padrão de cisplatina podem causar um ligeiro aumento de transaminases e ocasionalmente esteatose hepatocelular e colestase.
- Iritecan: metabolizado no fígado e desobstruído do fígado principalmente na sua forma original. Podem ocorrer aumentos ligeiros e transitórios nos níveis de transaminase e bilirrubina após a dosagem. Elevações severas de transaminase ocorrem geralmente em doentes com metástases hepáticas pré-existentes de cancro.
2. medicamentos visados
Os medicamentos visados podem todos causar anomalias de transaminase leves a moderadas, requerendo por vezes o ajuste ou suspensão do medicamento. Normalmente, uma elevação de grau 1 pode ser continuada; um grau 2 requer um controlo rigoroso da função hepática e da terapia de protecção do fígado; se a elevação atingir um grau 3, o medicamento precisa de ser suspenso para tratar a insuficiência hepática e só pode ser continuado quando regressar a um grau 1. Se a deficiência hepática de grau 3 persistir durante 1 mês, a droga precisa de ser parada permanentemente.
Que drogas ‘magoam os rins’?
Indicadores relacionados com a função renal são a creatinina (CREA), ácido úrico (URIC), ureia (UREA) e os indicadores em urinálise de rotina.
Tabela 2, CTCAE pontuação do índice relacionado com a função renal
>>3x valores de base, >>>3 a 6 vezes ULN As drogas anti-tumorais danificam os rins de duas formas principais:>1 a 1,5 vezes o valor base; >ULN a 1,5 vezes ULN
>1,5 a 3 vezes o valor de base; >1,5 a 3 vezes a ULN
>6x ULN
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Definição: amostra biológica com níveis elevados de creatinina, como indicado pelos testes laboratoriais
>ULN-10mg/dL (0.59nmol/L), sem anomalias fisiológicas
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>ULN-10mg/dL (0.59nmol/L) com anomalias fisiológicas
>10mg/dL; >0.59nmol/L; life-threatening
Definição: testes de laboratório que mostram uma concentração de ácido úrico superior ao normal
hematúria massiva que requer transfusão de sangue, administração de drogas intravenosas ou hospitalização; requer endoscopia, radioterapia ou cirurgia electiva; autocuidado pessoal limitado
Definição: testes laboratoriais revelam sangue na urina
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Definição: teste de laboratório revela hemoglobina na urina
Adultos: proteinúria 2+, proteína de urina de 24 horas 1,0 a 3,4 g, crianças: proteína de urina, relação creatinina 0,5 a 1,9
Adultos: proteína de urina 24 horas ≥3.5g, crianças: proteína de urina, relação creatinina >1.9
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Definição: Descoberta laboratorial de excesso de proteína na urina, principalmente albumina, mas também globulina.
aumento do nível de creatinina >0,3mg/dl; ou mais de 1,5 a 2,0 vezes a linha de base
Definição: perturbações causadas por comprometimento agudo da função renal, principalmente classificadas como pré-renal (menos fluxo sanguíneo), renal (lesão renal) e pós-renal (bloqueio de saída)
Largura:24.8425%”>Largura de filtração glomerular ou depuração de creatinina <60ml/min/1.72m, proteinuria 2+; quantificação de proteína de urina >0.5
Largura:24.5626%”>Largura de filtração glomerular ou depuração de creatinina 59-30ml/min/1.73m
Largura:24.8425%”>Largura de filtração glomerular ou depuração de creatinina 29-15ml/min/1.73m
d Definição: declínio progressivo e (geralmente) permanente da função renal até à insuficiência renal.
As drogas que normalmente causam nefrotoxicidade estão listadas abaixo.
1. medicamentos quimioterápicos
- Cisplatina: Todos os fármacos de platina têm alguma nefrotoxicidade, e a cisplatina é particularmente proeminente. Prejudica principalmente os túbulos renais e pode resultar em “urina tubular transparente” (urina com um componente proteico incolor, transparente e cilíndrico), nitrogénio ureico sanguíneo elevado e marcadores de creatinina. A sua nefrotoxicidade depende da dose, com pequenas doses (<50 mg/m2) que não causam nefrotoxicidade ou apenas nefrotoxicidade reversível; a >50 mg/m2, a incidência de nefrotoxicidade é de aproximadamente 20%. Portanto, o tratamento de rotina com cisplatina requer uma grande infusão de líquido (o que os médicos muitas vezes chamam de “hidratação”) e um diurético para reduzir a sua concentração na urina e reduzir a sua ligação aos túbulos renais, reduzindo assim a nefrotoxicidade.
- Pemetrexado: excretado principalmente pelos rins. Normalmente, o medicamento é excretado na sua forma original principalmente na urina nas 24 horas seguintes à administração; se os rins não estiverem a funcionar, isto afecta a excreção do medicamento e faz com que se acumule no corpo, provocando toxicidade. A pemetrexia é normalmente combinada com a platina, o que aumenta o potencial de insuficiência renal, mas mesmo com a pemetrexia sozinha ainda existe um risco de insuficiência renal. Por conseguinte, a função renal precisa de ser rotineiramente monitorizada durante a dosagem.
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2. fármacos alvo
Bevacizumab: pode causar síndrome nefrótica (manifestada como proteinúria profusa, hiperlipidemia, etc.). Os doentes com síndrome nefrótica devem descontinuar este medicamento. É inconclusivo se a droga é segura para ser utilizada em doentes com proteinúria moderada a grave. A inserção do medicamento recomenda a descontinuação quando a proteinúria 24 horas é ≥2 g e a recuperação a <2 g antes de se considerar a reintrodução do medicamento [6].
A função renal precisa de ser rotineiramente monitorizada durante a utilização de outros medicamentos visados, e o médico ajustará a dose ou recomendará a descontinuação ou mudança de regime de tratamento, dependendo do grau de insuficiência renal.
Sumário
Antes de prescrever um medicamento, o seu médico terá de conhecer o seu historial médico, especialmente sobre as condições hepáticas e de rim e quais os medicamentos que utilizou. Se tiver tal historial, informe detalhadamente o seu médico, e escolha cuidadosamente qualquer medicação que possa causar toxicidade hepática ou renal. Os médicos estão familiarizados com as indicações de utilização ou com a toxicidade dos regimes de combinação e evitarão sempre que possível a combinação de drogas que também sejam hepatotóxicas ou nefrotóxicas. Além disso, a função hepática e renal precisa de ser testada antes do tratamento.
Se ocorrerem danos hepáticos ou renais após o tratamento, o médico ajustará a medicação e a dose de acordo com o grau de dano. A função hepática e renal precisa de ser monitorizada de perto durante e após o tratamento, e se ocorrerem anomalias, a medicação relevante precisa de ser parada e o tratamento hepático ou de protecção dos rins deve ser administrado.
O médico pode preferir N-acetilcisteína para protecção do fígado, mas também pode utilizar glutatião reduzido, glicirrizídeos, silimarina, poli-enilfosfatidilcolina, ácido ursodeoxicólico e, se necessário, glucocorticóides. Em doentes com insuficiência renal pré-existente, além da hidratação apropriada, os médicos utilizarão anti-inflamatórios não esteróides, aminoglicosídeos e antibióticos cefalosporinos com cautela, e agentes de contraste com cautela durante os estudos de imagem.
Como paciente, terá de seguir os conselhos médicos, cooperar com os ajustes de dose e regime, e informar o seu médico se experimentar quaisquer anomalias durante a administração de medicamentos.
Co-autores: Dr Bai Xiaoyan, Hospital Popular Provincial de Guangdong, Instituto do Cancro do Pulmão de Guangdong Dr Gao Xin