Quais são os efeitos adversos do Imatinib para o CML?
Linfoma de leucemia
A leucemia granulocítica crónica (crónica?mielóide?leucemia (CML)) é uma neoplasia mieloproliferativa clonal de células estaminais hematopoiéticas com a característica distintiva do cromossoma Ph, t(9;22)(q34;q11), com a patogénese baseada numa translocação do c-abl localizado no 9q34 para a extremidade de 3′ do gene bcr no 22q11, formando um bcr- gene da fusão abl. Este gene de fusão codifica uma proteína de fusão bcr-abl com alta actividade de tirosina quinase. Portanto, os inibidores da tirosina quinase (TKI) como o mesilato de imatinibe (IM) podem inibir especificamente a expressão do bcr-abl, bloquear a sinalização celular, inibir a proliferação de células positivas de bcr-abl e induzir a paragem do crescimento celular e a apoptose, e têm sido As reacções adversas aos medicamentos causadas pela IM estão também a ganhar atenção, entre as quais as reacções adversas hematológicas são as mais comuns. Analisámos retrospectivamente a ocorrência de reacções adversas hematológicas em 435 pacientes com CML de fase crónica tratados com IM no nosso hospital, e analisámos a ocorrência de reacções adversas hematológicas em cada grupo de factores para fornecer provas para o ajustamento atempado da medicação e garantir a segurança e o uso eficaz da medicação nos pacientes.
I. Materiais e métodos
1. dados do caso
Foram recolhidos os dados clínicos de 435 pacientes com fase crónica de LMC tratados por IM de Janeiro de 2013 a Janeiro de 2015, incluindo 203 homens e 232 mulheres, com uma idade média de 46 anos (8-78 anos); 167 casos no grupo de baixo risco (pontuação <0,8), 180 casos no grupo de médio risco (pontuação 0,8-1,2) e 88 casos no grupo de alto risco (pontuação >1,2). O diagnóstico e os critérios de encenação estavam de acordo com a literatura. Todos os 435 pacientes foram acompanhados por um sistema de registo telefónico e online. O acompanhamento foi realizado até 31 de Janeiro de 2015, com um tempo médio de acompanhamento de 10 meses (1 a 24 meses).
2 , Método de tratamento
A dose inicial de IM foi de 400?mg/d para adultos e 260?mg/m2/dia para crianças e adolescentes. testes sanguíneos foram realizados semanalmente durante o primeiro mês de tratamento, quinzenalmente durante o segundo mês, e depois com a frequência necessária (por exemplo, a cada 2-3 meses), dependendo dos sintomas clínicos do paciente. Quando ocorrem reacções adversas hematológicas de grau III-IV, o fármaco é descontinuado e é dada terapia de apoio, como transfusões de sangue componente e factor estimulante da colónia de granulócitos; o fármaco é retomado a uma contagem absoluta de neutrófilos ≥1.5×109/L, contagem de plaquetas ≥75×109/L e hemoglobina ≥1/L a uma dose de 400?mg/d e 260?mg/m2 por dia em crianças e adolescentes. Quando os valores críticos [contagem absoluta de neutrófilos <1,0X109/L e/ou contagem de plaquetas <50x109/L] reaparecem, a dose após a descontinuação é reduzida para 300?mg/d para adultos e 200?mg/m2 por dia para crianças e adolescentes. Se as reacções adversas hematológicas de grau Gua III-IV persistirem, a dose pode ser alterada para uma TKI de segunda geração, como o nilotinib ou dasatinib.
3. critérios de avaliação
A avaliação das reacções adversas hematológicas baseou-se nos critérios do Instituto Nacional do Cancro CTCAE.
Quadro 1
4 . Métodos estatísticos
O software SPSS?17.0 foi utilizado para análise estatística. χ2 teste foi utilizado para comparar a incidência de reacções adversas hematológicas entre os grupos de factores, e P<0.05 foi considerado como uma diferença estatisticamente significativa.
II. Resultados
1) Ocorrência de reacções adversas hematológicas
No tempo de corte do seguimento, 361 (83,0%) dos 435 pacientes na fase crónica tinham um quadro sanguíneo normal e 74 (17,0%) tinham reacções adversas hematológicas. 61 (14,0%) tinham neutropenia, 24 homens e 37 mulheres, com uma mediana de idade de 43 anos, dos quais 9 (14,8%) eram de grau III e IV. 60 (13,8%) tinham trombocitopenia, 28 homens e 32 mulheres, com uma mediana de idade de 43 anos. 28 casos, 32 casos em mulheres, mediana da idade 43 anos, incluindo 11 casos (18,3%) nos graus III e IV. 50 casos (11,5%) desenvolveram anemia, 21 casos em homens, 29 casos em mulheres, mediana da idade 45 anos, incluindo 5 casos (310,0%) nos graus III e IV. 33 casos (7,6%) desenvolveram hemocitopenia completa. As reacções adversas hematológicas ocorreram principalmente 2~3 semanas após o tratamento, tendo os casos mais precoces uma queda no quadro sanguíneo após 1 semana de administração de medicamentos, atingindo um canal em 3~4 semanas e voltando gradualmente a ser positivos após 4~6 semanas.
2. tratamento de acompanhamento e eficácia dos pacientes cujo quadro sanguíneo não recuperou após a paragem do medicamento
Em seis casos, o quadro de sangue continuou a estar num estado de mielossupressão de grau III ou IV após a descontinuação da droga. Para estes pacientes, a IM foi substituída por TKI de segunda geração como o nilotinib e o dasatinib com base numa terapia de suporte sintomático como a transfusão de sangue componente e o factor estimulante da colónia de granulócitos, e cinco deles recuperaram após a mudança do fármaco.
3 . Factores que influenciam a ocorrência de reacções adversas hematológicas
As diferenças na incidência de reacções adversas hematológicas foram estatisticamente significativas (todas p<0,05) para nove factores dentro do grupo de doentes: duração da doença antes do tratamento, tamanho do baço, pontuação Sokal, se foi utilizado interferão, gene de fusão, cromossoma, se foi obtida remissão citogenética completa (CCyR), se foi obtida resposta molecular principal (MMR), pontuação Karnofsky, idade, sexo, massa corporal Não houve diferença estatisticamente significativa na incidência de reacções adversas hematológicas entre os doentes dos grupos de idade, sexo, índice de massa corporal (IMC) e se fumaram ou beberam (todos p>0,05).
III. Discussão
IM é uma droga TKI de primeira geração que visa competitivamente a inibição da bcr-abl tirosina quinase, resultando em altas taxas de resposta hematológica e citogenética em pacientes com LMC. Porque as tirosinasinases estão envolvidas no metabolismo de muitos tecidos do corpo, a IM não é específica na sua inibição das tirosinases, ou seja, inibe todas as tirosinases do corpo, excepto as do bcr-abl.’ Portanto, pode causar reacções adversas em vários sistemas do corpo, principalmente divididas em reacções adversas hematológicas e não hematológicas. As reacções adversas hematológicas são comuns no tratamento de CML com IM e caracterizam-se principalmente pela neutropenia, trombocitopenia e anemia. As reacções adversas não hematológicas incluem anomalias do sistema digestivo, tais como náuseas, vómitos e diarreia, anomalias da pele e do tecido subcutâneo, tais como erupções cutâneas e eritrodermatites, e retenção de líquidos, tais como edemas, etc. As reacções adversas devidas à IM, embora muito comuns, são na sua maioria leves a moderadas e são toleradas pela maioria dos pacientes e geralmente não requerem o ajuste da dose ou a descontinuação do medicamento.
Neste estudo, foram analisados retrospectivamente 435 pacientes com LMC de fase crónica tratados com MI, dos quais 361 (83,0%) tinham um quadro sanguíneo normal e 74 (17,0%) tinham reacções adversas hematológicas, incluindo 61 (14,0%) neutropenia, 60 (13,8%) trombocitopenia e 50 (11,5%) anemia. As reacções adversas hematológicas ocorreram principalmente 2-3 semanas após o tratamento, sendo a primeira uma queda no hemograma após 1 semana de tratamento, atingindo um canal em 3-4 semanas e voltando gradualmente ao normal após 4-6 semanas, o que é consistente com os relatos da literatura doméstica.
A ocorrência de reacções adversas hematológicas pode dever-se às seguintes razões.
(1) Depois de tomar IM, as células bcr-abl+ são inibidas e o antigo equilíbrio hematopoiético patológico é quebrado, enquanto que o novo equilíbrio ainda não foi estabelecido, pelo que as células sanguíneas mostram uma diminuição transitória, que ocorre principalmente nas primeiras semanas de tratamento e é um reflexo do efeito do tratamento.
(O gene c-kit desempenha um papel importante no crescimento e desenvolvimento de células hematopoiéticas normais e as células Src e quinases relacionadas são factores chave de transdução de sinal no processo hematopoiético normal, levando assim à inibição do crescimento normal de células estaminais hematopoiéticas e a uma redução das células sanguíneas.
(3) Maior carga leucémica, falta de número normal de clones hematopoiéticos ou função resultando em hemocitopenia.
(4) Os doentes que sofrem reacções adversas hematológicas tardias no tratamento podem ainda ter uma ou mais linhas de hipocitose devido a razões relacionadas com a resistência aos medicamentos ou progressão da doença após a administração de MI, embora permaneçam na fase crónica com morfologia da medula óssea sugerindo uma proliferação activa ou extremamente activa, mas a medula óssea não está em completa remissão.
Por conseguinte, acreditamos que na fase inicial do tratamento IM para CML, se ocorrerem reacções adversas hematológicas de grau I ou II, o medicamento pode ser continuado. Se ocorrerem reacções adversas hematológicas de grau III-IV, o medicamento deve ser reduzido ou parado, e se necessário, o medicamento pode ser combinado com tratamento de apoio como cápsulas de Yi Xuesheng, comprimidos de Diyu Boosting, transfusão de sangue componente e factor de estimulação da colónia de granulócitos, e o quadro sanguíneo estabilizará após 4-6 semanas de tratamento. Em caso de reacções hematológicas adversas graves na fase tardia do tratamento da LMC, testes relevantes como a morfologia da medula óssea, citogenética, biologia molecular e genes de resistência TKI têm de ser realizados para clarificar a fase da doença, compreender a situação mieloproliferativa e mudar para uma segunda geração de TKI como o nilotinib, se necessário.