Data de aprovação: XX/XX/XXXX
Data da revisão: XXXX XXXX XXXX XXXX
Apatinib Mesilato Apatinib Tablets Instruções
Por favor leia atentamente as instruções e utilize sob a orientação do seu médico
Nome da droga
Nome genérico: Apatinib Mesylate Tablets
Nome comercial: Aetan
Nome inglês: Apatinib Mesylate Tablets
Hanyu Pinyin：Jiahuangsuan Apatini Pian
Ingredientes
O principal ingrediente deste produto é o Mesilato de Apatinib
Nome químico: N-[4-(1-cyanocyclopentyl)fenil]-2-(4-piridinilmetil)amino-3-piridina-carboxamida metanossulfonato
Fórmula da estrutura química
Fórmula molecular: C24H23N5O-CH4SO3
Peso molecular: 493,58
Imóveis
Este produto é uma pastilha revestida com película, que aparece branca ou esbranquiçada após a remoção do revestimento.
Indicações
É indicado para pacientes com adenocarcinoma gástrico avançado ou adenocarcinoma gastro-esofágico que tenham progredido ou recorrido após pelo menos 2 tratamentos anteriores de quimioterapia sistémica. Os pacientes devem estar em bom estado geral no momento do tratamento.
Especificações]
Segundo Apatinib (C24H23N5O): (1) 0,425g; (2) 0,375g; (3) 0,25g.
Dosagem]
Este produto deve ser utilizado sob a supervisão de um médico experiente.
Dose recomendada: 850 mg uma vez por dia.
Dosagem: Tomar oralmente, meia hora após uma refeição (a dose diária deve ser tomada ao mesmo tempo que possível), com água quente e fervida. As doses de Apatinib falhadas durante o curso do tratamento não podem ser reabastecidas.
Duração do tratamento: tomar continuamente até ocorrer a progressão da doença ou reacções adversas intoleráveis.
Dosagem em doentes com insuficiência hepática ou renal.
Não existem dados disponíveis sobre os efeitos deste produto em doentes com insuficiência hepática ou renal. Recomenda-se que os doentes com insuficiência hepática ou renal utilizem este produto com precaução sob a orientação de um médico com base em condições clínicas e testes laboratoriais, e está contra-indicado em doentes com insuficiência hepática ou renal grave.
Ajuste da dose.
As reacções adversas devem ser acompanhadas de perto durante a utilização deste produto e ajustadas conforme necessário para permitir que o paciente tolere o tratamento. As reacções adversas devidas ao Apatinib podem ser geridas através de tratamento sintomático, descontinuação do medicamento e ajuste da dose. Os ajustamentos das doses nos estudos clínicos ocorreram na sua maioria nos ciclos 2 e 3 (ciclos de 28 dias).
No caso de reacções adversas hematológicas ou não hematológicas de grau 3/4, recomenda-se suspender a dose (não mais de 2 semanas) até que os sintomas se resolvam ou desapareçam, e depois continuar com a dose como antes. (Consulte a Tabela 1 abaixo e a subsequente [Cuidado] para o método de ajustamento da dose). Se for necessário um terceiro ajustamento de dose, a dose será descontinuada permanentemente.
Quadro 1: Princípios de ajustamento da dose do Apatinib em cancro gástrico avançado
A classificação NCI de reacções adversas estipula que o ajustamento da dose para reacções adversas hematológicas de grau 3 deve ser suspenso e continuado na dose original até que as reacções adversas regressem a ≤ grau 2. Se o grau 3 ou superior reaparecer, a dose será ajustada para baixo por uma dose e a droga será continuada. Se uma reacção adversa de grau 3 ou superior ocorrer novamente, a dose será ajustada para baixo por uma dose e a dose será continuada. Nota: O acima exposto foi avaliado usando o Instituto Nacional do Cancro designado Common Toxic Drug Reaction Grading Criteria (NCI-CTCAE4.0)
O produto deve ser interrompido permanentemente em doentes que apresentem perfuração gastrointestinal, deiscência de feridas que exijam tratamento clínico, fístula, hemorragia grave, síndrome nefrótica ou crise hipertensiva. O produto deve ser temporariamente descontinuado em doentes com proteinúria moderada a grave que ainda requeira confirmação adicional ou hipertensão grave que não tenha sido clinicamente controlada. Este produto deve ser retido até à cirurgia electiva (ver [Precauções]).
[Reacções adversas].
Os dados dos ensaios clínicos fornecem alguma base para determinar os possíveis eventos adversos causados pelo fármaco e a sua incidência aproximada. Devido às condições altamente variáveis nos ensaios clínicos, a incidência de eventos adversos observados em ensaios para um medicamento não pode ser directamente comparada com a incidência de eventos adversos observados em ensaios clínicos para outro medicamento e pode não reflectir a incidência real na clínica.
As informações sobre reacções adversas à utilização do mesilato apatinibe no cancro gástrico avançado foram obtidas principalmente a partir de um ensaio clínico fase III, multicêntrico, randomizado, controlado por placebo (n=267). Os sujeitos foram pacientes com cancro gástrico avançado que tinham falhado a quimioterapia de segunda linha. Os pacientes com um ECOG (Grupo Colaborativo de Oncologia Oriental) com uma pontuação de estado físico de 2 ou mais, pacientes com tendência a sangrar do tracto gastrointestinal, pacientes com hipertensão descontrolada, pacientes com coagulação anormal, pacientes com proteína urinária positiva, pacientes com bilirrubina ≥1.25 vezes o limite superior do normal, e pacientes com feridas não cicatrizadas de grandes cirurgias no prazo de 4 semanas foram excluídos do ensaio. Os pacientes. 176 pacientes foram tratados com 850 mg qd. 72% dos sujeitos receberam 2 ou mais ciclos de tratamento (28 dias como um ciclo). A incidência de reacções adversas (como julgado pelos Critérios Comuns de Classificação de Reacções Adversas NCI-CTC AE 3.0 do Instituto Nacional do Cancro) foi de 92,05% e 71,43% nos grupos de ensaio e placebo, respectivamente, e a incidência de reacções adversas de Grau 3/4 foi de 51,70% e 24,18%, respectivamente. Entre as reacções adversas comuns (incidência ≥ 5%), aquelas com incidência estatisticamente diferente entre os grupos teste e controlo incluíram toxicidade hematológica (leucopenia, granulocitopenia, trombocitopenia) e toxicidade não hematológica (proteinúria, hipertensão, síndrome mão-pé, mal-estar, rouquidão). A incidência de reacções adversas graves nos grupos de ensaio e de controlo foi de 6,25% e 6,59% respectivamente, sendo a hemorragia gastrointestinal superior a reacção adversa grave comum.
Outro estudo clínico multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo-paralelo fase II (n=141) em cancro gástrico avançado que tinha falhado o tratamento de segunda linha forneceu dados de apoio. Um total de 47 sujeitos foram tratados com 850 mg qd neste estudo. As características de base da população do estudo foram semelhantes às da Fase III. 35 pacientes no grupo de 850 mg qd receberam 2 ou mais ciclos de tratamento (28 dias como ciclo). a incidência de reacções adversas (como avaliado pelo NCI-CTC AE 3.0) nos grupos de 850 mg qd e placebo foi de 78,72% e 56,25%, respectivamente, e a incidência de reacções adversas de grau 3/4 foi de 34,04% e 16.67%.
O Quadro 2 lista as reacções adversas com uma incidência de ≥5% e grau 3/4 de reacções adversas com uma incidência de ≥2% na base de dados de segurança dos dois estudos combinados.
Quadro 2. reacções adversas com uma incidência de ≥5% nos estudos clínicos de Fase II e Fase III e
Grau 3/4 de reacções adversas com uma incidência de ≥2%
Sintomas 850 mg, grupo qd (N=223) Grupo placebo (N=139) Todos n (%) Grau 3/4
n(%) Todos
n(%)Grau 3/4
n (%) Condição geral Letargia 40 (17,94) 6 (2,69) 10 (7,19) 2 (1,44) Sistema nervoso e mental Dores de cabeça 19 (8,52) 1 (0,45) 4 (2,88) 0 Sistema gastrointestinal Diarreia 23 (10,31) 3 (1,35) 3 (2,16) 1 (0,72) Perda de apetite 20 (8,97) 4 ( 1,79)4(2,88)1(0,72)Sangue nas fezes 20(8,97)011(7,91)1(0,72)Vómito 14(6,28)1(0,45)8(5,76)1(0,72)Dor abdominal 11(4,93)3(1,35)9(6,47)1(0,72)Náusea 11(4,93)1(0,45)8( 5,76)1(0,72)Sangramento gastrointestinal5(2,24)3(1,35)5(3,60)4(2,88)Rouquidão respiratória, torácica e mediastinal15(6,73)02(1,44)0 Sistema cardiovascular Aumento da pressão arterial81(36,32)12(5,38)7(5,04)0 Sistema de pele e tecido subcutâneo Síndrome do pé de mão61( 27,35)17(7,62)3(2,16)1(0,72)Proteinúria do sistema renal e urinário90(40,36)6(2,69)19(13,67)0 Hipoproteinemia metabólica e estado nutricional16(7,17)2(0,90)5(3,60)0 Hipocalemia8(3,59)2(0,90)5(3,60)3( 2.16)Hypophosphatemia8(3.59)5(2.24)1(0.72)1(0.72)Haematological system Leucopenia83(37.22)3(1.35)10(7.19)1(0.72)Granulocytopenia73(32.74)11(4.93)10(7.19)2(1.44)Thrombocytopenia52(23.32)7( 3,14)9(6,47)2(1,44)Diminuição da hemoglobina35(15,70)9(4,04)23(16,55)5(3,60)Diminuição dos glóbulos vermelhos12(5,38)1(0,45)2(1,44)0 Testes laboratoriais Elevated transaminases40(17,94)12(5,38)13(9,35)2(1,44)
Elevado bilirrubina total 36 (16,14) 7 (3,14) 11 (7,91) 5 (3,60) Elevado fosfatase alcalina 25 (11,21) 5 (2,24) 10 (7,19) 1 (0,72) Elevado gama-glutamil transpeptidase 21 (9,42) 8 (3,59) 9 (6,47) 3 (2,16) Elevado lactato desidrogenase 12 (5,38) 03(2.16)0
Reacções adversas de especial preocupação
Tensão arterial elevada: No estudo clínico fase III do apatinibe para o cancro gástrico, um total de 62 pacientes (35,23%) do grupo experimental experimentaram tensão arterial elevada, incluindo 8 casos de elevação de grau 3 e nenhuma elevação de grau 4; 5 casos (5,49%) no grupo placebo experimentaram tensão arterial elevada, todos de grau 1/2 e nenhuma elevação de grau 3/4, e nenhuma crise hipertensiva ocorreu em nenhum dos grupos. A maioria dos pacientes que desenvolveram tensão arterial elevada fê-lo cerca de 2 semanas após a toma do medicamento, e a maioria dos pacientes tinha geralmente um bom controlo da sua tensão arterial elevada com a combinação de drogas anti-hipertensivas.
Proteinúria: No estudo clínico fase III, 78 pacientes (44,32%) do grupo experimental desenvolveram proteinúria, dos quais 4 eram de grau 3 e não ocorreu proteinúria de grau 4; 15 pacientes (16,48%) do grupo placebo desenvolveram proteinúria, todos de grau 1/2 e não ocorreu proteinúria de grau 3/4. A proteinúria ocorreu geralmente cerca de 3 semanas após a dosagem e poderia ser aliviada por suspensão da dosagem ou ajuste da dose para baixo.
Síndrome do pé de mão: No estudo clínico fase III, a síndrome do pé de mão ocorreu num total de 49 pacientes (27,84%) no grupo experimental, 15 dos quais tinham síndrome do pé de mão de grau 3 e nenhum grau 4. A síndrome do pé de mão de grau 2 ocorreu em 1 paciente (1,10%) no grupo do placebo. A síndrome do pé de mão ocorreu na sua maioria cerca de 3 semanas após a toma do medicamento e foi reduzida por tratamento sintomático.
Hemorragia: No estudo clínico da fase III, os sintomas de hemorragia observados incluíram hemorragia gastrointestinal, vómitos de sangue, hemoptise, sangue oculto fecal, sangue oculto urinário, manchas de hemorragia na pele e hemorragia por rotura de metástases hepáticas. A incidência de hemorragias nos grupos de ensaio e controlo foi de 19,89% e 24,18% respectivamente, e a incidência de hemorragias moderadas a graves foi de 3,41% e 7,69% respectivamente. Os doentes que experimentaram sangue oculto fecal ocorreram geralmente dentro do 1º ciclo após a dosagem.
Toxicidade cardíaca: No estudo clínico fase III, ocorreram 5 (2,84%) e 1 (1,10%) anormalidades ECG no ensaio e nos grupos placebo, respectivamente, incluindo bradicardia sinusal, alterações parciais da ST-T, ritmo cardíaco lento, intervalo QT prolongado, e enfarte agudo do miocárdio.
Hepatotoxicidade: No estudo clínico da fase III, a hepatotoxicidade incluiu transaminases elevadas, bilirrubina, fosfatase alcalina, gama-glutamil transpeptidase, e desidrogenase láctica após a dosagem, sem diferença significativa na ocorrência entre o ensaio e os grupos placebo. A maioria das anomalias das enzimas hepáticas ocorreu no início do segundo ciclo após a dosagem.
Contra-indicações]
Contra-indicado em doentes com hemorragias activas, úlceras, perfuração intestinal, obstrução intestinal, no prazo de 30 dias após uma grande cirurgia, hipertensão incontrolável, insuficiência cardíaca de grau III-IV (critérios da NYHA), e insuficiência hepática e renal grave (grau 4).
[Cuidado].
Precauções especiais
Sangramento.
Os agentes antineoplásicos à base de inibidores VEGFR têm o potencial de aumentar o risco de hemorragia. Nos estudos clínicos das fases II e III do apatinibe, foram excluídos pacientes com propensão para hemorragias gastrointestinais e não foi encontrado qualquer aumento significativo do risco de hemorragia neste produto em relação ao grupo placebo. No entanto, os clínicos devem ainda ser advertidos a prestar muita atenção quando administram o medicamento. Os pacientes combinados com anticoagulação com warfarina devem ser rotineiramente monitorizados quanto ao tempo de protrombina (APTT) e relação normalizada internacional (INR) e os sinais clínicos de hemorragia devem ser anotados e o fármaco deve ser descontinuado se ocorrerem sinais de hemorragia.
Em pacientes com hemorragias graves (grau 3/4), recomenda-se a suspensão da droga; se a hemorragia grave (grau 3/4) se repetir após o reinício da droga, a droga pode ser continuada após um ajustamento da dose para baixo (ver [DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO]) e descontinuada se os efeitos adversos persistirem.
Os pacientes com coagulação anormal (APTT>1,5 x ULN ou INR>1,5) não foram incluídos nos estudos clínicos com apatinibe e, portanto, o risco de utilizar apatinibe nesta população não é claro. Este produto deve ser utilizado com precaução em pacientes com coagulação anormal. O tempo de protrombina e o rácio normalizado internacional devem ser monitorizados de perto enquanto se toma este produto e recomenda-se a suspensão do medicamento em caso de anomalias graves (grau 3/4); se as anomalias graves (grau 3/4) voltarem a ocorrer após o reinício da dose, o medicamento pode ser continuado após um ajustamento da dose para baixo (ver [DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO]) e recomenda-se a descontinuação se os efeitos adversos persistirem.
Cardiotoxicidade: A administração de Apatinib foi observada em estudos clínicos para causar anomalias electrocardiográficas, incluindo intervalo QT prolongado ou bradicardia sinusal. Deve ser utilizado com precaução em pacientes com um
pacientes com uma história conhecida de intervalo QT prolongado, pacientes a tomar medicamentos antiarrítmicos ou pacientes com doenças cardíacas subjacentes associadas, bradicardia e distúrbios electrolíticos.
Deve ser observada uma estreita monitorização do electrocardiograma e da função cardíaca durante a administração. Se ocorrerem reacções adversas de Grau 3/4, recomenda-se a suspensão do medicamento. Se ocorrerem de novo reacções adversas de Grau 3/4 após o reinício da dose, o medicamento pode ser continuado após um ajustamento descendente de uma dose (consultar a Tabela 1 para os princípios de ajustamento da dose), e se as reacções adversas persistirem, recomenda-se a descontinuação do medicamento. A descontinuação é recomendada para pacientes com insuficiência cardíaca de grau III-IV ou com uma fracção de ejeção ventricular esquerda de <50% na ultra-sonografia cardíaca.
Hepatotoxicidade: A administração de Apatinib tem sido observada em estudos clínicos para causar elevações transitórias de transaminase ou elevações totais de bilirrubinas. Este produto deve ser utilizado com precaução em doentes com transaminases de soro elevado pré-existentes e bilirrubina total. Não foi estudado em pessoas com insuficiência hepática e os pacientes com insuficiência hepática anterior devem ser cautelosamente e vigiados de perto ao tomar apatinibe (são recomendados testes regulares de função hepática, por exemplo, de 2 em 2 semanas durante os primeiros 2 meses de doseamento). Está contra-indicado em doentes com insuficiência hepática grave. Se as transaminases de grau 3/4 e a bilirrubina total forem elevadas, recomenda-se que a droga seja suspensa e que as transaminases séricas e a bilirrubina total sejam monitorizadas até que os níveis diminuam significativamente antes de retomar a droga; se as reacções adversas de grau 3/4 voltarem a ocorrer após a retomada, a droga pode ser continuada numa dose reduzida (ver [DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO]), ou descontinuada se as reacções adversas persistirem.
Precauções Gerais
Tensão arterial elevada: A tensão arterial elevada é uma das reacções adversas mais comuns aos medicamentos antineoplásicos à base de inibidores VEGFR. Em estudos clínicos, a tensão arterial elevada tem sido observada com Apatinib, geralmente ligeira a moderada, ocorrendo cerca de 2 semanas após a dosagem, e pode geralmente ser controlada com medicação anti-hipertensiva regular. As alterações da pressão arterial devem ser monitorizadas rotineiramente durante a administração e, se necessário, o tratamento anti-hipertensivo ou o ajuste da dose deve ser feito sob supervisão especializada. Se ocorrer um aumento da pressão arterial de grau 3/4, recomenda-se a suspensão do medicamento. Se ocorrer novamente um aumento da pressão arterial de grau 3/4 após a retoma da dosagem, o medicamento pode ser continuado após um ajustamento para baixo de uma dose (ver [DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO]), e recomenda-se a suspensão do medicamento se os efeitos adversos persistirem. Em pacientes com crise hipertensiva, o produto deve ser descontinuado durante a sua ocorrência.
Proteinúria: A proteinúria é uma das reacções adversas mais comuns aos medicamentos antineoplásicos à base de inibidores VEGFR. A administração de Apatinib tem sido observada para causar proteinúria em estudos clínicos e deve ser usada com precaução e com vigilância apertada quando usada em doentes com insuficiência renal. Os doentes são aconselhados a fazer regularmente testes de urina, por exemplo, de 2 em 2 semanas durante os primeiros 2 meses de dosagem e de 4 em 4 semanas a seguir, e a procurar atenção médica se ocorrer proteinúria. Se ocorrer proteinúria de grau ≥2, recomenda-se a suspensão. Se a proteinúria de grau ≥2 voltar a ocorrer após o reinício da dose, a dose pode ser ajustada para baixo por uma dose e continuar (ver [DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO]), recomenda-se a descontinuação se os efeitos adversos persistirem.
Toxicidade da pele: A síndrome do pé das mãos (eritema doloroso e inchaço das palmas das mãos e plantas dos pés ou eritema das pontas dos dedos) é a reacção adversa da pele mais comum após a administração deste produto e é geralmente ligeira a moderada (Grau 1-2). A síndrome do pé das mãos de Grau 1 é definida como a presença de qualquer uma das seguintes situações: dormência, entorpecimento, sensação de formigueiro, eritema e/ou desconforto não interferindo com a actividade normal nas mãos e/ou pés; Grau 2 é definida como eritema doloroso e/ou inchaço das mãos e/ou pés e inchaço e/ou desconforto que interfere com a rotina diária do paciente; o Grau 3 é definido como floculação húmida, ulceração, bolhas ou dores fortes nas mãos e/ou pés e/ou desconforto grave que impede o paciente de trabalhar ou executar tarefas diárias. Se ocorrer síndrome das mãos e pés, alguns dos tratamentos de apoio sintomático necessários podem ser tomados sob a direcção de um médico, incluindo: cuidados de pele intensivos para manter a pele limpa e evitar infecções secundárias; evitar pressão ou fricção; utilização de cremes emolientes ou lubrificantes, loções tópicas ou lubrificantes contendo ureia e ingredientes corticosteróides; e tratamento tópico antifúngico ou antibiótico, se necessário. Se três episódios consecutivos da síndrome do pé de mão de grau 2 do ≥ ocorrerem com tendência a piorar, recomenda-se a suspensão do medicamento; se a síndrome do pé de mão de grau 2 do ≥ voltar a ocorrer após a retoma do medicamento, o medicamento pode ser continuado após um ajustamento para baixo de uma dose (ver [DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO]) e recomenda-se a descontinuação se as reacções adversas persistirem.
Diarreia: A absorção deste produto pode ser afectada em doentes com diarreia. Por conseguinte, a doença que causa a diarreia deve ser tratada activamente e o produto pode ser tomado sob supervisão médica após a sua melhoria.
Se ocorrer diarreia de grau 3/4 durante a toma deste produto, recomenda-se a suspensão; se a diarreia de grau 3/4 voltar a ocorrer após o reinício da dose, a dosagem pode ser continuada ajustando a dose para baixo por uma dose (ver [DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO]) e recomenda-se a interrupção se as reacções adversas persistirem.
Complicações de cicatrização de feridas: Não foram realizados estudos específicos sobre os efeitos da administração de apatinibe na cicatrização de feridas. Os pacientes com feridas não cicatrizadas de grandes cirurgias realizadas no prazo de 4 semanas foram excluídos dos estudos clínicos de apatinibe. Dada a experiência limitada de quando os pacientes devem tomar novamente apatinibe após a cirurgia, recomenda-se que este produto seja temporariamente interrompido antes e durante 30 dias após a cirurgia.
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e manobrar máquinas: Durante o tratamento com este produto, podem ocorrer sintomas de fraqueza e os pacientes são aconselhados a ter cuidado ao conduzir ou manobrar máquinas.
Informação para doentes
1. não existem dados disponíveis sobre a utilização deste produto em combinação com outros agentes quimioterápicos. Se usado em combinação com outros agentes quimioterápicos, a incidência e gravidade das reacções adversas pode ser aumentada e deve ser usado com precaução sob a orientação de um médico.
2. este produto foi considerado como causador de disgénese folicular e espermatogénese em estudos com animais e por isso os homens em idade fértil e as mulheres em idade fértil devem usar contracepção durante e durante 8 semanas após a descontinuação do fármaco.
3. para pacientes com perfuração gastrointestinal, deiscência de feridas que requerem tratamento clínico, fístula, ou síndrome nefrótica, interromper a utilização deste produto durante o período de ocorrência.
[Para mulheres grávidas e lactantes].
Gravidez.
Não há informação sobre a utilização deste produto nas mulheres durante a gravidez. Estudos com animais mostraram que doses elevadas de apatinibe (16 mg/kg/dia) administrado a ratos SD durante a organogénese podem atrasar o desenvolvimento do esqueleto e ter efeitos teratogénicos em ratos fetais. Recomenda-se que as mulheres com potencial de procriação utilizem os contraceptivos necessários durante e pelo menos durante 8 semanas após o tratamento com este produto. Se este produto for administrado durante a gravidez, a paciente deve ser informada dos possíveis riscos para o feto, incluindo perturbações de desenvolvimento e malformações graves.
Utilização durante a lactação.
Não há informação disponível sobre a utilização deste produto em mulheres que estão a amamentar. Não se sabe se este produto é excretado em leite humano. Uma vez que muitos medicamentos são excretados no leite humano, as mulheres que amamentam são aconselhadas a interromper o aleitamento materno durante o tratamento com este produto.
Uso Pediátrico]
Não existe informação sobre a segurança e eficácia deste produto para utilização em doentes com menos de 18 anos de idade e não existem referências disponíveis.
Uso geriátrico]
Não há estudos clínicos especificamente para doentes idosos. Nos estudos clínicos das fases II e III, foram incluídos doentes idosos com cancro gástrico avançado com mais de 60 anos e menos de 70 anos de idade.
qd em 12 casos e 14 casos no grupo de placebo, e 73 casos no grupo de ensaio e 39 casos no grupo de placebo no estudo de fase III. Não foram observadas reacções adversas específicas em testes clínicos e laboratoriais nestes pacientes, e a sua eficácia não foi significativamente diferente da de pacientes com menos de 60 anos. Para pacientes com mais de 70 anos de idade, recomenda-se precaução e ajuste da dose sob a orientação de um médico com base em condições clínicas e indicadores de testes laboratoriais.
Interacções medicamentosas]
Não foram realizados estudos formais de interacção medicamentosa com este produto.
Efeito dos inibidores e indutores de CYP3A4 no Apatinib
Estudos in vitro de enzimas de metabolismo mostraram que o apatinibe é metabolizado principalmente por CYP3A4, seguido de CYP2D6, CYP2C9 e CYP2E1. O apatinibe pode aumentar as concentrações plasmáticas de apatinibe quando usado com inibidores fortes de CYP3A4 (itraconazol, claritromicina, voriconazol, telitromicina, saquinavir, ritonavir, etc.) e pode diminuir as concentrações plasmáticas de apatinibe quando usado com indutores de CYP3A4 (dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital, rifapentina, etc.). Quando é necessário o uso concomitante com outros medicamentos, recomenda-se que sejam seleccionados medicamentos alternativos que não inibam ou induzam enzimas de CYP3A4. Se for necessário o uso concomitante com inibidores fortes ou indutores de enzimas de CYP3A4, o ajuste da dose deve ser considerado em conjunto com observações clínicas.
Efeito do Apatinib sobre outros medicamentos
Estudos in vitro demonstraram que o apatinibe tem um forte efeito inibidor sobre o CYP3A4 e CYP2C9 (IC50<1 µM), pelo que deve ser utilizado com precaução durante o tratamento com fármacos que são principalmente metabolizados pelo CYP3A4, tais como os antagonistas do cálcio nisoldipina e lercanidipina, os inibidores da HMG-CoA redutase simvastatina e lovastatina e midazolam, e com fármacos que são metabolizados por Uso concomitante com drogas metabolizadas por CYP2C9, tais como warfarina, fenitoína e certos agentes hipoglicémicos da sulfonilureia, tais como a glibenclamida.
Drogas que provocam o prolongamento do intervalo QT no coração
Devido aos efeitos tóxicos de medicamentos similares que prolongam o intervalo QT na prática clínica, a incidência de prolongamento do intervalo QT foi observada em 0,57% (1/176) nos estudos clínicos deste produto. Por conseguinte, os medicamentos que prolongam o intervalo QT devem ser utilizados com cautela durante a administração e o ECG deve ser acompanhado de perto durante a administração.
Outros medicamentos com efeitos no funcionamento do fígado e dos rins
Outros medicamentos que afectam a função hepática e renal devem ser utilizados com cautela durante a administração e a função hepática e renal deve ser acompanhada de perto durante a administração.
[Overdose de drogas
Os possíveis sintomas de overdose com Apatinib não são conhecidos e não há tratamento específico para a overdose com Apatinib. No estudo clínico fase I, alguns pacientes receberam até 1000 mg/dia de apatinibe e os principais efeitos adversos observados nesta dose foram a tensão arterial elevada de grau 3/4 e a síndrome do pé de mão de grau 3.
Em caso de suspeita de overdose, o medicamento deve ser descontinuado e o doente deve ser acompanhado de perto e receber tratamento de apoio adequado.
Estudos clínicos]
A eficácia e segurança deste produto só no cancro gástrico avançado foram avaliadas em dois estudos controlados aleatorizados.
Um estudo clínico multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo-paralelo fase III avaliou a eficácia e segurança do apatinibe no tratamento do cancro gástrico avançado. O estudo inscreveu 267 pacientes com cancro gástrico avançado, incluindo pacientes com adenocarcinoma da junção gastro-esofágica, que tinham anteriormente falhado a terapia de segunda linha (definida como falha de tratamento: toxicidade intolerável, progressão da doença durante o tratamento ou recidiva no final do tratamento). A idade média dos doentes tratados com apatinibe era de 58 anos e 75% eram do sexo masculino; 27% tinham uma pontuação ECOG de 0 e 73% tinham uma pontuação ECOG de 1; aproximadamente 60% tinham sido submetidos a cirurgia radical, aproximadamente 22% tinham sido submetidos a uma gastrectomia total e 35% tinham sido submetidos a uma grande gastrectomia; 68% tinham cancro gástrico como local primário e 22% tinham adenocarcinoma da junção gastro-esofágica; 21% tinham metástases com uma contagem cumulativa de órgãos superior a 2 Sessenta e seis por cento dos pacientes tinham recebido pelo menos dois regimes de quimioterapia sistémica anteriores, com quimioterapia de primeira linha baseada em fluorouracil, platina, paclitaxel e adriamycin, e quimioterapia de segunda linha baseada em irinotecan. As características de base e os dados demográficos dos sujeitos do ensaio e dos grupos de placebo foram equilibrados e comparáveis. Os doentes foram aleatorizados 2:1 para receberem os comprimidos de apatinibe 850 mg uma vez por dia (n=176) ou placebo uma vez por dia (n=91) num ciclo de 28 dias. O número médio de ciclos de tratamento recebidos pelos pacientes do grupo experimental foi de 2,9, com 72% dos sujeitos a receberem 2 ou mais ciclos de tratamento.
A medida de eficácia primária para o estudo foi a sobrevivência global (OS), com medidas de eficácia secundária incluindo sobrevivência sem progressão (PFS), taxa de controlo de doenças (DCR) e taxa de remissão objectiva (ORR). A sobrevivência global mediana foi prolongada no grupo experimental em comparação com o grupo placebo, reduzindo o risco de morte em aproximadamente 30%. Os parâmetros secundários de PFS e DCR eram também mais elevados do que no grupo de placebo, e em geral não houve deterioração dos sintomas avançados específicos do cancro gástrico ou da qualidade de vida relacionada com a saúde. Os resultados da eficácia primária são apresentados no Quadro 3 e as curvas de sobrevivência são mostradas na Figura 1.
Quadro 3: Principais resultados do estudo clínico fase III do apatinibe para o cancro gástrico (conjunto FAS)
Indicador Grupo experimental (N=176) Grupo placebo (N=91) Sobrevivência global (OS) Mediana (mOS, meses) 6,54,7HR (95% CI) 0,709 (0,537, 0,937) Sobrevivência sem progressão (PFS) Mediana (mPFS, meses) 2,61,8HR (95% CI) 0,444 (0,331, 0,595) Objectivo Taxa de remissão (CR+PR) 2,84% 0 Taxa de benefício clínico (CR+PR+SD) 42,05% 8,79% Nota: FAS: conjunto de análise completo; mOS: mediana da sobrevivência global; mPFS: mediana da sobrevivência sem progressão; CR: remissão completa; PR: remissão parcial; SD: doença estável.
Figura 1: Análise comparativa da eficácia da sobrevivência (SO, meses) nos dois grupos do estudo da fase III (conjunto FAS)
Outro estudo clínico multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo-paralelo fase II foi também realizado em pacientes com cancro gástrico avançado que tinham falhado a quimioterapia de segunda linha. 141 sujeitos foram inscritos, incluindo 48 no grupo placebo, 47 no grupo de 850mg qd e 46 no grupo de 425mg bid, num ciclo de 28 dias, com o ponto final primário de sobrevivência sem progressão. RESULTADOS: A mediana de sobrevivência sem progressão foi de 3,7 meses para pacientes do grupo de 850 mg qd e 3,2 meses para pacientes do grupo de 425 mg bid, ambas diferenças estatisticamente significativas em comparação com o grupo de placebo (P<0,0001). As taxas medianas de sobrevivência e de remissão objectiva foram mais elevadas para os pacientes de ambos os grupos de ensaio do que no grupo placebo. Os dados-chave sobre a eficácia são apresentados no Quadro 4.
Quadro 4: Principais resultados de eficácia do estudo clínico de fase II (conjunto FAS)
Indicador 850 mg, grupo qd (N=47) Grupo placebo (N=48) Sobrevivência sem progressão (PFS) Mediana (mPFS, meses) 3,71,4HR (95% CI) 0,232 (0,133, 0,406) Sobrevivência global (OS) Mediana (mOS, meses) 4,82,5HR (95% CI) 0,513 (0,319 0,826)Taxa de remissão objectiva (CR+PR) 6,38%0Clínica (CR+PR+SD) 51,06%10,42%Nota: FAS: conjunto de análise completo; mOS: mediana de sobrevivência global; mPFS: mediana de sobrevivência sem progressão; CR: remissão completa; PR: remissão parcial; SD: doença estável.
[Farmacológico e toxicológico].
Efeitos farmacológicos
Mecanismo de acção: Este produto é uma pequena molécula VEGFR-2 inibidor da tirosina quinase que inibe a angiogénese tumoral. Estudos com animais mostraram que pode inibir significativamente o crescimento de tumores em vários modelos de tumores em ratos.
Estudos toxicológicos
Toxicidade a longo prazo: 26 semanas de estudos de toxicidade a longo prazo em ratos (5, 15, 50 mg/kg/dia) não mostraram doses de resposta tóxica de 5 mg/kg (fêmeas) e 15 mg/kg (machos). As doses de resposta tóxica foram de 15 mg/kg (ratos fêmeas) e 50 mg/kg (ratos machos). As respostas tóxicas incluíram leucócitos elevados e início precoce de alterações morfológicas como a nefropatia progressiva crónica em ratos femininos; eritrócitos alterados, incisivos partidos, diminuição do consumo alimentar e alterações ligeiras na função hepática e renal em ambos os sexos, com excepção dos incisivos que não recuperaram totalmente, mas todas as outras alterações recuperaram em grande parte após a descontinuação da droga. O estudo de 39 semanas de toxicidade a longo prazo em cães (20, 60, 120 mg/kg/dia) mostrou que apenas 20 mg/kg estava associado a espermatogénese deficiente num cão macho, mas não foram observadas quaisquer outras alterações relacionadas com drogas e não foram observadas alterações anormais durante o período de recuperação.
Genotoxicidade: Teste de mutação revertente de Salmonella typhimurium, teste de aberração cromossómica de fibroblasto de hamster chinês e teste de micronúcleo de medula óssea de rato não mostrou genotoxicidade.
Toxicidade reprodutiva: ratos SD dados 16 mg/kg/dia por gavagem no dia 6-15 da gestação mostraram algum grau de toxicidade embrionária, atraso no desenvolvimento do esqueleto e efeitos teratogénicos nos fetos, mas nenhuma toxicidade materna. A dose não tóxica para os embriões foi de 4 mg/kg.
Não foram realizados estudos de carcinogenicidade.
Farmacocinética
A farmacocinética deste produto foi estudada em 36 indivíduos saudáveis e 52 pacientes com tumores sólidos metastáticos em diferentes doses de doses únicas e múltiplas.
Absorção.
Após doses orais únicas de 250 mg, 500 mg e 750 mg em indivíduos saudáveis com o estômago vazio, a absorção in vivo foi rápida, com concentrações médias de plasma pró-fármaco a atingir um pico de aproximadamente 1,7-2,3 h. A eliminação foi lenta, com meias-vidas de eliminação médias de 7,9-9,4 h. Nos grupos de doses de 250 mg e 500 mg, a exposição ao plasma pró-fármaco foi proporcional à dose, e no grupo de doses de 750 mg pró-fármaco No grupo de dose de 750 mg não se observou qualquer outro aumento de exposição. Não foram observadas diferenças de género significativas. Os parâmetros farmacocinéticos específicos são apresentados no Quadro 5.
Tabela 5. parâmetros farmacocinéticos de 250 mg, 500 mg e 750 mg de comprimidos de Apatinib administrados oralmente a indivíduos saudáveis numa única dose de jejum
Dose nCmax
(ng/ml)Tmax (h)AUC0-∞
(ng-h/ml)t1/2 (h)250 mg12656±3751.7±0.94222±22627.88±3.13500 mg121025±4222.3±1.08281±26289.03±3.92750 mg12785±3422.2±1.16414±29469.38± 3.80
Em doentes com tumores sólidos metastáticos, a absorção foi ligeiramente retardada após doses orais de 500 mg, 750 mg e 850 mg em jejum pósprandial, com concentrações médias de plasma pró-fármaco a atingir um pico de aproximadamente 3,9-5,1 h e meia-vida média de eliminação de 8,5-9,0 h. Nos grupos de dose de 500 mg e 750 mg, a exposição ao plasma pró-fármaco (AUC e Cmax) foi proporcional à dose, mas O aumento proporcional dos níveis de exposição pró-fármacos foi inferior ao aumento proporcional da dose no grupo dos 850 mg. Os parâmetros farmacocinéticos são apresentados no Quadro 6.
Quadro 6: Análise farmacocinética após doses orais de 500 mg, 750 mg e 850 mg de apatinibe em doentes com tumores sólidos metastáticos
Dose nCmax (ng/ml)Tmax (h)AUC0-48
(ng-h/ml)t1/2 (h)500 mg
12840±6043.92±1.556226±41558.46±2.49750mg
91122±5912.78±0.639895±55369.07±1.29850mg
92528±24685.11±3.4422304±146888.99±2.06
O perfil farmacocinético de 750 mg/dia de dosagem múltipla foi examinado em 11 pacientes com tumores sólidos metastáticos. Os resultados não mostraram qualquer acumulação de fármacos nos sujeitos durante a dosagem contínua (56 dias).
O efeito da alimentação na absorção do apatinibe foi examinado em pacientes com tumores sólidos metastáticos (n=9, 6 homens e 3 mulheres), comparando a absorção de uma única dose oral de 750 mg/dia 1 h antes versus 0,5 h depois de uma refeição. Os resultados não mostraram qualquer efeito significativo da refeição e da ordem de dosagem em Tmax, Cmax, AUC e t1/2.
Foram observadas diferenças estatisticamente significativas nos níveis de exposição (Cmax e AUC) ao apatinibe e ao seu metabolito M1 entre o grupo de dose de 850 mg em indivíduos de diferentes géneros num estudo de dose oral única em pacientes com tumores sólidos metastáticos, tendo as mulheres um AUC 1,96 vezes superior e um Cmax 3,57 vezes superior aos homens. Devido ao pequeno tamanho da amostra (5 casos em homens e 4 casos em mulheres) é ainda difícil tirar conclusões sobre esta diferença.
A idade e o peso não tiveram um efeito significativo no perfil farmacocinético do apatinibe e, portanto, a utilização clínica não exigiu um ajustamento da dose com base nestes factores.
Correlação entre o nível de dose e o nível de exposição.
Em estudos farmacocinéticos de doses únicas em doentes com tumores sólidos metastáticos, os níveis de exposição ao apatinibe aumentaram com doses crescentes de administração oral, mas não numa relação dose-proporcional.
Diferentes tipos de tumores
O perfil farmacocinético foi examinado num estudo de fase II em pacientes com cancro colorrectal avançado (n=40) e em pacientes com cancro gástrico avançado (n=12), respectivamente. Os pacientes com cancro colorrectal avançado tinham parâmetros farmacocinéticos semelhantes aos de indivíduos saudáveis na mesma dose, enquanto que os pacientes com cancro gástrico tinham uma absorção retardada e níveis de exposição mais baixos. O tratamento cirúrgico da lesão primária (por exemplo, grande gastrectomia) e o estado físico geral dos pacientes com cancro gástrico avançado pode afectar a dissolução e absorção de medicamentos.
Distribuição.
O volume médio aparente de distribuição após doses orais de 250 mg, 500 mg e 750 mg de comprimidos de Mesilato de Apatinib em indivíduos saudáveis variou de 929 a 2165 L. A ligação da proteína plasmática foi medida por ultrafiltração a concentrações plasmáticas de Apatinib a 200 ng/ml >86%.
Metabolismo.
Estudos in vitro de enzimas de metabolismo mostraram que o apatinibe é principalmente metabolizado por CYP3A4 e, em menor grau, por CYP2D6, CYP2C9 e CYP2E1. No homem, o apatinibe é principalmente metabolizado pelo fígado, sendo as principais vias metabólicas a E-3-hidroxilação, Z-3-hidroxilação, 25-N-oxidação, N-dealquilação, 16-hidroxilação, dihidroxilação e ligação de O-glucuronida após a E-3-hidroxilação.
Após uma dose oral única de 750 mg em indivíduos saudáveis, um total de 23 metabolitos, incluindo 17 metabolitos fase I e 6 metabolitos fase II, foram detectados no plasma para além da forma de pró-fármaco, sendo o conjugado E-3-hidroxiapatinib-O-glucuronida o metabolito predominante em circulação a concentrações mais elevadas do que a forma de pró-fármaco, sem actividade inibitória significativa da tirosina quinase por ensaio. Todos os outros metabolitos principais estavam presentes em concentrações mais baixas do que o pró-fármaco.
Excreção.
A excreção cumulativa do apatinibe e dos seus principais metabolitos através das fezes e da urina foi detectada em indivíduos saudáveis 96 horas após uma dose oral única de 750 mg deste produto a aproximadamente 77% da dose administrada, com excreção através das fezes a 69,8% da dose, superior à da urina (7,02%), pelo que o apatinibe foi considerado excretado principalmente nas fezes após a administração oral. A excreção na amostra fecal foi principalmente na forma primária (59,0%). A amostra de urina foi excretada principalmente como um metabolito e a forma original era pouco detectável.
Populações especiais
Não foram realizados estudos farmacocinéticos em populações especiais como as que sofrem de insuficiência hepática ou renal.
Armazenamento
Armazenar a menos de 25°C, protegido da luz e selado.
Embalagem
10 mesa/placa, 1 prato/saco/caixa.
[Data de expiração].
24 meses.
Padrão de Execução
Aprovação Number】
【Manufacturer】
Nome da empresa: Jiangsu Hengrui Pharmaceutical Co.
Endereço de produção: No. 38, Huanghe Road, Lianyungang Economic and Technological Development Zone
Código Postal: 222047
Número de telefone: 800-8283900 400-8283900
Número de fax: 0518-8545453845
Endereço web: http://www.hrs.com.cn