Descrição da doença
A leucemia mielóide crónica (LMC) é uma doença clonal caracterizada por um aumento dos neutrófilos do sangue periférico e pela presença de várias fases de granulócitos ingénuos, basófilos e esplenomegalia, que tem origem em células estaminais hematopoiéticas pluripotentes. A doença começa com uma fase crónica prolongada (PC), progride para uma fase acelerada curta (PA) e eventualmente evolui para uma fase blástica (PB). As células de leucemia têm a característica t(9;22)(q34;q11) de translocação cromossómica para formar o cromossoma Ph. A incidência anual de CML é de cerca de 1/100.000 da população e representa cerca de 15-20% das leucemias adultas, com uma razão macho:fêmea de cerca de 1,4:1. A patogénese da CML baseia-se na translocação cromossómica t(9;22)(q34;q11) resultando na formação de uma fusão BCR entre o gene ABL localizado na quebra 9q34 e o gene BCR na quebra 22q11. Esta última tem uma actividade extremamente elevada de tirosina quinase proteica e activa uma variedade de vias de sinalização, alterando o estado de fosforilação de várias proteínas reguladoras chave, por exemplo activando a via de sinalização Ras envolvida na regulação da proliferação e diferenciação celular, resultando num aumento do número de células progenitoras, numa diminuição do pool de células estaminais, e numa expansão contínua de granulócitos imaturos à medida que as células estaminais se tornam parte do pool proliferativo.
Outro mecanismo de acção do BCR-ABL é provocar a adesão defeituosa de células CML nas células CML, interferindo com a função das integrinas β1, provocando a libertação de células imaturas no sangue periférico e a migração para sítios extramedulares. Além disso, o BCR-ABL pode levar a uma expansão contínua das células mielóides, inibindo a apoptose. Aproximadamente 20% a 40% dos doentes com LMC são diagnosticados assintomáticos e são detectados através de análises sanguíneas de rotina. Os sinais comuns incluem fadiga, redução da força de trabalho, desconforto abdominal e plenitude estomacal, perda de peso e suor excessivo. O estado geral deteriora-se acentuadamente na fase aguda, com sintomas associados a anemia grave, trombocitopenia e esplenomegalia significativa. Com os avanços no tratamento, a sobrevivência média dos doentes com esta doença é agora de 5-7 anos. Qiu Huiying, Departamento de Hematologia, O Primeiro Hospital da Universidade de Soochow
Pontos de diagnóstico]
O diagnóstico da fase crónica da LMC não é difícil. O diagnóstico pode ser feito com base em manifestações clínicas, tais como contagem elevada de glóbulos brancos persistentes e inexplicáveis, alterações típicas do quadro sanguíneo e da medula óssea, escore de fosfatase alcalina neutrofílica reduzido ou negativo, esplenomegalia, e células positivas da medula óssea para genes de fusão cromossómica Ph e/ou BCR/ABL. Uma vez diagnosticada, a doença deve ser encenada com precisão. O prognóstico e as opções de tratamento estão intimamente relacionados com a fase da doença.
Todo o curso da leucemia crónica é dividido em três fases: a fase crónica, a fase acelerada e a fase aguda. Os pontos-chave de diagnóstico para cada etapa são os seguintes.
(i) Fase crónica.
1. esplenomegalia, que pode incluir febre, mal-estar, anorexia, perda de peso e outros sintomas.
2. quadro de sangue: aumento significativo de leucócitos (>30×109/L), principalmente granulócitos de fase média e tardia e granulócitos em forma de vara, com células primitivas <10%, aumento de granulócitos acidófilos e basofílicos, e um pequeno número de glóbulos vermelhos nucleados.
3. imagem da medula óssea: hiperplasia marcada a extremamente activa da medula óssea, principalmente na linhagem granulocitária, com um aumento de granulócitos de estágio médio e tardio e núcleos em forma de bastão, e <10% de células primitivas.
4. pontuação significativamente reduzida ou negativa do NAP neutrofílica.
5. cromossoma Ph positivo e/ou gene de fusão BCR/ABL positivo.
6, Aumentou significativamente as colónias ou aglomerados de CFU-GM.
(ii) Pontos de diagnóstico na fase acelerada: O diagnóstico pode ser feito com um ou mais dos seguintes
1. 10-19% de células primitivas no sangue periférico ou medula óssea.
2. ≥20% de basófilos no sangue periférico.
3. trombocitopenia persistente (<100 x 109/L) não relacionada com o tratamento ou trombocitose persistente (>1000 x 109/L) que não tenha respondido ao tratamento.
4. esplenomegalia e leucocitose progressiva que é trata-naïve.
5. evidência citogenética da evolução clonal (ou seja, a presença de anomalias genéticas adicionais não presentes no momento do diagnóstico inicial na fase crónica da LMC).
6. manchas e aglomerados de proliferação megacariótica com esclerose reticulocitária significativa ou fibrose do colagénio, e/ou anomalias granulocitárias marcadas devem ser consideradas como sugestivas de LMC acelerada. Estas manifestações não foram analisadas em grandes séries de estudos clínicos e, portanto, não é claro se são critérios de diagnóstico independentes para LMC acelerada, mas são frequentemente vistas em conjunto com uma ou mais das características acima enumeradas.
(iii) Fase aguda: Uma fase aguda pode ser considerada quando uma das seguintes situações está presente
1. >20% de células primitivas no sangue periférico ou na medula óssea.
2. infiltração de células primitivas extramedulares.
3. grandes focos ou aglomerados de células primitivas podem ser vistos na biopsia da medula óssea.
Tratamento]
A eficácia da LMC é avaliada pela remissão hematológica, remissão citogenética (ou seja, a taxa de desaparecimento de células Ph+) e remissão biológica molecular (ou seja, a taxa de conversão do gene de fusão BCR-ABL) (Quadro 4-1-1). Uma vez que estes três níveis diferentes de remissão estão significativamente correlacionados com a sobrevivência dos doentes com LMC, o principal objectivo do tratamento moderno com LMC é como melhorar as taxas de remissão dos dois últimos e lutar para que os doentes alcancem a longo prazo sobrevivência sem doenças.
Quadro 4-1-1 Critérios para determinar a eficácia da LMC
Nível de eficácia Definição
Remissão hematológica completa Contagem normal completa de células sanguíneas com <10 x 109/L leucócitos, <450 x 109/L plaquetas, contagem normal de leucócitos e sem leucemia extra-mielóide
Remissão hematológica parcial excepto (i) as células ingénuas são observadas na contagem de leucócitos do sangue periférico, (ii) plaquetas >450×109/L mas 50% mais baixa do que antes do tratamento, (iii) a esplenomegalia ainda está presente mas 50% mais baixa do que antes do tratamento, permanecendo como em remissão hematológica completa
Mínima remissão citogenética Células fotossensíveis 35%-90%
Remissão parcial citogenética Células F-positivas 1%-34%
Remissão citogenética completa (CCR) Células F-positivas 0%
Remissão citogenética significativa (MCR) Células positivas de Ph 0% a 35%
Redução significativa dos níveis de mRNA do BCR-ABL (MMR) em ≥3 níveis de registo
Remissão molecular completa (CMR) BCR-ABL negativa por RT-PCR
1. o tratamento convencional CML está frequentemente associado à hiperuricemia na apresentação ou recaída, por isso o alopurinol (300mg/d oralmente) deve ser administrado antes do tratamento com reposição de líquidos adequada para manter o débito urinário; se o doente tiver factores de risco de citólise maciça, a quantidade e frequência da administração de alopurinol deve ser aumentada e o débito urinário deve ser mantido a 150ml/h. Como o alopurinol pode desenvolver-se O alopurinol deve ser descontinuado após a contagem de glóbulos brancos ter diminuído para o normal, a esplenomegalia ter diminuído significativamente e não há hiperuricemia significativa.
Gleevec, também conhecido como STI-571 (inibidor de transdução de sinal-571), é um inibidor competitivo do gene de fusão BCR-ABL tirosina quinase. Um total de 83 pacientes com CML fase I crónica que tinham falhado a terapia com interferão foram tratados em 14 grupos de dose que variavam entre 25-1000 mg/d. A dose mais baixa que provou ser a mais clinicamente eficaz foi de 300 mg/d. Dos 54 pacientes que receberam 300 mg/d ou mais, 53 (98%) alcançaram a remissão hematológica completa (CHR) e 31% alcançaram uma remissão citogenética significativa (MCR). Incentivados por estes resultados, 58 pacientes com LMC ou Ph+ leucemia aguda foram tratados em doses de 300mg-1000mg/d, com 55% (21/38) dos pacientes com LMC em granulocitose aguda e 70% (14/20) dos pacientes com Ph+ TODOS os pacientes a obterem benefícios hematológicos.
Os resultados do estudo farmacocinético mostraram que uma concentração de fármacos in vivo (1 μM) foi alcançada com uma dose de 300 mg e uma concentração máxima estável de 4,6 μM com uma dose de 400 mg, seguida por uma concentração de manutenção de 2,13 μM e uma meia-vida de 19,3 horas, sugerindo que uma dose diária é suficiente. Subsequentemente, 454 pacientes com LMC CP, 181 com LMC AP e 229 com LMC BP entraram na fase II de ensaios clínicos com taxas de remissão hematológica completa de 91%, 69% e 29% respectivamente e taxas de remissão citogenética significativas de 55%, 24% e 16% respectivamente. o medicamento foi aprovado para comercialização pela FDA dos EUA em 10 de Maio de 2001.
Os resultados do Estudo Randomizado Internacional Fase III (IRIS) de interferão e STI571 mostraram que o tratamento de primeira linha com STI571 em doentes com DP de fase CML recentemente diagnosticada era melhor do que interferão + citarabina de baixa dose em termos de eficácia hematológica e citogenética, tolerabilidade do tratamento e potencial conversão para AP e BC. Os doentes tratados com STI571 como primeira escolha tiveram uma CHR de 98%, MCR de 91%, remissão citogenética completa (CCR) de 84% e sobrevivência sem progressão (PFS) de 94%. Os últimos resultados de seguimento sugerem que.
(i) O Imatinib é bem tolerado e eficaz para o tratamento a longo prazo da LMC primária;
(ii) O melhor MCR e CCR acumulados aos 54 meses de tratamento foram 92% e 86%, respectivamente;
(iii) 97% dos pacientes que obtiveram CCR aos 12 meses de tratamento não progrediram para a fase acelerada/aguda no prazo de 54 meses;
(iv) 100% dos pacientes que obtiveram uma redução de 3-log BCR-ABL ≥ no prazo de 12 meses após o tratamento não progrediram para a fase acelerada/aguda no prazo de 54 meses;
⑤ <1% dos pacientes que receberam Gleevec progrediram inicialmente para AP/BC no ano 4, uma taxa de progressão menor do que em cada um dos três anos anteriores;
(vi) No mês 54, mais de 90% dos pacientes subsequentemente afectados ao braço imatinibe sobreviveram, e os pacientes que conseguiram CCR com imatinib tiveram um benefício a longo prazo, mesmo os do grupo de pontuação de alto risco Sokal;
STI571 substituiu agora o interferão como medicamento padrão de escolha para pacientes com todas as fases da LMC. 2009 edição das Directrizes de Tratamento da LMC NCCN O tratamento inicial da LMC limita-se ao Glivec e aos ensaios clínicos.
A dose recomendada de Glivec na fase crónica de CML é de 400 mg/d. A contagem completa de sangue e a triagem de leucócitos, a citogenética e a RT-PCR quantitativa devem ser monitorizadas periodicamente durante o tratamento de Glivec (Quadro 4-1-2), e os aumentos de dose de 400 mg/d para 600 mg/d ou de 600 mg/d para 800 mg/d devem ser considerados se
① Progressão da doença;
② A remissão hematológica completa não foi alcançada após 3 meses;
③ Falha na obtenção de uma grande remissão citogenética aos 6 meses;
④ Remissão citogenética completa não conseguida aos 12 meses;
⑤ Perda de remissão hematológica ou citogenética anteriormente alcançada. Os principais factores prognósticos que afectam a eficácia de Gleevec são a pontuação Sokal do paciente e o resultado citogenético antes do tratamento. (IC 10%-31%); a probabilidade de sobrevivência aos 10 anos para os doentes do grupo de risco intermédio com MCR a 21 tratamentos de Glivec foi de 60% (IC 45%-75%); a probabilidade de sobrevivência aos 10 anos para os doentes do grupo de risco intermédio sem MCR a 21 tratamentos de Glivec foi de 12% (IC 5%-19%); a probabilidade de sobrevivência aos 10 anos para os doentes do grupo de alto risco com MCR a 21 tratamentos de Glivec foi de 0 (IC 0); e a probabilidade de sobrevivência aos 10 anos para os doentes do grupo de alto risco com MCR a 21 tratamentos de Glivec foi de 0 (IC 0). A probabilidade de sobrevivência de 10 anos foi 0 (IC 0-0) para os pacientes do grupo de alto risco que não obtiveram MCR a 21 tratamentos de Glivec e 11% (IC 1-20%) para os pacientes do grupo de alto risco.
Quadro 4-1-2 Recomendações para a monitorização da doença durante o tratamento de Glivec
Hemograma completo e Citogenética RT-PCR Quantitativa
Separação de leucócitos (medula óssea) (sangue periférico)
Diagnóstico Semanal até a contagem de sangue estar estável Pré-tratamento Pré-tratamento
Remissão hematológica completa A cada 2 a 4 semanas A cada 3 a 6 meses A cada 3 meses
Remissão citogenética completa A cada 4 a 6 semanas A cada 12 a 18 meses A cada 3 meses
Remissão biológica molecular significativa A cada 6 semanas A cada 12-18 meses A cada 3 meses
Retirada molecular completa A cada 6 semanas A cada 12-18 meses A cada 3 meses
A duração do tratamento de Glivec para CML de fase crónica permanece uma questão sem resposta e os dados são limitados, com apenas 6 relatos de casos disponíveis de pacientes que obtiveram CCR após tratamento de Glivec (e tiveram pelo menos 1 PCR negativo antes da descontinuação) que reapareceram com células Ph+ após a descontinuação, 3 dos quais foram eficazes após a re-doseação. A experiência destes pacientes sugere que, após a obtenção de um CCR com terapia de Glivec, o tratamento deve ser continuado e o BCR-ABL deve ser monitorizado da forma correcta para evitar recaídas. Outro problema com o tratamento de Glivec é a resistência aos medicamentos (Tabela 4-1-3).
A incidência de resistência hematológica primária é de aproximadamente 5% e a resistência citogenética é mais comum em doentes com LMC de fase crónica, com uma incidência de aproximadamente 15%. Os principais mecanismos de resistência a Gleevec são a resistência dependente de BCR-ABL (a chamada “resistência secundária”, principalmente mutações na região cinase BCR-ABL, que representa cerca de 50%-90% dos pacientes com resistência, seguida da sobreexpressão BCR-ABL, que representa cerca de 10% dos pacientes com resistência) e a resistência não dependente de BCR-ABL (a chamada “resistência primária”). Isto é conhecido como “resistência primária”, que ocorre em cerca de 5% dos pacientes na fase crónica e 30%-50% dos pacientes na fase aguda). As principais estratégias para superar a resistência ao Glivec são: aumentar a dose de Glivec (800 mg/d), utilizando novos inibidores ABL (Nilotinib, 400 mg, po, bid; Dasatinib, 70 mg, po, bid), utilizando drogas que desregulamentam a proteína BCR-ABL (por exemplo, Geldanamicina, 17-AAG) e combinação com outros inibidores de transdução de sinal (por exemplo, inibidores de farnesil).
Quadro 4-1-3 Definições clínicas da resistência de Glivec
Resistência primária Resistência adquirida
Sem eficácia hematológica no prazo de 3 meses na dose inicial ≥300 mg/d
Sem eficácia hematológica
Perda da remissão citogenética completa
Dose de tratamento ≥400mg/d após 3 meses de tratamento
Sem remissão citogenética suave ≥ Aumento de 30% na contagem de células da medula óssea Ph-positivas em intervalos de mais de 3 meses
Novas anomalias citogenéticas em clones Ph-positivos após 6 meses de tratamento em doses ≥400mg/d
Nenhuma remissão citogenética significativa alcançada
A monitorização em série do BCR-ABL para a relação genética de controlo interno aumentou em ≥1
Dose de tratamento ≥ 400 mg/d após 12 meses de tratamento Grau logarítmico
Nenhuma remissão citogenética completa alcançada
Os principais efeitos secundários do tratamento de Glivec são supressão da medula óssea, náuseas, cólicas musculares, dores ósseas, artralgia, erupção cutânea, diarreia, edema, retenção de fluidos e deficiência da função hepática (Tabela 4-1-4).
Quadro 4-1-4 Gestão das reacções adversas à Glivec
Reacções adversas hematológicas
Graus 3-4 neutropenia (contagem de neutrófilos <1,0 x 109/L)
Adicionar factores de crescimento para manter a contagem de neutrófilos acima de 1,0 x 109/L, ou
Continuar até ao grau 2 ou melhor, manter a dose se o grau 2 for alcançado dentro de 2 semanas, reduzir a dose em 25-33% (não menos de 300mg) se o grau 3-4 durar mais de 2 semanas
Trombocitopenia de grau 3-4 (contagem de plaquetas <50 x 109/L)
Continuar até ao grau 2 ou melhor, manter a dose se o grau 2 for alcançado dentro de 2 semanas, reduzir a dose em 25%-33% (não menos de 300mg) se o grau 3-4 durar mais de 2 semanas
Anemia de grau 3-4
Adicionar eritropoietina (EPO)
Durante a fase acelerada, os doentes podem sofrer de hematopenia relacionada com a doença sem descontinuar o medicamento
Medidas especiais de emergência
Diarreia: terapia de apoio
Edema: diurese, terapia de apoio
Retenção de fluidos: diurese, terapia de suporte, redução de dose, dosagem intermitente ou descontinuação de medicamentos
Perturbação gastrintestinal: tomar medicamentos com alimentos e beber um grande copo de água
espasmos musculares: suplemento de cálcio.
Rash: glucocorticoides locais ou sistémicos, redução de dose, dosagem intermitente ou descontinuação
Reacções adversas não hematológicas
Grau 3: tratar como acima para emergências especiais, ou grau 4 se o tratamento sintomático for ineficaz
Grau 4: continuar a medicação até ao Grau 1 ou melhor, depois considerar uma redução de dose de 25-33% (não inferior a 300mg)
3. transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas
O transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas (Allo-HSCT) é um meio promissor de cura de CML. Os factores que afectam a eficácia são a idade do paciente, fase da doença e tempo desde o diagnóstico até ao transplante, tratamento pré-transplante, e protocolos de pré-tratamento. Os doentes com mais de 50 anos com Allo-HSCT doador não relacionado têm uma sobrevivência mais curta, enquanto que a idade tem relativamente pouco impacto com o Allo-HSCT doador irmão compatível com o HLA. Os pacientes tratados com leucovorina antes da BMT têm um resultado mais fraco do que os tratados com hidroxiureia. O efeito do tratamento IFN-α sobre a eficácia do tratamento com BMT é controverso. O efeito do uso pré-transplantação de Glivec na mortalidade e risco de recorrência dos transplantes não é claro. O uso pré-transplantação de Glivec foi previamente sugerido para aumentar a toxicidade relacionada com os transplantes, particularmente a toxicidade hepática, mas estudos recentes confirmaram que o uso pré-transplantação de Glivec não tem qualquer efeito nos resultados dos transplantes.
O regime de pré-tratamento Cy+TBI e BUS+Cy têm ambos uma eficácia semelhante, com uma taxa de sobrevivência de 5 anos superior a 70% nos doentes que recebem Allo-HSCT doador irmão compatível com HLA na fase de CP. a principal causa de morte relacionada com transplantação no Allo-BMT é a DAGVH. enquanto que a DAGVHT sem células reduz a incidência de DAGVH, a taxa de recidivas é significativamente mais elevada, sugerindo que o enxerto-versus O efeito GVL é um factor importante na eficácia do Allo-BMT no tratamento do CML. Apesar dos resultados satisfatórios do Allo-BMT para CML, apenas 20-25% dos doentes têm um doador irmão compatível com o HLA. Nos últimos anos, com a utilização da biologia molecular para a correspondência de alta resolução HLA e a aplicação clínica de novos agentes imunossupressores, a eficácia do Allo-HSCT com dadores não relacionados (incluindo células estaminais do sangue do cordão umbilical) para CML melhorou significativamente, com uma taxa de sobrevivência de 5 anos superior a 70% para doentes com menos de 50 anos de idade na fase crónica que receberam um transplante no prazo de 1 ano após o diagnóstico, sem qualquer diferença na eficácia dos transplantes de dadores irmãos compatíveis com HLA. Já não há qualquer diferença no resultado dos transplantes de irmãos compatíveis com o HLA.
Para melhor orientar a selecção clínica de doentes adequados para o TCTH alogénico, o Grupo Europeu de Transplante de Sangue e Medula Óssea propôs um sistema de pontuação de determinação prognóstica baseado em dados de 3142 doentes (Tabela 4-1-5). De acordo com este sistema de pontos, os pacientes com pontos 0, 1, 2, 3, 4, 5 e 6 tinham taxas de sobrevivência sem doenças de 72%, 70%, 62%, 48%, 40%, 18% e 22%, respectivamente, e taxas de mortalidade relacionada com transplantação de 20%, 23%, 31%, 46%, 51%, 71% e 73%.
Tabela 4-1-5 Sistema de prognóstico de transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas
Parâmetro Pontuação
A. Tipo de doador
Doador irmão compatível com HLA 0
Doador irmão não relacionado/HLA sem igual 1
B. Estágio da doença
Fase crónica 0
Fase acelerada 1
Fase aguda 2
C. Idade
<20 anos 0
20-40 anos 1
>40 anos 2
D. Sexo doador/beneficiário
Outros 0
Doadora/beneficiária masculina 1
E. Tempo desde o diagnóstico até ao transplante
≤12 meses 0
>12 meses 1
4. outros tratamentos
(1) Interferon: Antes da introdução do Glivec, o interferon era o tratamento de escolha para CML de fase crónica, mas foi adaptado à utilização de segunda linha desde a edição de 2006 das directrizes de tratamento de CML NCCN, com o interferon escolhido apenas para os pacientes que não podem tolerar Glivec, Dasatinib e Nilotinib.IFN conseguiu algum consenso para o tratamento de CML.
A dose inicial de IFN deve ser de 3MU-5MU/m2/d, aumentando para 9MU-12MU/d após 2-3 semanas, ou a dose máxima tolerada necessária para alcançar um benefício hematológico significativo (ou seja, contagem de leucócitos de 2-4 x 109/L e contagem de plaquetas próxima de 50 x 109/L) e para os doentes com sinais de toxicidade a serem reduzidos. O tempo mínimo para esperar a remissão citogenética é de 6 meses, normalmente até que ocorra uma progressão ou toxicidade intolerável das drogas;
(ii) Os resultados de várias grandes séries de ensaios clínicos controlados aleatórios e “meta-análises” de IFN para CML demonstraram que o INF prolonga significativamente a sobrevivência de pacientes com CML crónica em comparação com agentes quimioterápicos convencionais como Maryland e hidroxiureia;
(3) O IFN em combinação com outros agentes quimioterápicos, como a citarabina de baixa dose (20mg/m2/d), é mais eficaz do que o IFN sozinho.
(2) Maryland: Foi o primeiro agente quimioterápico amplamente utilizado no tratamento da LMC e a sua eficácia foi confirmada por comparação aleatória em 1968. A dose geralmente utilizada é de 4mg-6mg/d, tomada oralmente. Como o medicamento tem um efeito secundário significativo, deve ser reduzido ou parado quando a contagem de glóbulos brancos cai para cerca de 30 x 109/L. A terapia de manutenção é necessária na maioria dos pacientes e a dose de manutenção pode ser reduzida para 2mg oralmente duas vezes/semana. É eficaz em cerca de 95% dos pacientes na fase crónica, com uma diminuição da contagem de glóbulos brancos, uma diminuição do tamanho do baço, um aumento do produto de pressão eritrocitária e um regresso ao estado geral normal. O tratamento Maryland frequentemente não resulta no desaparecimento do cromossoma Ph e o objectivo do tratamento Maryland é controlar a fase crónica e reduzir a mortalidade. Os principais efeitos adversos deste medicamento são a supressão severa da medula óssea, pigmentação cutânea, ginecomastia que se assemelha à síndrome da insuficiência adrenocortical e fibrose pulmonar.
(3) Hidroxiureia: Uma série controlada aleatorizada em 1993 confirmou a superioridade da hidroxiureia (HU) sobre a marilyn (BUS), com uma sobrevivência média significativamente melhor no grupo HU do que no grupo BUS (58 e 45 meses respectivamente) e taxas de sobrevivência a 5 anos de 44% e 32% respectivamente. Dependendo da contagem de glóbulos brancos, a dose inicial é de 1g-4g/d oralmente; esta é alterada para 1g-2g/d quando a contagem de glóbulos brancos cai para 20 x 109/L, com uma dose de manutenção de 0,5g-2,0g/d; deve ser suspensa quando a contagem de glóbulos brancos cai para 5 x 109/L. Os efeitos adversos da hidroxiureia são leves e podem incluir erupção cutânea, macrocitose mielóide, macrocitose, aumento do fluxo menstrual e calvície, mas há pouca supressão da medula óssea e nenhum caso de fibrose pulmonar. A taxa de positividade do cromossoma Ph pode ser reduzida em alguns pacientes.
(4) Indocianina e o seu derivado metilisatina: A indocianina e a metilisatina são novos fármacos pioneiros do Instituto de Hematologia, Academia Chinesa de Ciências Médicas para o tratamento da CML, após mais de 20 anos de investigação. A taxa efectiva total é de 95,8% com 100mg~300mg/d só de Indocianina, dividida em 3-4 doses orais. A taxa de remissão global foi de 80,6% com a utilização de metilisatina 75mg~150mg/d só em 3 doses orais. Foi significativamente mais eficaz na redução do baço em comparação com o BUS e a HU. Recentemente, o nosso estudo confirmou que a eficácia a longo prazo do methisoindigo é semelhante à da HU. O methisoindigo combinado com a HU prolonga significativamente a fase crónica e reduz a taxa de mudança aguda de 5 anos nos doentes. Alguns pacientes podem ter uma taxa reduzida de positividade do cromossoma Ph.
5. tratamento da fase aguda
Os doentes com transformação mielóide aguda têm uma taxa de RC de 20%-30% com regimes de tratamento AML (por exemplo, regimes baseados em doses elevadas de AraC como a FLAG-Ida) e um período completo de remissão de apenas algumas semanas ou meses. Aproximadamente 25-35% dos pacientes com alterações agudas são leucemias agudamente líticas ou bifenotípicas, e embora aproximadamente 60% dos pacientes possam alcançar RC com o regime Hyper-CVAD, a sua sobrevivência global é de apenas 4-6 meses. O Glivec (800 mg/d) proporciona uma remissão hematológica completa em 50-70% dos pacientes, mas a sua sobrevivência mediana é de apenas 7-10 meses. O transplante de células estaminais hematopoiéticas pode atingir um DFS de 3 anos de 15-20%.
6. opções de estratégia de tratamento
As directrizes NCCN 2009 para o tratamento de CML declaram que os doentes com CML de fase crónica confirmada devem ser tratados com Gleevec a 400mg/d inicialmente.
Se for alcançada a remissão hematológica, continuar o tratamento com a dose original de Glivec; se não for alcançada a remissão hematológica ou se ocorrer uma recidiva após alcançar a remissão hematológica, então pode ser utilizado Nilotinib, Dasatinib, transplante de células estaminais hematopoiéticas (HSCT), interferon ± Ara-C ou entrar em ensaios clínicos.
Avaliação incluindo citogenética após 6 meses de Glivec: se for alcançada uma remissão citogenética completa, manter a dose original de Glivec; se for alcançada uma remissão citogenética parcial ou mínima, continuar com a dose original de Glivec ou aumentar a dose de Glivec para 800mg/d se tolerada; se não houver eficácia citogenética, Nilotinib , Dasatinib ,transplante de células estaminais hematopoiéticas (HSCT), interferon ± Ara-C ou entrar em ensaios clínicos.
Avaliação incluindo citogenética após 12 meses de Glivec: remissão citogenética completa, continuar o tratamento com a dose original de Glivec; remissão citogenética parcial, continuar o tratamento com a dose original de Glivec ou aumentar a dose de Glivec para 800 mg/d se tolerada; remissão citogenética ligeira ou sem eficácia citogenética, então o Glivec pode ser utilizado Nilotinib , Dasatinib , transplante de células estaminais hematopoiéticas (HSCT), interferon ± Ara-C ou entrar em ensaios clínicos.
Avaliação incluindo citogenética após 18 meses de Glivec: remissão citogenética completa, continuar com Glivec na dose original; remissão citogenética parcial, Nilotinib, Dasatinib, aumentar a dose de Glivec para 800mg/d se tolerada, HSCT, interferon ± Ara-C ou entrar em ensaio clínico. Ara-C ou entrar em ensaios clínicos; para uma ligeira remissão citogenética ou sem eficácia citogenética, Nilotinib, Dasatinib, HSCT, interferon±Ara-C ou entrar em ensaios clínicos.