Data de aprovação: 2007.07.23
Data da revisão: 2008.06.11
2009.05.19
2011.06.01
2012.9.26
2013.2.19
2013.8.1
Instruções para as Cápsulas Temozolomida
Por favor leia atentamente as instruções e utilize sob a orientação de um médico.
Nome da droga
Nome genérico: Temozolomide Capsules
Nome inglês: Temozolomide Capsules
Hanyu Pinyin: Timozuoan Jiaonang
Ingredientes
Ingrediente principal: Temozolomida
Nome químico: 3,4-dihidro-3-metil-4-oxoimidazo[5,1-d]-asymmetric-tetrazol-8-amida
Fórmula da estrutura química.
Fórmula molecular: C6H6N6O2
Peso molecular: 194,15
Imóveis
Este produto é uma cápsula dura com teor de pó branco a rosa claro ou castanho claro.
Indicações]
Este produto é utilizado para o tratamento de.
– Recentemente diagnosticado glioblastoma multiforme, inicialmente em combinação com radioterapia e posteriormente como terapia de manutenção.
– Astrocitoma glioblastoma multiforme ou mesenquimatoso que se repetiu ou progrediu após tratamento convencional.
【Specifications】.
(1) 20mg, (2) 100mg.
Dosagem]
Pacientes adultos com glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado.
A temozolomida é primeiro dada em combinação com radioterapia local (fase de radioterapia simultânea) seguida de até 6 ciclos de monoterapia de temozolomida (TMZ) (fase de tratamento de manutenção).
Fase de radioterapia simultânea
Administração oral de 75 mg/m2 diários durante 42 dias em combinação com radioterapia local (60 Gy em 30 doses). A dosagem pode ser suspensa como tolerada pelo paciente, mas não é necessária qualquer redução da dose. O produto pode ser administrado durante 42 dias consecutivos até um máximo de 49 dias durante o período de radioterapia concomitante, se forem cumpridas as seguintes condições: contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 × 109 /L, contagem de plaquetas ≥ 100 × 109 /L e Critérios de Toxicidade Comum (CTC) – toxicidade não hematológica ≤ grau 1 (excepto alopecia, náuseas e vómitos). As contagens semanais completas de sangue devem ser realizadas durante o tratamento. O produto deve ser suspenso ou descontinuado durante a radioterapia simultânea, de acordo com os critérios de toxicidade hematológica e não hematológica indicados no Quadro 1.
Quadro 1 Suspensão ou descontinuação do produto durante a combinação com radioterapia
Toxicidade Suspensão de TMZ a Terminação da contagem de neutrófilos absolutos de TMZ ≥ 0,5 × 109/L
e <1,5 × 109/L<0,5 × 109/L Contagem de plaquetas ≥ 10 × 109/L
e <100 × 109/L<10 × 109/L CTC toxicidade não hematológica (excepto alopecia, náuseas e vómitos) CTC grau 2 CTC grau 3 ou 4a: O tratamento combinado com TMZ pode ser continuado se forem satisfeitos os seguintes critérios: contagem absoluta de neutrófilos ≥1.5 × 109 /L, contagem de plaquetas
≥100 × 109 /L e CTC-non-haematological toxicity ≤ grau 1 (excepto alopecia, náuseas e vómitos).
Período de tratamento de manutenção.
Seis ciclos de monoterapia com este produto 4 semanas após o fim do período de radioterapia simultânea. A dose deste produto no ciclo 1 é de 150 mg/m2/dia uma vez por dia durante 5 dias, seguida de uma descontinuação de 23 dias. No início do ciclo 2, a dose pode ser aumentada para 200 mg/m2/dia se a toxicidade não hematológica do ciclo 1 CTC for ≤ Grau 2 (excepto alopecia, náuseas e vómitos), contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 109/L e contagem de plaquetas ≥ 100 × 109/L. Se a dose não for aumentada no ciclo 2, a dose também não deve ser aumentada em ciclos subsequentes. A dose em ciclos subsequentes é mantida a 200 mg/m2/dia excepto em casos de toxicidade. a dose deve ser reduzida durante o tratamento de acordo com as Tabelas 2 e 3.
Durante o tratamento, deve ser realizado um hemograma completo no dia 22 (21 dias após a primeira dose deste produto). A dose deve ser reduzida ou a dose deste produto deve ser descontinuada de acordo com o Quadro 3.
Quadro 2 Níveis de dose para monoterapia com este produto
Nível de dose Dose (mg/m2/dia) Observações – 1100 Redução de dose para toxicidade anterior 0150 Dose para o ciclo 1 1200 Dose para os ciclos 2-6 quando não há toxicidade
Quadro 3 Redução ou descontinuação da dose durante a monoterapia
Toxicidade TMZ dose reduzida por um nívela Terminação da contagem de neutrófilos < absolutos de TMZ;1,0 × 109/L ver nota de rodapé b Contagem de plaquetas <50 × 109/L ver nota de rodapé b CTC Toxicidade não hematológica (excepto alopecia, náuseas e vómitos) CTC Grau 3 CTC Grau 4 ba: Ver tabela 2 para níveis de dose de TMZ.
b: O tratamento TMZ deve ser interrompido se a TMZ precisar de ser reduzida para <100 mg/m2 ou se a mesma toxicidade não hematológica de grau 3 (excepto alopecia, náuseas e vómitos) voltar a ocorrer após a redução da dose.
Pacientes adultos com glioblastoma multiforme ou astrocitoma mesenquimatoso que recaíram ou progrediram após terapia convencional.
Para pacientes que não tenham recebido quimioterapia anteriormente, a dose oral deste produto é de 200 mg/m2 diários durante 5 dias. Cada 28 dias é um ciclo. Para pacientes previamente tratados com quimioterapia, a dose inicial é de 150 mg/m2/dia e a dose é aumentada para 200 mg/m2/dia para o ciclo 2 se a ANC for ≥1,5 × 109/L e a contagem de plaquetas for ≥100 × 109/L no primeiro dia do ciclo seguinte. A dose deste produto deve ser ajustada de acordo com os valores mais baixos de ANC e contagem de plaquetas.
Parâmetros de laboratório para ajuste de dose
Os seguintes parâmetros laboratoriais devem ser cumpridos para a dosagem: ANC ≥ 1,5 × 109/L e contagem de plaquetas ≥ 100 × 109/L. Um hemograma completo deve ser realizado no dia 22 (21 dias após a primeira dose) ou no prazo de 48 horas após esta data e semanalmente até à ANC ≥ 1,5 × 109/L e contagem de plaquetas ≥ 100 × 109/L. Se a ANC em qualquer ciclo for ANC < 1,0 × 109/L ou contagem de plaquetas < 50 × 109/L, a dose deve ser reduzida em um nível para o ciclo seguinte. Os níveis de dose incluem 100 mg/m2, 150 mg/m2 e 200 mg/m2. a dose mais baixa recomendada é 100 mg/m2.
Nos ensaios clínicos, o tratamento foi continuado até à progressão da lesão, até um máximo de 2 anos. No entanto, a duração óptima do tratamento é desconhecida.
Populações especiais
Pacientes pediátricos
Este produto destina-se a ser utilizado apenas em pacientes pediátricos com 3 anos ou mais de idade com glioma maligno recorrente ou progressivo. A experiência clínica com o uso deste medicamento nestas crianças é limitada. A segurança e eficácia da utilização deste medicamento em crianças com menos de 3 anos de idade não foi estabelecida.
A dose oral recomendada para crianças com 3 anos de idade ou mais é de 200 mg/m2 /dia durante 5 dias num ciclo de 28 dias. Para crianças que tenham recebido quimioterapia prévia, a dose inicial é de 150 mg/m2/dia durante 5 dias; se não ocorrer toxicidade, a dose é aumentada para 200 mg/m2/dia para o ciclo seguinte.
Pacientes mais velhos
De acordo com os resultados de uma análise farmacocinética populacional em pacientes entre 19-78 anos de idade, a depuração da TMZ não foi afectada pela idade. Contudo, o risco de neutropenia e trombocitopenia parece ser maior nos doentes idosos (> 70 anos).
Em doentes com insuficiência hepática ou renal: os resultados farmacocinéticos foram semelhantes em doentes com função hepática normal e naqueles com função hepática anormal ligeira a moderada; não há informação disponível sobre temozolomida em doentes com anomalias hepáticas graves (Child’s Class III) ou anomalias renais. Com base no perfil farmacocinético das cápsulas de temozolomida, não é necessário reduzir a dose de temozolomida em doentes com insuficiência hepática ou renal grave, mas deve ter-se cuidado ao administrá-la.
Dosagem
Temozolomida deve ser tomada com o estômago vazio (pelo menos uma hora antes de uma refeição). Os antieméticos podem ser utilizados antes e depois da ingestão deste produto. Se ocorrer vómitos após a ingestão deste produto, uma segunda dose não deve ser tomada no mesmo dia.
O produto não deve ser aberto ou mastigado, mas sim engolido inteiro com um copo de água. Se a cápsula estiver partida, evitar o contacto entre a pele ou as membranas mucosas e o conteúdo em pó da cápsula.
[Reacções adversas].
Novo diagnóstico de glioblastoma multiforme
A tabela 4 mostra os eventos adversos em doentes com glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado durante os períodos de radioterapia e monoterapia simultâneas (a causalidade não foi julgada em ensaios clínicos).
Quadro 4 Este produto e radioterapia: eventos que ocorrem durante o período de radioterapia simultânea e durante a monoterapia
Muito comum (> 1/10), comum (> 1/100, < 1/10), incomum (> 1/1,000, < 1/100) CIOMS III sistémico TMZ + radioterapia
n= 288* Monoterapia TMZ
n= 224 infecções e infestações
Comum.
Pouco comum.
Candidíase oral, herpes simplex, infecções, faringite, infecções de feridas
Candidíase oral, infecções
Herpes simplex, herpes zoster, sintomas semelhantes aos da gripe sangue e sistema linfático
Comum
Pouco comum.
Leucopenia, linfopenia, neutropenia, trombocitopenia
Anemia, neutropenia febril
Anemia, neutropenia febril, leucopenia, trombocitopenia
Linfocitopenia, endocrinologia petequial
Inusitado.
Síndrome de Cushing
Síndrome tipo Cushing metabólico e nutricional
Extremamente comum.
Comum.
Pouco comum.
Perda de apetite
Hiperglicemia, redução do peso corporal
Hipocalemia, aumento da fosfatase alcalina, aumento de peso
Perda de apetite
Diminuição do peso corporal
Hiperglicemia, ganho de peso mental
Comum.
Pouco comum.
Ansiedade, instabilidade do humor, insónias
Agitação, indiferença emocional, comportamento anormal, depressão, alucinações
Ansiedade, depressão, instabilidade emocional, insónia
Alucinações, amnésia Neurológica
Extremamente comum.
Comum.
Pouco comum.
Dor de cabeça
Tonturas, afasia, distúrbios de equilíbrio, desatenção, consciência turva, consciência reduzida, convulsões, défices de memória, neuropatia, sonolência, perturbações da fala, tremores
Ataxia, défice cognitivo, dificuldades de fala, perturbações extrapiramidais, anomalias de marcha, hemiparesia ligeira, hipersensibilidade sensorial, hipoestesia, neuropatia (NOS), neuropatia periférica, epilepsia persistente
Dores de cabeça, convulsões
Tonturas, afasia, perturbações do equilíbrio, desatenção, confusão, perturbações da fala, hemiparesia ligeira, défices de memória, neuropatia (NOS), neuropatia, neuropatia periférica anomalias sensoriais, sonolência, tremor
Ataxia, anomalias de coordenação, anomalias de marcha, hemiplegia, hipersensibilidade sensorial, olho com deficiência sensorial
Comum.
Pouco comum.
Visão desfocada
Dor ocular, hemianopia, distúrbios visuais, visão reduzida, defeitos do campo visual
Visão desfocada, diplopia, defeitos do campo visual
Dor ocular, olhos secos, visão reduzida
Ouvido e vagus
Comum.
Pouco comum.
Deficiência auditiva
Dor de ouvidos, hipersensibilidade auditiva, tinido, otite média
Deficiência auditiva, tinnitus
Surdez, dores de ouvidos, vertigens cardíacas
Pouco comum.
Palpitações
Vascular
Comum.
Pouco comum.
Inchaço, inchaço dos membros inferiores, hemorragia
Hipertensão arterial, hemorragia cerebral
Inchaço dos membros inferiores, hemorragia, trombose venosa profunda
Edema, edema periférico, embolia pulmonar Respiratório, torácico e mediastinal
Comum.
Pouco comum.
Tosse, dispneia
Pneumonia, infecção do tracto respiratório superior, congestão nasal
Tosse, dispneia
Pneumonia, sinusite, infecção do tracto respiratório superior, bronquite Gastrointestinal
Extremamente comum.
Comum.
Pouco comum.
Obstipação, náuseas, vómitos
Dor abdominal, diarreia, indigestão, disfagia, estomatite
Obstipação, náuseas, vómitos
Diarreia, dispepsia, disfagia, boca seca, estomatite
Distensão abdominal, incontinência fecal, doenças gastrointestinais (NOS), gastroenterite, pele e tecido subcutâneo hemorroidal
Extremamente comum.
Comum.
Pouco comum.
Queda de cabelo, erupção cutânea
Dermatite, pele seca, eritema, prurido
Reacção fotossensível, pigmentação anormal, descamação da pele
Queda de cabelo, erupção cutânea
Pele seca, prurido
Eritema, pigmentação anormal, aumento da sudorese do tecido músculo-esquelético e conjuntivo
Comum.
Pouco comum.
Artralgia, fraqueza muscular
Dores de costas, dores musculoesqueléticas, mialgia, miopatia
Artralgia, dores músculo-esqueléticas, mialgia, miasténia
Dores de costas, miopatia renal e sistema urinário
Comum.
Pouco comum.
Frequência urinária, incontinência urinária
Incontinência urinária
Dificuldade em urinar Reprodutiva e mama
Pouco comum.
Impotência
Amenorreia, dores mamárias, menorragia, hemorragia vaginal, vaginite Sistémica e local de administração
Extremamente comum.
Comum.
Pouco comum.
Fadiga
Febre, dor, reacções alérgicas, danos por radiação, inchaço facial, paladar anormal
ruborização, fluxos quentes, fraqueza, deterioração, rigidez, descoloração da língua, inversão do cheiro, sede
Fadiga
Febre, dor, reacções alérgicas, danos por radiação, sabor anormal
Fraqueza, deterioração, dor, rigidez, doença dentária, inchaço facial, exame do paladar anormal
Comum.
Pouco comum.
ALT Elevado
Elevada gama-glutamil transferase, elevadas enzimas hepáticas, elevado AST
ALT Elevado
* Um paciente aleatoriamente atribuído ao braço de radioterapia recebeu este produto + radioterapia
Descobertas laboratoriais: foi observada mielossupressão (neutropenia e trombocitopenia), que é uma toxicidade dose-limitando a maioria dos agentes citotóxicos (incluindo este produto). Ocorreram anomalias laboratoriais e eventos adversos durante os períodos simultâneos de radioterapia e monoterapia, anomalias neutrófilas de grau 3 ou 4 (incluindo neutropenia) em 8% dos pacientes; anomalias plaquetárias de grau 3 ou 4 (incluindo trombocitopenia) ocorreram em 14% dos pacientes tratados com este produto.
Pacientes adultos com glioma recorrente ou progressivo
As reacções adversas mais frequentes relacionadas com o tratamento em ensaios clínicos foram reacções gastrointestinais, particularmente náuseas (43%) e vómitos (36%). Estas reacções foram geralmente de grau 1 ou 2 (0-5 episódios de vómito em 24 horas), auto-limitadas ou facilmente controladas com antieméticos padrão. A incidência de náuseas e vómitos graves foi de 4%. O quadro 5 inclui reacções adversas notificadas em ensaios clínicos e pós-comercialização de temozolomida em glioma maligno recidivante ou progressivo.
Quadro 5. reacções adversas em doentes com glioma maligno recidivante ou progressivo Infecção e infestação Rara: infecções oportunistas, incluindo PCP Sangue e perturbações do sistema linfático Extremamente comum: neutropenia ou linfopenia (grau 3-4), trombocitopenia (grau 3-4) Incomum: todos os tipos de hematopenia, anemia (grau 3-4), leucopenia Desordens metabólicas e nutricionais Extremamente comum: perda de apetite
Quadro 5. reacções adversas em doentes com glioma maligno recorrente ou progressivo* Comum: perda de peso Desordens neurológicas Muito comum: dores de cabeça Comum: sonolência, tonturas, anomalias sensoriais Perturbações respiratórias, torácicas e mediastinais Comum: dispneia Perturbações gastrointestinais Muito comum: vómitos, náuseas, obstipação Comum: diarreia, dores abdominais, dispepsia Perturbações da pele e do tecido subcutâneo Comum: erupção cutânea, prurido, alopecia Muito raro: pleomorfismo Eritema, eritrodermia, urticária, erupção cutânea Doença sistémica e condições locais extremamente comuns: fadiga comum: febre, fraqueza, rigidez, depressão, dor, inversões gustativas extremamente raras: reacções alérgicas, incluindo anafilaxia, angioneuropatia Edema laboratorial: A incidência de trombocitopenia de grau 3 ou 4 e neutropenia em doentes com glioma foi de 19% e 17% respectivamente. Isto resultou na hospitalização e/ou interrupção do tratamento em 8% e 4% dos doentes com glioma. A mielossupressão é previsível (geralmente nos dias 21-28 dos primeiros ciclos) e normalmente recupera rapidamente dentro de 1-2 semanas. A mielossupressão acumulada não foi observada. Hemocitopenia completa, leucopenia e anemia têm sido relatadas; a linfocitopenia é também comum.
Género: A análise dos diferentes géneros no ensaio clínico mostrou que o número de pessoas que atingiram o nadir neutrofílico foi de 101 em mulheres e 169 em homens; o número de pessoas que atingiram o nadir plaquetário foi de 110 em mulheres e 174 em homens. A incidência de reacções adversas de grau 4 no primeiro ciclo de tratamento foi maior nas mulheres do que nos homens, com neutropenia (ANC <500 células/µL) 12% nas mulheres e 5% nos homens e trombocitopenia (< 20.000 células/µL) 9% nas mulheres e 3% nos homens. Num grupo de 400 sujeitos com glioma recorrente, a incidência de neutropenia de grau 4 no primeiro ciclo de tratamento foi de 8% nas mulheres e 4% nos homens, enquanto a incidência de trombocitopenia de grau 4 foi de 8% e 3%, respectivamente. Num outro ensaio de 288 sujeitos com glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado, a incidência de neutropenia de grau 4 no primeiro ciclo de tratamento foi de 3% nas mulheres e 0% nos homens, enquanto a incidência de trombocitopenia de grau 4 foi de 1% e 0%, respectivamente.
Experiência pós-comercialização.
Poucos casos de infecções oportunistas, incluindo pneumonia por Pneumocystis carinii e, por exemplo, infecções de reactivação do citomegalovírus e do vírus da hepatite B, foram relatados durante a comercialização deste produto. Muito poucos casos de eritema multiforme, necrólise epidérmica tóxica, síndrome de S-Joel e reacções alérgicas (incluindo reacções alérgicas) foram relatados. Foram relatados casos raros de pneumonia intersticial e fibrose pulmonar. Foram notificados casos raros de síndrome mielodisplásica (MDS) e de doenças malignas secundárias (incluindo leucemia mielóide) em doentes tratados com este produto. Tem havido relatos de hemocitopenia completa que leva à anemia aplástica e em alguns casos com consequências fatais. Tem havido relatos de uremia. Foram relatados casos de hepatotoxicidade, incluindo enzimas hepáticas elevadas, hiperbilirrubinemia, colestase e hepatite. Um número muito pequeno de doentes que utilizam temozolomida desenvolveu danos hepáticos, incluindo insuficiência hepática fatal (ver [Precauções] para detalhes). Os acontecimentos adversos graves comunicados após a comercialização são apresentados no Quadro 6.
Quadro 6. resumo dos eventos adversos notificados após a comercialização com temozolomida* Doenças hematológicas e linfáticas Extremamente raras: hematopenia prolongada de vários tipos, aplástica anaemia† Redundâncias benignas, malignas e não especificadas Extremamente raras: síndrome mielodisplásica (MDS), doenças malignas secundárias, incluindo leucemia mielóide Doenças respiratórias, torácicas e mediastinais Extremamente raras: pneumonia/pneumonite intersticial, fibrose pulmonar Respiratório failure† Doença hepatobiliar desconhecida: enzimas hepáticas elevadas, hiperbilirrubinemia, depressão biliar, hepatite, lesões hepáticas, fígado failure† Doença de pele e tecido subcutâneo muito rara: necrólise epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson* Classificação de eventos de acordo com a classe de órgãos sistémicos.
†Includes casos em que o resultado foi a morte.
Não houve eventos adversos não intencionais nos estudos clínicos realizados na China e os resultados globais foram semelhantes aos dados comunicados no estrangeiro.
[Contra-indicado].
Contra-indicado em doentes com hipersensibilidade às cápsulas de temozolomida ou dacarbazina (DTIC).
Contra-indicado durante a gravidez (ver Gravidez e Lactação).
Contra-indicado em doentes com supressão severa de medula óssea.
Precauções]
Pneumonia Pneumocystis carinii
Num pequeno ensaio que estendeu a duração do tratamento para 42 dias, os pacientes tratados com este produto em combinação com radioterapia estavam em alto risco de pneumonia por Pneumocystis carinii (PCP). Por conseguinte, a prevenção da pneumonia por Pneumocystis carinii é necessária para todos os doentes que recebem 42 dias (até 49 dias) de tratamento combinado, independentemente da contagem de linfócitos. Se ocorrer linfopenia, a profilaxia deve ser continuada até que os linfócitos regressem a ≤ grau 1.
A incidência de pneumonia por Pneumocystis carinii pode ser maior durante o tratamento com temozolomida em regimes de doseamento a longo prazo. Independentemente do regime de tratamento, todos os pacientes tratados com temozolomida devem ser acompanhados de perto quanto ao potencial de pneumonia por Pneumocystis carinii, particularmente os que recebem esteróides. Foram relatados casos de insuficiência respiratória fatal em doentes tratados com temozolomida, particularmente quando combinados com dexametasona ou outros esteróides.
Hepatotoxicidade.
Muito poucos pacientes que utilizam temozolomida desenvolveram danos hepáticos, incluindo insuficiência hepática fatal. Os testes de função hepática de base devem ser realizados antes do tratamento com este produto. Se a função hepática de base for anormal, os médicos devem realizar uma avaliação risco-benefício antes de iniciar a terapia com temozolomida, incluindo uma avaliação do risco potencial de falência hepática fatal. Para pacientes submetidos a um ciclo de tratamento de 42 dias, são necessários testes de função hepática no meio do ciclo de tratamento. Para todos os doentes, devem ser efectuados testes de função hepática após cada ciclo de tratamento. Para pacientes com anomalias significativas da função hepática, os médicos precisam de avaliar o risco-benefício de continuar o tratamento. Além disso, a hepatotoxicidade pode ocorrer várias semanas ou mais após a utilização deste produto.
Tratamento antiemético: Náuseas e vómitos são frequentemente associados a este produto e podem ser utilizados antieméticos antes e depois da administração deste produto. As directrizes são
Pacientes com glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado.
– o uso de profilaxia antiemética é recomendado antes do início da terapia combinada com temozolomida.
– Durante a monoterapia, a profilaxia antiemética é altamente recomendada.
Pacientes com glioma recorrente ou progressivo: Os pacientes que sofreram vómitos graves (grau 3 ou 4) durante os ciclos de tratamento anteriores requerem terapia antiemética.
Supressão da medula óssea.
Os doentes tratados com temozolomida podem desenvolver mielossupressão, incluindo redução persistente das células sanguíneas totais, o que pode levar a anemia aplástica e, em alguns casos, tem resultado em resultados fatais. Em alguns casos, a administração concomitante de outros medicamentos associados à anemia aplástica (incluindo carbamazepina, fenitoína, e cotrimoxazol) pode tornar a avaliação mais difícil.
Pacientes do sexo masculino: Os pacientes do sexo masculino que tomam temozolomida devem usar contracepção eficaz. A temozolomida é genotóxica e por isso os homens devem usar contracepção durante o tratamento e por até 6 meses após o fim do tratamento. Devido ao potencial de infertilidade irreversível com tratamento temozolomida, os espermatozóides devem ser criopreservados antes de receberem este tratamento.
Lactose: Este produto contém lactose. Os doentes com rara intolerância hereditária à galactose, deficiência de lactase ou problemas de má absorção de glucose-galactose não devem tomar este produto.
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e operar máquinas
Temozolomida pode causar fadiga e sonolência, devendo ser evitados efeitos na capacidade de conduzir e operar máquinas.
Utilização em mulheres grávidas e lactantes].
O uso desta droga nas mulheres durante a gravidez não foi estudado. Em estudos pré-clínicos em ratos e coelhos, a teratogenicidade e/ou toxicidade fetal foram relatadas com 150 mg/m2. A temozolomida não deve portanto ser usada rotineiramente nas mulheres durante a gravidez e se for necessário usar a droga durante a gravidez, a paciente deve ser informada do risco potencial para o feto. As mulheres que possam engravidar devem ser desencorajadas de engravidar durante o tratamento com temozolomida ou no prazo de 6 meses após o término do tratamento com temozolomida.
Não se sabe se a temozolomida pode ser segregada através do leite materno e por isso as cápsulas de temozolomida não devem ser utilizadas em mulheres que amamentam.
[Para crianças].
Não há experiência clínica com o uso deste medicamento em crianças com menos de 3 anos de idade com glioblastoma multiforme; há uma experiência clínica limitada com o uso deste medicamento em pacientes pediátricos com glioblastoma com mais de 3 anos de idade.
A temozolomida oral tem sido estudada em crianças (3-18 anos de idade) com glioma de tronco cerebral recorrente ou astrocitoma recorrente de alto grau, com pacientes a receberem temozolomida 160-200 mg/m2 diariamente durante 5 dias num ciclo de 28 dias. A tolerabilidade da temozolomida nas crianças era semelhante à dos adultos.
[Dosagem geriátrica].
Neutropenia e trombocitopenia são mais prováveis em pacientes mais velhos (> 70 anos) em comparação com pacientes mais jovens.
[Interacções medicamentosas].
Num estudo separado da fase I, a administração concomitante de ranitidina não alterou o grau de absorção das cápsulas de temozolomida ou a exposição ao seu metabolito activo, monometiltriazenemizolecarboxamida (MTIC).
Segundo uma análise farmacocinética populacional num ensaio de fase II, a administração concomitante de dexametasona, proclorperazina, fenitoína, carbamazepina, ondansetron, antagonistas dos receptores H2 ou fenobarbital não afectou a depuração da temozolomida. Uma ligeira mas estatisticamente significativa diminuição da depuração temozolomida ocorreu com a administração concomitante de ácido valpróico.
Nenhum estudo examinou o efeito da temozolomida sobre o metabolismo ou a eliminação de outros medicamentos. Contudo, a temozolomida não é metabolizada pelo fígado e tem baixa ligação proteica, pelo que é pouco provável que afecte a farmacocinética de outros fármacos.
A supressão da medula óssea pode ser exacerbada quando as cápsulas de temozolomida são combinadas com outros medicamentos que podem causar supressão da medula óssea.
[Overdose de drogas].
Foram realizadas avaliações clínicas em doentes com doses de 500, 750, 1000 e 1250 mg/m2 (dose total por ciclo de tratamento de 5 dias de dosagem). A toxicidade dose-limitante era hematológica e foi relatada em qualquer dose, mas era mais grave em doses mais elevadas. Os eventos adversos notificados num paciente com overdose de 2000 mg por dia durante 5 dias foram hemocitopenia completa, febre, falência de múltiplos órgãos e morte. Os eventos adversos em doentes que tomaram o medicamento durante mais de 5 dias (até 64 dias) incluíram mielossupressão (com ou sem infecção) e, em alguns casos graves e prolongados, eventual morte. Em eventos de overdose de drogas, deve ser realizada uma avaliação hematológica. Devem ser tomadas medidas de apoio, se necessário.
[Ensaios clínicos].
Ensaios clínicos estrangeiros.
Novo diagnóstico de glioblastoma multiforme
573 pacientes foram randomizados para receber temozolomida + radioterapia local (n=287) ou radioterapia isolada (n=286). Os pacientes do grupo de temozolomida + radioterapia local foram iniciados em temozolomida 75 mg/m2 uma vez por dia durante 42 dias (máximo 49 dias) no primeiro dia de radioterapia. A monoterapia temozolomida foi então iniciada 4 semanas após o fim da radioterapia: um ciclo de 28 dias de 150-200 mg/m2 diários nos dias 1-5 de cada ciclo durante 6 ciclos. Os doentes do grupo de controlo receberam apenas radioterapia. A profilaxia contra pneumonia por Pneumocystis carinii (PCP) foi necessária durante a radioterapia e terapia combinada com temozolomida e continuou até que a linfopenia voltasse a ≤ grau 1.
Durante o acompanhamento, 161 dos 282 pacientes (57%) que receberam apenas radioterapia e 62 dos 277 pacientes (22%) que receberam temozolomida + radioterapia foram tratados de novo com temozolomida.
A razão de perigo (HR) para a sobrevivência global foi de 1,59 (95% CI 1,33 – 1,91) com um teste de série temporal p <0,0001 a favor do grupo temozolomida. A taxa de sobrevivência de 2 anos foi mais elevada no grupo temozolomida + radioterapia do que no grupo de controlo (26% vs. 10%). Os pacientes com glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado tratados com radioterapia simultânea mais terapia de manutenção de monoterapia temozolomida mostraram uma melhoria estatisticamente significativa no tempo de sobrevivência global em comparação com a radioterapia isolada. (Figura 1)
Figura 1 Curva Kaplan-Meier para o tempo de sobrevivência global (intenção de tratar a população, ITT)
glioma maligno com recorrência ou progressão da lesão após tratamento convencional
Os dados de eficácia clínica para pacientes com glioblastoma multiforme (Karnofsky physical status score ≥ 70) com recorrência ou progressão da lesão após cirurgia ou radioterapia são de dois ensaios clínicos. Um foi um ensaio não controlado em 138 pacientes (29% dos quais tinham recebido quimioterapia); o outro foi um ensaio aleatório e controlado de temozolomida versus procarbazina (metilbenzilidrazina) em 225 pacientes (67% dos quais tinham recebido quimioterapia à base de nitrosoureia). O ponto final primário destes dois ensaios foi o tempo de sobrevivência sem progressão (PFS), tal como julgado pelos exames de ressonância magnética ou pelo agravamento dos sintomas neurológicos. No ensaio não controlado, o PFS aos 6 meses foi de 19%. A mediana do PFS foi de 2,1 meses e a mediana do tempo de sobrevivência global foi de 5,4 meses. a taxa de remissão objectiva na ressonância magnética foi de 8%.
No estudo randomizado e controlado, a sobrevivência sem progressão PFS aos 6 meses foi significativamente mais elevada no grupo temozolomida do que no grupo procarbazina (21% versus 8%, teste qui-quadrado p = 0,008), com PFS mediana de 2,89 meses e 1,88 meses respectivamente (teste de série temporal p = 0,0063). O tempo médio de sobrevivência foi de 7,34 e 5,66 meses nos grupos temozolomida e procarbazina, respectivamente (teste da série temporal p = 0,33). aos 6 meses, uma proporção significativamente maior de pacientes no grupo temozolomida sobreviveu do que no grupo procarbazina, 60% e 44%, respectivamente, teste do qui-quadrado p = 0,019. houve uma melhoria no estado físico de Karnofsky em pacientes que tinham anteriormente recebido quimioterapia para 80 ou mais .
Os dados sobre o agravamento dos sintomas neurológicos foram também melhores no grupo das temozolomidas do que no grupo das procarbazinas, tal como os dados sobre o agravamento do estado físico (a pontuação KPS manteve-se acima dos 60 ou pelo menos diminuiu em 30). Para o tempo médio de progressão destes parâmetros, o grupo temozolomida foi 0,7-2,1 meses mais longo do que o grupo procarbazine (teste da série temporal p ≤ 0,01 -0,03).
Astrocitoma mesenquimatoso
Um ensaio global multicêntrico prospectivo e não aleatório de fase II que avalia a segurança e eficácia da temozolomida oral em pacientes com o primeiro astrocitoma mesenquimal recorrente alcançou um tempo de sobrevivência sem progressão de 6 meses em 46% dos pacientes. O tempo médio de sobrevivência sem progressão foi de 5,4 meses. A mediana do tempo de sobrevivência global foi de 14,6 meses. Com base numa avaliação conjunta da população do ITT, a taxa de remissão foi de 35%, com 13 CRs e 43 PRs. incluindo 43 remissões de lesões sustentadas, a taxa de remissão foi de 61%. 6 meses de sobrevivência livre de eventos foi alcançada em 44% da população do ITT, com um tempo médio de sobrevivência livre de eventos de 4,6 meses, semelhante ao tempo de sobrevivência livre de progressão. Os resultados da eficácia foram semelhantes para aqueles adequados ao exame histológico. Os pacientes que atingem uma remissão radiológica objectiva ou mantêm um estado sem progressão melhoram e mantêm a sua qualidade de vida.
Ensaios clínicos domésticos
Os ensaios clínicos registados realizados na China em 2005 foram ensaios multicêntricos, abertos, aleatorizados, positivos, controlados por medicamentos em paralelo. Um estudo comparando a eficácia e segurança da temozolomida e da simustina no tratamento do glioblastoma ou astrocitoma mesenquimatoso que se repetiu ou progrediu após tratamento convencional. Um total de 144 sujeitos foram inscritos neste estudo, 79 no grupo temozolomida e 65 no grupo estaurosporina. A dose inicial de temozolomida foi de 150mg/m2/dia (para quem tinha recebido quimioterapia) ou 200mg/m2/dia (para quem não tinha recebido quimioterapia), administrada oralmente durante 5 dias consecutivos em ciclos de 28 dias, e a dose inicial de simustina foi de 150mg/m2/dia, administrada como dose única em intervalos de 28 dias. As taxas de sobrevivência sem progressão foram de 78,29% contra 55,08% para os grupos temozolomida e controlo, respectivamente, aos 6 meses de tratamento, p=0,0384; e as taxas globais de remissão clínica (incluindo remissão completa e parcial) foram de 45,83% contra 21,27%, respectivamente.
O ensaio sugere que a temozolomida pode ser superior à simustina no tratamento do glioblastoma recorrente (GBM) e do astrocitoma mesenquimal (AA).
Farmacologia e Toxicologia
Efeitos farmacológicos.
Temozolomida é um agente alquilante da classe das imidazolotetrazinas com actividade antitumoral. O efeito citotóxico do MTIC manifesta-se principalmente pela alquilação do átomo de oxigénio na posição 6 da guanina e a alquilação do átomo de azoto na posição 7 da molécula de ADN. O efeito citotóxico é exercido através da reparação da descoordenação dos aductos metilados.
Estudos toxicológicos.
Foram realizados estudos de toxicidade de dose única deste produto em ratos, ratos e cães. O LD50 oral em ratos era aproximadamente 1900 mg/m2 , o que era mais elevado do que o dos ratos (aproximadamente 1000 mg/m2 ). Em estudos de dose única, os sinais clínicos de toxicidade e morte foram geralmente retardados, indicando um efeito tóxico retardado nos tecidos que causam rápida proliferação de danos nos órgãos; o efeito tóxico é consistente com a toxicidade esperada de um agente alquilante.
O produto é rapidamente absorvido após administração oral e excretado rapidamente para a urina. A exposição a doses terapêuticas em humanos foi semelhante à de ratos e cães. Foram realizados estudos de toxicidade em ratos e cães durante 3 e 6 ciclos, com um ciclo de 5 dias de administração e 23 dias de retirada. Nos estudos multiciclos, os principais órgãos-alvo tóxicos foram a medula óssea, o sistema linfo-linfo-ticular, os testículos e o tracto gastrointestinal. Era mais tóxico para ratos e cães do que para humanos. A dose terapêutica (200 mg/m2) foi bem tolerada em humanos, mas esta dose estava próxima da dose letal mais baixa para doses múltiplas em ratos e cães. As reduções relacionadas com a dose em leucócitos e plaquetas são indicadores sensíveis tanto em ratos como em cães. A maioria dos parâmetros hematológicos e bioquímicos e as alterações histopatológicas recuperaram significativamente durante o período de intertratamento. O espectro do tumor examinado no estudo do rato de 6 ciclos incluiu carcinomas mamários, queratoacantomas cutâneos, adenomas de células basais e vários tumores mesenquimais. Nenhum tumor ou alterações pré-cancerosas foram examinados no estudo canino. Considerando que este produto é um medicamento precursor do agente alquilante MTIC, esperam-se efeitos tumourigénicos, como já foi observado com outros agentes alquilantes, incluindo os que produzem MTIC. O efeito tumourigénico deste produto em ratos parece ser específico da espécie e não significativamente diferente de outros agentes quimioterápicos.
Demonstrou efeitos mutagénicos nos testes Ames/Salmonella e HPBL; e induz aberrações cromossómicas em ensaios de linfócitos periféricos humanos.
Farmacocinética
Absorção
É rapidamente absorvido em doentes adultos após administração oral, com picos de concentração de sangue que chegam a atingir 20 minutos após a dosagem (tempo médio de 0,5-1,5 horas).
A co-administração de temozolomida com alimentos resultou numa redução de 33% em Cmax, uma redução de 9% na área sob a curva (AUC) e um tempo prolongado até ao pico. Temozolomida deve ser tomada com o estômago vazio, uma vez que o significado clínico de uma redução em Cmax não pode ser descartado.
Distribuição
O volume médio aparente de distribuição da temozolomida é de 0,4 L/kg (%CV=13%).
Tem uma baixa taxa de ligação proteica (10% -20%) e é portanto considerado pouco provável que interaja com drogas com uma elevada taxa de ligação proteica.
Dados de estudos PET humanos e pré-clínicos sugerem que a temozolomida atravessa rapidamente a barreira hemato-encefálica e está presente no líquido cefalorraquidiano (LCR). As concentrações de LCR num paciente foram confirmadas; a exposição ao LCR foi aproximadamente 30% da exposição ao plasma com base na AUC de temozolomida, consistente com os dados dos animais.
Metabolismo e eliminação
A pH fisiológico, a temozolomida é hidrolisada espontaneamente à substância activa MTIC e aos metabolitos do ácido temozolomida. O MTIC é ainda hidrolisado a 5-amino-imidazol-4 amida (AIC) (conhecido por ser um intermediário na biossíntese de purina e ácido nucleico) e a metil-hidrazina (que se pensa ser o fragmento activo da alquilação). O citocromo P450 desempenha apenas um papel menor no metabolismo da temozolomida e do MTIC. A exposição ao MTIC e ao AIC foi de 2,4% e 23% respectivamente em comparação com o AUC de temozolomida.
Excreção
Após a administração oral de temozolomida marcada com 14C, a excreção foi recuperada em 7 dias, representando cerca de 38% da actividade radioactiva total da temozolomida: 37,7% na urina e 0,8% nas fezes. A maior parte da actividade radioactiva recuperada na urina foi temozolomida na sua forma original (5,6%), AIC (12%), metabolitos de ácido temozolomida (2,3%) e metabolitos polares desconhecidos (17%). A eliminação global da temozolomida foi de aproximadamente 5,5 L/hr/m2. A temozolomida foi rapidamente eliminada com uma semi-vida média de eliminação de 1,8 horas e mostrou cinética linear na gama de doses terapêuticas de 75-250 mg/m2/dia. A eliminação de plasma, o volume de distribuição e a meia-vida foram todos independentes da dose.
A exposição ao MTIC e ao AIC foi de ~2,4% e 23%, respectivamente, em comparação com o AUC de temozolomida. t1/2 in vivo para o MTIC foi semelhante ao de temozolomida a 1,8 horas.
Populações especiais
A análise farmacocinética populacional deste produto mostrou que a depuração plasmática não estava relacionada com a idade, função renal ou tabagismo. Numa análise farmacocinética separada, o perfil farmacocinético do plasma em pacientes com deficiência hepática ligeira a moderada foi semelhante ao observado em pacientes com função hepática normal.
A AUC era mais elevada em doentes pediátricos do que em doentes adultos, mas a dose máxima tolerada (MTD) por ciclo era de 1000 mg/m2 tanto em crianças como em adultos.
Armazenamento] Armazenar a 2°C a 25°C. Manter fora do alcance das crianças.
Package】Packaged em sacos de alumínio-plástico. 1 cápsula/saco x 5 sacos/caixa, 1 cápsula/saco x 20 sacos/caixa.
Caducidade date】36 meses
Standard】Imported norma de registo de medicamentos JX20120007
Aprovação Number】Imported Número de registo de medicamentos: 100mg: H20130603; 20mg: H20130602
Fabricante
Nome da empresa: Merck Sharp & Dohme Ltd
Endereço: Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire EN11 9BU, Reino Unido
Nome do Fabricante: Orion Corporation
Endereço: Tengstrominkatu 8, Turku 20360, Finlândia
Nome da fábrica de embalagem: S-P Labo N.V.
Endereço: Industriepark 30, 2220 Heist-op-den-Berg, Bélgica
Endereço de contacto nacional: 20/F, Transocean International Plaza, 1601 Nanjing West Road, Distrito de Jing’an, Xangai
Código Postal: 200040
Tel: (86 21) 2211 8888
Fax: (86 21) 2211 8899
Sítio Web: www.msdchina.com.cn
A Orion Corporation é fabricada sob licença da Schering-Plough Corporation (a Schering-Plough e a Merck Sharp & Dohme fundiram-se)