I. Visão Geral: A Leucemia Mielóide Crônica (LMC) foi a primeira doença maligna identificada com uma anomalia cromossômica específica. O cromossomo anormal -t (q34; q11) foi identificado em 1960 nas células da medula óssea de pacientes com LMC e denominado cromossomo Ph1; o cromossomo Ph1 pode detectados em 95% dos doentes com LMC, e as translocações nos braços longos dos cromossomas 9 e 22 formam uma activação anormal persistente de bcr/abl tirosina quinase, levando a uma transformação maligna.
O prognóstico para CML antes dos anos 90 era relativamente pobre, com menos de 20% de sobrevivência em 5 anos na maioria dos pacientes, excepto no transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas, que pode curar CML com sucesso. Os doentes tratados com quimioterapia convencional e interferão alfa acabariam por se tornar resistentes ao tratamento, manifestados pela evolução clonal cromossómica, basofilia, progranulocitose periférica do sangue e promielocitose, e após 3-18 meses 75% dos doentes desenvolveriam uma transformação aguda com uma apresentação semelhante à leucemia aguda de alto risco ou secundária, e 90% morreriam no prazo de 6 meses.
Nos últimos anos, com o estudo do gene de fusão bcr/abl, foi adquirido um conhecimento profundo da sua função tirosina quinase, levando à introdução do conceito de terapia orientada para o tratamento da LMC. O desenvolvimento da primeira terapia orientada, o Mesilato de Imatinib (Gleevec, um inibidor da tirosina cinase), não só alterou o prognóstico da doença, como também contribuiu para os avanços nos métodos de monitorização da eficácia, introduzindo técnicas de biologia molecular baseadas na citogenética para melhor detectar doenças residuais microscópicas.
II. Epidemiologia: A LMC representa 15-20% de todas as leucemias adultas a nível mundial, com uma incidência anual de 1-2 casos/100.000 habitantes. Na China, a taxa de incidência foi de 0,36 casos por 100.000 habitantes nos anos 80.
A idade média de início para doentes com LMC é de 55-60 anos e a incidência aumenta com a idade, com 30% dos doentes com mais de 60 anos de idade. A American Cancer Society estima que haverá 850 mortes devidas à CML nos Estados Unidos em 2005, representando 3,7% de todas as mortes por leucemia.
III. estudos fisiopatológicos moleculares.
A descoberta do cromossoma Ph1 foi um marco no estudo citogenético do CML. Em 1982, Heisterkamp et al. relataram a descoberta da sequência homóloga c-abl oncogene do vírus da leucemia de rato de Abelson no cromossoma 9, sugerindo que o cromossoma Ph1 não é apenas um marcador do CML, mas também pode ser um factor chave na patogénese do CML. Descobertas recentes demonstraram que o cromossoma Ph contém o gene de fusão bcr/abl, um gene anormal que resulta de um pedaço quebrado do abl proto-oncogene em 9q34 deslocado para a extremidade quebrada do gene bcr em 22q11. Em condições normais, na maioria das células o gene Abl está localizado no núcleo e está envolvido na regulação do ciclo celular, inibindo a proliferação de células em fase G1, a transição de fase G1/S e possivelmente aumentando a transcrição do gene de fase S através da fosforilação RNA polimorfásica II. O mRNA bcr/abl não tem exon 1, pelo que o bcr é fundido directamente ao abl exon a2. O ponto de quebra do gene bcr no cromossoma 22 ocorre em três regiões, com 95% do CML e 1/3 do TODO ocorrendo na região de 5.8-kb chamada major A região do cluster de pontos de quebra, que tem cinco exões, costumava ser chamada de b1-b5 mas agora é chamada e12-e16 de acordo com a sua verdadeira posição no gene. a maioria dos pontos de quebra ocorre em e13 (b2) ou e14 (b3), formando os genes de fusão e13a2 (b2a2) ou e14a2 (b3a2). bcr pontos de quebra em 2/3 Ph+ALL e alguns CML e AML Ocorre a montante da região de aglomerado de pontos de ruptura maiores, chamada região de aglomerado de pontos de ruptura menores, com a ruptura a ocorrer entre os exões e2′ e e2. A região do terceiro ponto de ruptura situa-se entre exons e19 e e20 no final do gene bcr 3′. Os ratos bcr/abl-transfectados mostram uma proliferação anormal da linhagem vermelha, macrófagos e linfócitos, e os três tipos diferentes de animais bcr/abl-transfectados causam igualmente a síndrome mieloproliferativa do tipo CML.
BCR/ABL tirosina cinase fosforilação e sinalização de crescimento, principalmente através das vias Ras e PI3K, levam a uma hiperproliferação do tipo cancro; Raf e JNK/SAPK são também vias de sinalização de tirosina. Além disso, a transformação de células tumorais requer transcrição de NF-κB, c-Myc e c-Jun; e o crescimento e proliferação de células tumorais transformadas requer fosforilação STAT5.
O peso molecular da proteína quimérica BCR/ABL varia em função do ponto de ruptura do gene bcr, com a maioria dos pacientes CML a expressarem 210 kDa de proteína e Ph+ de leucemia linfoblástica aguda a expressarem tanto 210 kDa como 190 kDa de proteínas. Além disso, foi encontrada uma proteína quimérica de maior peso molecular BCR/ABL, P230BCR-ABL, em alguns pacientes com subclasses específicas de CML, com manifestações clínicas de nenhum aumento ou mesmo uma diminuição dos leucócitos.
Manifestações clínicas: Metade dos pacientes com LMC são assintomáticos no momento da apresentação. Os sintomas comuns incluem fraqueza, anorexia, desconforto abdominal superior esquerdo, distensão abdominal, desperdício e suores nocturnos; embora a leucocitose extrema seja rara, uma vez que ocorre os doentes podem desenvolver hiperviscosidade, dor de cabeça, confusão, zumbido e erecção anormal do pénis. Mais de 50% dos pacientes têm esplenomegalia no exame físico e alguns pacientes podem ter hepatomegalia ligeira.
medida que a doença progride, os doentes podem desenvolver febre inexplicável, dores ósseas, esplenomegalia progressiva, e alguns doentes podem ter infiltrados de pele leucémicos, hemorragias, e outras áreas de infiltração extramedular.
Testes laboratoriais: os leucócitos são frequentemente >10 x 109/L, classificados como granulócitos intermédios a maduros, a anemia é rara, e alguns doentes podem ter trombocitose. A medula óssea mostra uma mieloproliferação extremamente activa, predominantemente nos granulócitos de fase média e tardia, com um aumento da proporção de eosinófilos e basófilos. A pontuação da fosfatase alcalina histoquímica é reduzida ou mesmo inexistente. Os cromossomas Ph podem ser detectados em 95% dos pacientes, e os genes de fusão bcr/abl podem ser detectados em 100% dos pacientes.
Estadiamento clínico: CML é clinicamente dividido em três fases: crónica, acelerada e aguda, e alguns pacientes podem entrar na fase aguda sem qualquer fase acelerada óbvia. medida que a doença progride, as manifestações clínicas e laboratoriais variam. A OMS propôs recentemente critérios de diagnóstico para a fase acelerada, que ainda não foram universalmente adoptados na prática clínica.
Diagnóstico: O diagnóstico de CML pode ser estabelecido quando há sinais clínicos de esplenomegalia, aumento dos leucócitos do sangue periférico, granulócitos juvenis médios a tardios, marcado → proliferação de medula óssea extremamente activa, predominantemente granulócitos juvenis médios a tardios, e a presença do cromossoma Ph em testes citogenéticos ou do gene de fusão bcr/abl em biologia molecular.
No passado, o cromossoma Ph era o padrão ouro para o diagnóstico de LMC, mas o teste era demorado e não podia ser relatado atempadamente, e a sensibilidade não podia atingir 100%, e o cromossoma Ph não podia ser detectado por métodos convencionais em 5% dos doentes com LMC. As recentes melhorias nos métodos de biologia molecular tornaram os testes clínicos mais rápidos e precisos. A PCR pode não só detectar genes de fusão bcr/abl mas também identificar o ponto de ruptura exacto do gene de fusão, e o FISH é também altamente sensível, reprodutível e simples de executar, com resultados reportados no mesmo dia. Os instrumentos de biologia molecular são agora cada vez mais utilizados para diagnóstico clínico e vigilância de doenças.
Avaliação dos factores prognósticos: O curso clínico dos doentes com LMC varia muito, com alguns doentes a sobreviverem durante mais de 5-10 anos apenas em quimioterapia, enquanto outros sofrem alterações rápidas e agudas. Há muitas características clínicas que se correlacionam com o prognóstico e foram desenvolvidos vários modelos de avaliação prognóstica utilizando estes indicadores prognósticos, actualmente em uso comum são o sistema de pontuação Sokal e o sistema de pontuação europeu. o sistema Sokal baseia-se nas características clínicas dos pacientes só com hidroxiureia oral e Maryland e está dividido em baixo, intermédio e alto risco, com uma taxa de sobrevivência de 4 anos de 62% para baixo risco, 43% para risco intermédio e 33% para alto risco. O uso de interferão melhorou muito o prognóstico da CML e o sistema Sokal não satisfez as necessidades clínicas, pelo que Hasford et al. propuseram um novo sistema de encenação baseado na informação do Grupo Europeu de Colaboração em Terapia de Interferão para a CML.
O mesilato de imatinibe alterou o status quo no tratamento da LMC, com mais de metade dos doentes tratados com imatinibe ainda a conseguir uma remissão citogenética completa mesmo após falha da terapia de interferão, e o impacto destes indicadores no prognóstico já não é significativo. Em pacientes tratados com imatinib, a resposta ao tratamento, a presença ou ausência de evolução clonal e a presença ou ausência de defeitos granulomatosos graves aos 45-90 dias de tratamento podem ter um impacto na sobrevivência a longo prazo. Foi desenvolvido um modelo de avaliação prognóstica para o imatinib, mas o significado do seu impacto no prognóstico não pode ser determinado devido ao curto período de tempo em que este medicamento esteve disponível.
VIII. tratamento.
(i) Objectivos do tratamento e monitorização: o prognóstico CML melhorou muito nos últimos anos, com sobrevida de apenas 35-65 meses em pacientes tratados com quimioterapia convencional. O advento do alfa-interferão estendeu a sobrevida mediana para 65-90 meses, enquanto a sobrevida de 10 anos em pacientes que alcançaram a remissão completa citogenética (CCR) chega a 78%, com 100% dos pacientes com PCR negativa persistente, 76% dos pacientes com PCR negativa pontual Destes, 76% eram consistentemente PCR-negativos, enquanto apenas 46% eram consistentemente PCR-positivos (p < 0,001). Os dados do MD Anderson Cancer Center mostram que 90% dos doentes em remissão citogenética completa sobrevivem aos 5 anos, em comparação com 88% em remissão parcial e 76% em remissão secundária; 97% dos doentes do estudo IRIS que conseguiram a remissão citogenética importante (MCR) aos 6 meses continuam a ter doença crónica aos 2,5 anos, em comparação com 97% dos doentes que não conseguiram a MCR aos 6 meses. No estudo IRIS, 97% dos pacientes que atingiram a remissão citogenética importante (RMC) aos 6 meses permaneceram na fase crónica aos 2,5 anos, enquanto apenas 89% dos pacientes que não atingiram a RMC aos 6 meses estavam na fase crónica (p<0,001), com taxas de sobrevivência de 30 meses de 97% e 92%, respectivamente (p=0,0162). Com base nestas descobertas, os objectivos básicos para o tratamento CML devem ser a obtenção de MCR aos 6 meses, CCR aos 12 meses e idealmente um declínio BCR/ABL >3log.
O intervalo de vigilância geral inicial da doença é de 3 meses, principalmente para alterações do gene de fusão citogenética e BCR/ABL. Embora os testes cromossómicos apresentem deficiências, tais como a necessidade de divisão em fase média, demorada, não 100% sensível, e falha devido à mielossupressão após quimioterapia, continua a ser o padrão de ouro para avaliar resultados devido à sua capacidade de detectar a evolução clonal citogenética e métodos padronizados. /105 células) e podem ser detectadas em amostras de sangue periférico, mas não podem detectar a evolução clonal citogenética. A combinação de métodos cromossómicos e de biologia molecular é a tendência actual. Para uma comparação das vantagens e desvantagens dos métodos de monitorização comummente utilizados, ver.
(ii) Tratamento convencional de CML.
1. Maryland e hidroxiureia: Maryland é um agente alquilante, enquanto que a hidroxiureia inibe selectivamente a síntese de DNA celular. dois
Os agentes quimioterápicos orais costumavam ser a base do tratamento da LMC. 50-80% dos doentes podiam alcançar a remissão hematológica após o tratamento, mas poucos doentes podiam alcançar a remissão citogenética e a progressão da doença não podia ser atrasada. É agora principalmente utilizado em regimes combinados e já não é utilizado como uma opção de tratamento de primeira linha por si só. Além disso, a hidroxiureia substituiu o maricilão como primeira escolha devido aos seus menos efeitos secundários e vantagem de sobrevivência sobre o maricilão. A hidroxiureia é normalmente administrada a 0,5-2,0g por dose, 2-3 vezes por dia, com a dose ajustada de acordo com a contagem de glóbulos brancos.
2. α-interferon: α-interferon foi o primeiro fármaco reportado para alcançar a remissão citogenética em doentes com LMC. Num grande ensaio aleatório realizado pelo grupo de estudo alemão CML comparando a eficácia do interferão, maryland e hidroxiureia, verificou-se que a sobrevivência foi significativamente melhor no grupo do interferão do que no grupo maryland (63,2mo. vs 45,4mo., P=0,008), mas semelhante à da hidroxiureia (63,2mo. vs 56mo., P=0,44); para determinar se o interferão era benéfico para os doentes Uma meta-análise subsequente de 1554 casos de sete grandes ensaios clínicos aleatórios a nível mundial (17) mostrou que a sobrevivência foi significativamente melhor no grupo do interferão do que nos grupos hidroxiureia (P=0,001) e mariculan (P=0,00007).
A dose de interferão foi relatada de forma diferente, com 274 doentes com CML-CP tratados no MD Anderson Oncology Centre com uma dose de interferão de 5 milhões de unidades/m2/d, com 80% de remissão hematológica e 58% de remissão citogenética (26% de remissão completa) (18); o CALGB também utilizou 5 milhões de U/m2/d, com 18% de remissão citogenética completa e 21% remissão parcial citogenética (19); Schofield (20) experimentou interferão a 2 milhões de U/m2 três vezes por semana e embora a remissão hematológica fosse de 70%, a remissão completa citogenética foi de apenas 7% e a remissão parcial de 22%. A dose de interferão é portanto recomendada em 5 milhões de U/m2.
Para investigar se a quimioterapia combinada aumenta a eficácia do interferão, o estudo alemão CML-II comparou o interferão em combinação com a hidroxiureia apenas com a hidroxiureia e mostrou que a sobrevivência era significativamente melhor no grupo da combinação do que apenas com a quimioterapia. Em contraste, os grupos colaborativos francês e italiano (23,24) compararam a eficácia do interferão combinado com a da citarabina de dose baixa com a do interferão sozinho. Entre 721 doentes com LMC primária em França, os doentes que receberam interferão + citarabina tiveram uma grande remissão citogenética (MCR) de 35% aos 12 meses, em comparação com 21% no grupo do interferão sozinho (P=0,001), com sobrevida mediana de 89 e 77 meses, respectivamente ( No grupo italiano de 538 pacientes que receberam interferão + citarabina, a MCR aos 24 meses foi de 28% em comparação com 18% no grupo do interferão (P=0,003), mas não houve diferença significativa na sobrevivência. Estes resultados confirmam a superioridade da quimioterapia combinada com interferão sobre a monoterapia com interferão, mas os resultados de sobrevivência do Grupo Italiano Colaborativo deixam em aberto a questão de saber se a diferença está no número de casos ou na duração da observação, que precisa de ser mais explorada.
A Colaboração Europeia para o Tratamento da LMC com Interferon (25) relatou 317 doentes com LMC com um objectivo de tratamento da CCR, uma dose média de interferão de 3 a 74 milhões de U por semana (mediana de 37 milhões de U), um tempo médio desde o início da terapia de interferão até à realização da CCR de 19 meses (17-21 meses), e uma sobrevivência global de 86% aos 5 anos e 72% aos 10 anos após a realização da CCR; destes O grupo de baixo risco de Sokal teve 93% de sobrevivência aos 5 anos e 89% de sobrevivência aos 10 anos desde a obtenção do CCR, enquanto os doentes de alto risco de Sokal tiveram 54% de sobrevivência aos 5 anos e muito poucos aos 10 anos, com quase nenhum a atingir os 10 anos. Isto sugere que a terapia com interferão beneficia principalmente a LMC intermédia e de baixo risco, e que embora os doentes de alto risco possam prolongar a crónica, raramente chegam aos 10 anos e devem ser considerados para um tratamento mais intenso. Para atingir os objectivos do CCR, o interferão deve ser doseado adequadamente.
O interferão de longa acção (PEG IFN) pode ser administrado semanalmente, reduzindo o inconveniente de injecções frequentes de interferão regular, e não houve diferença significativa na segurança ou eficácia entre o PEG IFN α-26μg/kg/w) e o IFN α-2b (5 milhões U/m2/d) num ensaio clínico aleatório (26). Em contraste, no ensaio clínico aleatório de PEG IFN α-2a (450 μg/w) versus IFN α-2a (9 milhões U/d), a taxa de remissão hematológica completa foi significativamente mais elevada com PEG IFN α-2a do que com IFN α-2a (69% versus 41%, P=0,008), a taxa de MCR também foi melhor com PEG IFN α-2a do que com IFN α-2a (35% versus 18%, P= 0,0162), com 10% de morte no grupo PEG IFN α-2a e 14% de morte no grupo IFN α-2a com dois anos de seguimento.
O tratamento com interferão da LMC é principalmente indicado na fase crónica, com a melhor eficácia na fase crónica inicial e, embora eficaz em doentes na fase acelerada, na maioria transitória, com apenas 20% de remissão hematológica e sem remissão citogenética em doentes na fase aguda.
O efeito secundário mais comum do interferão alfa é a síndrome tipo gripe, que normalmente desaparece após duas semanas com tratamento sintomático com medicamentos antipiréticos e analgésicos. Anomalias imunológicas tais como anticorpos antinucleares positivos, hiper ou hipotiroidismo e anemia hemolítica auto-imune foram relatadas em alguns doentes.
3. transplante de células estaminais hematopoiéticas: pensa-se actualmente que o transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas é a única cura para a LMC, mas poucos pacientes são elegíveis. Os doentes precisam de um dador irmão compatível com HLA, têm geralmente menos de 55 anos de idade e de preferência transplantados no prazo de um ano após o diagnóstico de CML. A taxa de sobrevivência de 5 anos é de 50-90% para pacientes na fase crónica e diminui com a progressão da doença em pacientes na fase acelerada e aguda. Num grupo de 131 pacientes que receberam um transplante para CML, 78% sobreviveram sem doença aos 3 anos pós-transplante, enquanto a mortalidade aumentou naqueles transplantados mais de um ano após a doença; apesar da ocorrência de cGVHD extensa em 60% dos pacientes, a pontuação mediana de Kanofski foi de 95% e apenas 10% teve uma pontuação <80%.
As células estaminais hematopoiéticas não relacionadas aumentam as hipóteses de transplante CML, e a sobrevivência de transplantes de células estaminais não relacionadas é menor do que a de transplantes de irmãos. O prognóstico também se correlaciona com a idade do paciente, fase da doença, e tempo de início do transplante.
O TCTH não purificado (incluindo regimes de pré-tratamento de intensidade reduzida) permite que as células estaminais do doador sejam implantadas através da supressão do sistema imunitário do paciente sem limpar completamente a medula óssea do paciente, e limpa as células leucémicas através do efeito enxerto-versus-leucemia (GVL). Taxa de sobrevivência a longo prazo 40-85%, II-IV° GVHD 20-54%, morte sem colapso 0-35%.
(iii) Terapia de CML com alvos moleculares.
Há muito que se esperava que os medicamentos oncológicos visassem apenas as células tumorais, com pouco ou nenhum efeito sobre as células normais. Com a investigação sobre CML, a actividade de tirosina cinase BCR/ABL subjacente à leucemogénese emergiu como o alvo mais atractivo. O mesilato de Imatinib é o primeiro agente molecularmente visado que é um mimético ATP com uma afinidade mais forte do que o ATP, ligando-se competitivamente ao local de ligação de BCR/ABL tirosina quinase ATP, impedindo assim a ligação e hidrólise de ATP, bloqueando a fosforilação BCR/ABL para a inactivar, e bloqueando o caminho de sinalização a jusante da activação de BCR/ABL (30).
Nos ensaios clínicos da fase II, o imatinib foi administrado em doses de 400-600 mg/d. As taxas de remissão hematológica completa (HCR) em doentes nas fases crónica, acelerada e aguda de falência do interferão foram de 95%, 34% e 8%, respectivamente, com remissão citogenética importante (MCR) de 60%, 24% e 16% e remissão citogenética completa (CCR) de 41%, 17% e 7%, respectivamente ( Foi realizado um grande ensaio clínico entre Julho de 2000 e Janeiro de 2001 (14) com um total de 1106 doentes com CML-CP recém-diagnosticados entraram no Interferon and STI571 International Randomised Controlled Study (IRIS), onde os doentes foram aleatorizados para receberem imatinib 400 mg ou interferon mais citarabina de dose baixa. aos 30 meses, o grupo imatinib tinha um CHR de 95%, um Aos 30 meses, o grupo Imatinib tinha uma CHR de 95%, MCR de 83% e CCR de 68%, enquanto que o grupo interferão mais ciarabina tinha uma CHR de 56%, MCR de 16% e CCR de 5%; a sobrevivência sem progressão (PFS) aos 30 meses era de 88% e 68% (p<0,001), e a sobrevivência global era de 95% e 92%, respectivamente. permaneceu em fase crónica, com apenas 4,5% de recidivas citogenéticas e 2,4% de recidivas hematológicas. A remissão citogenética (especialmente no início do curso) foi um factor de prognóstico para PFS prolongada, e de forma semelhante a remissão biológica molecular aos 12 meses foi um preditor de PFS melhorada (32).
Para investigar se o aumento da dose de imatinibe melhora o prognóstico CML, o estudo TIDEL (33) comparou a diferença entre o imatinibe 600 mg e o estudo IRIS 400 mg, com melhorias significativas em MCR (94% versus 83%, P=0,0004) e CCR (89% versus 60%, P<0,0001); embora tenha havido pouca diferença no declínio do BCR/ABL > 3S ( TIDEL 47%, IRIS 40%), mais pacientes no estudo TIDEL alcançaram >4S diminuições. imatinib 800 mg/d no MD Anderson Oncology Center para a fase crónica da LMC resultou em pacientes alcançarem mais cedo a remissão biológica molecular sem um aumento significativo de toxicidade para além da supressão da medula óssea (34).
As indicações para imatinibe incluem: 1) pacientes com LMC recentemente diagnosticada na fase crónica; 2) pacientes que falharam na terapia de interferão na fase crónica; e 3) pacientes na fase acelerada e aguda. A dose recomendada de Imatinib é de 400-800mg por dia e a eficácia está positivamente correlacionada com a dose.
Os efeitos secundários do imatinibe incluem edema, náusea, fraqueza, diarreia, erupção cutânea, tremores musculares, dispneia, deficiência de granulócitos, trombocitopenia, e anemia.
Alguns doentes podem desenvolver resistência ao imatinibe, manifestando-se como falha de tratamento (resistência primária ou endógena) ou recaída após remissão (resistência secundária), principalmente em doentes com doença progressiva, com 24% de falhas de tratamento na fase acelerada e 51% de recaídas após remissão; 66% dos doentes na fase aguda são ineficazes e 88% têm recaídas. Os mecanismos de resistência aos medicamentos incluem mutações na região funcional BCR/ABL tirosina quinase, sobreexpressão/amplificação BCR/ABL, evolução clonal, e expressão da proteína multirresistência aos medicamentos (MRP-1). As mutações genéticas são observadas em 50-90% dos pacientes com resistência secundária ao imatinibe, resultando na incapacidade do imatinibe de se ligar à tirosina kinases e, consequentemente, na perda de eficácia; foram identificadas mais de 20 alterações diferentes de aminoácidos, principalmente na região de ligação ATP (P-loop), seguidas do laço de activação e do terminal carboxil (35). Num grupo de 66 doentes com LMC que nunca tinham sido tratados com imatinibe, foram identificadas mutações em 15 (22,7%) deles, todos na fase acelerada e aguda, mas não na fase crónica; por análise de regressão multivariada, três indicadores de evolução clonal citogenética, trombocitopenia e tratamento prévio com 6-thioguanine foram significativamente correlacionados com a ocorrência de mutações correlação significativa com a ocorrência de mutações, mas é necessária uma observação em grande escala, uma vez que o número de casos é demasiado pequeno (36). Num estudo alemão não só o BCR/ABL foi amplificado a nível genómico por FISH, mas um relatório subsequente também descobriu que o mRNA BCR/ABL foi sobreexpresso em casos resistentes a drogas, ambos mecanismos que levaram ao aumento da expressão da proteína BCR/ABL. Além disso, encontraram anomalias cariotípicas adicionais em mais de metade dos doentes resistentes aos medicamentos (37). Os níveis de MRP-1 são um indicador prognóstico independente da eficácia do imatinibe, e a cromatografia de fase líquida encontrou concentrações intracelular reduzidas de imatinibe em doentes com Pgp-positivo; os níveis de AGP também foram associados à eficácia do imatinibe, mas não há provas que confirmem que a ligação de AGP-imatinibe leva directamente à resistência (35).
Para além do imatinibe, há uma série de novos inibidores da cinase em ensaios clínicos.
AMN107 é um novo inibidor competitivo da aminopyrimidina ATP que é 10-50 vezes mais potente do que o imatinibe contra as linhas de células BCR/ABL-expressoras. Na fase I do ensaio clínico 119 pacientes com LMC imatinibresistente, Ph+ ALL foram tratados com AMN107 durante 1-385 dias (mediana de 120); 60% dos pacientes com LMC modificada por BCR/ABL obtiveram remissão hematológica e 41% remissão citogenética, em comparação com 72% de remissão hematológica e 59% de remissão citogenética naqueles sem mutações BCR/ABL antes do tratamento. A dose recomendada para ensaios clínicos de fase II é de 400mg bid(38).
O Dasatinib é um inibidor de cinase multi-target que actua tanto na actividade cinase da família BCR/ABL como na actividade cinase da família SRC e é 325 vezes mais eficaz do que o imatinib em células de tipo selvagem BCR/ABL-transferidas. 88% CHR, 40% MCR, 33% CCR após tratamento em doentes com LMC imatinibresistente em fase crónica; 50% CHR em fase acelerada, 18% em granulócitos agudos e 50% em lítica aguda/Ph+ ALL. Dose 70mg (intervalo 50-100mg) lance (39,40).