Aripiprazole Tablets Instruções

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Aripiprazole Tablets Instruções
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Avisos
ADVERTÊNCIA
Aumento da mortalidade em doentes com psicoses relacionadas com a demência.
A utilização de antipsicóticos atípicos para a psicose relacionada com a demência aumenta o risco de morte dos doentes em comparação com o placebo. Dezassete estudos controlados com placebo da mesma classe de medicamentos descobriram que a mortalidade era 1,6 a 1,7 vezes maior no grupo tratado com medicamentos do que no grupo placebo. A taxa de mortalidade no grupo dos medicamentos foi de aproximadamente 4,5% num ensaio típico controlado por placebo durante 10 semanas, em comparação com aproximadamente 2,6% no grupo dos placebos. Embora as causas de morte variem, a maioria parece estar relacionada com doenças cardiovasculares (por exemplo, insuficiência cardíaca ou morte súbita) ou infecção (por exemplo, pneumonia). O aripiprazol não deve ser utilizado no tratamento de psicoses relacionadas com a demência.
Nome da droga
Nome genérico: Aripiprazole tablets
Nome em inglês: Aripiprazole Tablets
Hanyu Pinyin: Alipaizuo Pian
Ingredientes
O principal ingrediente deste produto é o aripiprazole.
Nome químico: 7-[4-[4-(2,3-diclorofenil)-1-piperazinil]butoxi]-3,4-dihidro-2(1H)-quinolinona
Fórmula da estrutura química.
Fórmula molecular: C23H27Cl2N3O2
Peso molecular: 448,39
Imóveis
O comprimido de 5mg é um comprimido biconvex em forma de cápsula rosa com “5” gravado de um lado e “P” gravado do outro lado.
O comprimido de 10mg é um comprimido biconvex em forma de cápsula bege com “10” gravado de um lado e “P” gravado do outro lado.
O comprimido de 15mg é um comprimido biconvex redondo rosa com “15” gravado de um lado e “P” gravado do outro lado.
Indicações
Para o tratamento da esquizofrenia.
Adultos
A eficácia do aripiprazole no tratamento da esquizofrenia foi estabelecida em ensaios controlados a curto prazo (4 e 6 semanas) em doentes com esquizofrenia. Os médicos que escolhem aripiprazole para tratamento a longo prazo devem reavaliar periodicamente a eficácia a longo prazo do medicamento em pacientes individuais.
Adolescentes
A eficácia do aripiprazol no tratamento da esquizofrenia em pacientes adolescentes (13-17 anos de idade) foi estabelecida num ensaio de 6 semanas controlado por placebo. Os médicos que escolhem aripiprazole para tratamento a longo prazo devem reavaliar periodicamente a eficácia a longo prazo do medicamento em pacientes individuais.
【Specifications】（1）5mg（2）10mg（3）15mg
[Dosagem].
Tomar oralmente, uma vez por dia, independentemente da ingestão alimentar.
Adultos
A dose inicial e terapêutica recomendada de aripiprazole é de 10 ou 15mg/dia, independentemente da ingestão alimentar. Avaliações sistemáticas demonstraram que doses clinicamente eficazes de aripiprazole variam entre 10 e 30 mg/dia. A eficácia das doses mais elevadas não é superior às doses mais baixas de 10 mg ou 15 mg/dia. A dose não deve ser aumentada no prazo de 2 semanas após a dosagem (o tempo necessário para que o medicamento atinja um estado estável) e após 2 semanas, pode ser ajustada adequadamente de acordo com a eficácia e tolerância individuais, mas a taxa de aumento da dose não deve ser demasiado rápida.
Adolescentes
A dose alvo recomendada de aripiprazole é de 10 mg/dia. A dose diária inicial é de 2mg, aumentando para 5mg após 2 dias e depois para a dose alvo de 10mg após mais 2 dias. Posteriormente, a dose é aumentada em incrementos de 5mg até uma dose máxima diária de 30mg. 30mg/dia não mostra um aumento da eficácia em comparação com a dose de 10mg/dia.
Dosagem para populações especiais
O ajustamento da dose com base na idade, sexo, raça ou insuficiência renal ou hepática não é geralmente necessário.
Ajuste da dose para administração concomitante de inibidores de CYP3A4: Quando se toma concomitantemente cetoconazol, a dose de aripiprazol deve ser reduzida para metade da dose habitual. Quando os inibidores de CYP3A4 são descontinuados, a dose de aripiprazole deve ser aumentada.
Ajuste da dose para inibidores concomitantes de CYP2D6: Ao tomar inibidores concomitantes de CYP2D6 (por exemplo, quinidina, fluoxetina ou paroxetina), reduzir a dose de aripiprazole para pelo menos metade da sua dose habitual. A dose de aripiprazole deve ser aumentada quando os inibidores de CYP2D6 são descontinuados.
Ajuste da dose para indutores de CYP3A4 concomitantes: A dose de aripiprazol deve ser duplicada (para 20 ou 30 mg) quando são administrados indutores de CYP3A4 concomitantes (por exemplo, carbamazepina). A dose adicional deve ser baseada numa avaliação clínica. Quando a carbamazepina é descontinuada, a dose de aripiprazole deve ser reduzida para 10 a 15 mg.
Ao mudar de tomar outros antipsicóticos para este produto
A passagem de outros antipsicóticos para aripiprazol ou aripiprazol em combinação com outros antipsicóticos em doentes com esquizofrenia não tem sido sistematicamente avaliada. Embora a descontinuação imediata da medicação anterior possa ser aceitável em alguns pacientes, a descontinuação gradual pode ser mais apropriada. Em todos os casos, a duração da sobreposição de doses antipsicóticas deve ser mantida tão curta quanto possível.
[Reacções adversas].
A segurança do aripiprazole foi avaliada num ensaio clínico em várias doses, antes da comercialização, envolvendo 7.951 doentes adultos com esquizofrenia, episódios maníacos de desordem bipolar e demência de Alzheimer; dos quais a exposição foi de aproximadamente 5.235 anos de casos. No total, 2.280 utilizadores de aripiprazol foram tratados durante pelo menos 180 dias e 1.558 doentes tratados com aripiprazol foram tratados durante pelo menos 1 ano.
A segurança do aripiprazol foi avaliada num ensaio clínico multidose envolvendo 1.686 doentes pediátricos (com idades compreendidas entre os 6-18 anos) com esquizofrenia, mania bipolar, autismo ou síndrome de Tourette; destes, a exposição oral ao aripiprazol foi de aproximadamente 1.342 anos de casos. No total, 959 pacientes pediátricos receberam aripiprazole oral durante pelo menos 180 dias e 556 pacientes pediátricos tiveram pelo menos um ano de exposição aripiprazole.
Condições e regimes de tratamento com aripiprazole incluídos (com categorias sobrepostas) ensaios duplo-cegos, controlados e não controlados abertos, ensaios em doentes internados e ambulatórios, ensaios com doses fixas e variáveis, e ensaios de medicamentos a curto e longo prazo.
Os eventos adversos durante a dosagem foram obtidos por relatórios espontâneos, bem como por resultados de exames físicos, sinais vitais, peso, análises laboratoriais e electrocardiograma (ECG).
A incidência de acontecimentos adversos é a proporção de casos que sofreram pelo menos um acontecimento adverso da categoria a que pertencem durante o tratamento. Um evento foi considerado como sendo causado pelo tratamento se fosse a primeira ocorrência, ou se fosse pior do que a avaliação de base no momento do tratamento. Não foi considerada a selecção dos acontecimentos adversos pela avaliação do nexo de causalidade pelo investigador, ou seja, todos os acontecimentos adversos notificados foram incluídos nas estatísticas.
Adultos
Resultados adversos observados em ensaios clínicos a curto prazo, controlados por placebo em doentes com esquizofrenia
As doses diárias de aripiprazole variavam entre 2 a 30 mg/kg em cinco ensaios clínicos controlados por placebo (4 a 6 semanas).
Globalmente, a incidência da interrupção do tratamento devido a eventos adversos não diferiu entre pacientes tratados com aripiprazole (7%) e pacientes tratados com placebo (9%). Os tipos de eventos adversos que levaram à interrupção do tratamento foram semelhantes entre pacientes tratados com aripiprazol e pacientes tratados com placebo.
Resultados adversos observados em ensaios clínicos controlados por placebo a curto prazo em doentes com episódios maníacos de desordem bipolar
O aripiprazol foi administrado a uma dose diária de 15 ou 30 mg/kg num ensaio clínico controlado com placebo durante 3 semanas.
Em geral, em doentes com episódios maníacos de desordem bipolar, a incidência de interrupção do tratamento devido a eventos adversos não diferiu entre doentes tratados com aripiprazol (11%) e doentes tratados com placebo (9%). Os tipos de eventos adversos que levaram à descontinuação foram semelhantes entre doentes tratados com aripiprazol e doentes tratados com placebo.
Eventos adversos comuns em doentes com desordem bipolar episódios maníacos em ensaios clínicos controlados por placebo a curto prazo
Os eventos adversos comuns associados ao uso do aripiprazol em doentes com episódios maníacos em desordem bipolar (incidência ≥5%, pelo menos o dobro da incidência no grupo do aripiprazol em comparação com o grupo do placebo) são mostrados no Quadro 1. Em ensaios clínicos a curto prazo na esquizofrenia, não se registaram eventos adversos que preenchessem estes critérios.
Quadro 1 Eventos adversos comuns em doentes com desordem bipolar episódios maníacos em ensaios clínicos controlados por placebo a curto prazo
 Percentagem de doentes que relatam acontecimentos adversos Aripiprazole placebo acontecimentos adversos (n=597) (n=436) Lesão acidental 63 Obstipação 136 Incapacidade de ficar quieto 154
 Eventos adversos que ocorrem em ≥2% e superiores ao placebo em doentes tratados com aripiprazol em ensaios clínicos controlados com placebo a curto prazo
O Quadro 2 apresenta a incidência combinada de eventos adversos que ocorrem durante o tratamento agudo (até 6 semanas para a esquizofrenia e até 3 semanas para episódios maníacos de desordem bipolar), modificados para o número inteiro mais próximo, e inclui apenas eventos adversos com uma incidência ≥2% ou superior à do placebo em doentes tratados com aripiprazole (dose diária ≥2 mg/dia).
 Quadro 2 Eventos adversos no tratamento em ensaios clínicos controlados por placebo a curto prazo
 Percentagem de doentes que relatam acontecimentos adversosa Sistema físico Aripiprazole placebo acontecimentos adversos (n=1523) (n=849) Sistémico  
Dor de cabeça3126
Fraqueza87
Lesão acidental54
Edema periférico21 Sistema Cardiovascular  
Hipertensão21 Sistema gastrintestinal  
Náusea1612
dispepsia1513 vómitos116 obstipação117 sistema músculo-esquelético mialgia43 agitação do sistema nervoso2524 ansiedade2017 insónia2015 sonolência128 incapacidade de ficar quieto125 tontura118 sindroma extrapiramidal64 tremor43 salivação excessiva31 faringite43 rinite43 tosse32 sensações peculiares visão turva31a: relatada por pelo menos 2% dos doentes tratados com aripiprazole Eventos adversos, excluindo aqueles com uma incidência comparável ou inferior a placebo: por exemplo, dor abdominal, dor nas costas, dor de dentes, diarreia, boca seca, perda de apetite, psicose, hipertonia, infecção do tracto respiratório superior, erupção cutânea, vaginites, dismenorreia. f: percentagem baseada no sexo total. g: eventos adversos associados a sintomas extrapiramidais (por exemplo, eventos de distonia, eventos de Parkinson, eventos de incapacidade sedentária (por exemplo, eventos discinéticos), os estudos de subpopulação não encontraram qualquer evidência clara de diferenças na incidência de eventos adversos por idade, sexo ou raça.
Pacientes pediátricos (13 a 17 anos)
A dose diária de aripiprazole num ensaio controlado por placebo de 6 semanas variou entre 2 a 30 mg/dia. A incidência da interrupção do tratamento devido a reacções adversas foi de 5% em doentes tratados com aripiprazol (13-17 anos) e 2% em doentes tratados com placebo (13-17 anos). As reacções adversas comuns associadas ao uso do aripiprazol (incidência ≥5%, pelo menos o dobro da incidência no grupo do aripiprazol em comparação com o grupo do placebo) foram síndrome extrapiramidal, sonolência e tremor.
O quadro 3 apresenta a incidência combinada de reacções adversas que ocorrem durante o tratamento agudo (até 6 semanas em doentes com esquizofrenia, até 4 semanas em episódios maníacos de doença bipolar, até 8 semanas no autismo e até 10 semanas em doentes com síndrome de Tourette), arredondada para o número inteiro mais próximo, incluindo apenas aqueles com incidência ≥2% em doentes pediátricos tratados com aripiprazole (dose diária ≥2 mg) e superior à dos doentes tratados com placebo Reacções adversas com uma incidência maior do que a de pacientes tratados com placebo.
Quadro 3 Reacções adversas em ensaios a curto prazo, controlados por placebo, de tratamento com aripiprazol oral em doentes pediátricos (6 a 18 anos)
 Percentagem de doentes que relatam reacções adversas Classificação de órgãos sistémicos Aripiprazole placebo Termo preferido (n=732) (n=370) Sintomas oftalmológicos Visão turva30 Sintomas gastrintestinais Desconforto abdominal21 Vómito87 Náusea84 Diarreia43 Hipersalivação41 Dor epigástrica32 Obstipação22 Sintomas sistémicos e sintomas do local de administração Fadiga102 Febre41 Irritabilidade21 Fraqueza21 Infecção e invasividade nasal faringite63 exame ganho de peso31 perturbações metabólicas e nutricionais aumento do apetite73 perda de apetite54 tecido músculo-esquelético e tecido conjuntivo sintomatologia músculo-esquelético21 rigidez muscular21 tonicidade muscular21 sintomatologia neurológica164 dor de cabeça1210 sedação92 tremor91 síndrome extrapiramidal61 incapacidade de ficar quieto64 salivação30 sonolência30 tontura32 distonia21 sintomas respiratórios, torácicos e mediastinais hemorragia 21 sintomas de pele e tecido subcutâneo erupção21 eventos adversos relacionados com a dose
Esquizofrenia
As relações dose-efeito para a incidência de eventos adversos que ocorrem no tratamento foram avaliadas em quatro ensaios clínicos controlados por placebo em pacientes adultos com esquizofrenia em diferentes doses fixas (2, 10, 15, 20 e 30 mg/dia). A análise estratificada mostrou que o único evento adverso que podia ter uma relação dose-efeito e que era mais pronunciado apenas a 30 mg era sonolência (placebo: 7,7%; 15 mg: 8,7%; 20 mg: 7,5%; 30 mg: 15,3%).
Em ensaios em doentes com esquizofrenia pediátrica (13-17 anos de idade), três acontecimentos adversos comuns podem ter tido uma relação dose-efeito: síndrome extrapiramidal (placebo: 5,0%; 10 mg: 13,0%; 30 mg: 21,6%); sonolência (placebo: 6,0%; 10 mg: 11,0%; 30 mg: 21,6%) e tremor (placebo: 2,0%) 10mg: 2,0%; 30mg: 11,8%).
Síndrome extrapiramidal
Em ensaios de curto prazo controlados por placebo em adultos com esquizofrenia, a incidência de síndrome extrapiramidal (EPS) foi reportada como sendo de 6% em doentes tanto nos grupos aripiprazole como placebo. Num ensaio de curta duração controlado por placebo de episódios maníacos em adultos com distúrbio bipolar, a incidência de eventos relacionados com EPS (que não os relacionados com a incapacidade de ficar quieto) foi de 17% em doentes tratados com aripiprazol em comparação com 12% em placebo. Num ensaio de curta duração controlado por placebo de episódios maníacos em adultos com doença bipolar, a incidência de eventos relacionados com a incapacidade de sentar-se imóvel foi de 15% em doentes tratados com aripiprazol em comparação com 4% para placebo. Num ensaio de curta duração controlado com placebo em doentes com esquizofrenia pediátrica (13-17 anos), a incidência de eventos relacionados com a síndrome extrapiramidal que não relacionados com a incapacidade sedentária foi de 25% no grupo aripiprazole e 7% no grupo placebo, e 9% e 6% nos dois grupos, respectivamente.
Os dados foram recolhidos objectivamente na Escala Simpson Angus (para EPS), na Escala de Incapacidade Sedentária de Barnes (para incapacidade sedentária), e na Avaliação da Escala de Movimento Inquieto (para discinesia). No ensaio da esquizofrenia adulta, não foi demonstrada qualquer diferença entre aripiprazole e placebo, excepto na Escala de Incapacidade Sedentária de Barnes (aripiprazole: 0,08, placebo: -0,05). No julgamento do Episódio Maníaco da Desordem Bipolar Adulta, a pontuação Simpson-Angus e Barnes Sedentary Inability mostraram diferenças significativas entre aripiprazole e placebo (aripiprazole: 0,61, placebo: 0,03; aripiprazole: 0,25, placebo: -0,06). As alterações no aripiprazole e no placebo, as pontuações dos movimentos involuntários foram semelhantes. Em ensaios com doentes com esquizofrenia pediátrica (13-17 anos), os dados recolhidos objectivamente não mostraram diferenças nas pontuações noutras escalas entre os grupos aripiprazole e placebo, excepto na Escala de Classificação Simpson-Angus (aripiprazole: 0,24; placebo: -0,29).
Do mesmo modo, no ensaio de longo prazo (26 semanas) controlado por placebo em adultos com esquizofrenia, a pontuação Simpson-Angus (avaliando EPS), a pontuação Barnes Sedentary Inability Score (avaliando incapacidade sedentária) e a pontuação Irregular Motor Score (avaliando discinesia) não mostraram uma diferença entre aripiprazole e placebo.
Testes laboratoriais anormais
As comparações entre grupos dos ensaios controlados por placebo de 3 a 6 semanas não mostraram diferenças significativas entre os grupos aripiprazole e placebo na proporção de sujeitos com alterações potencialmente significativas clinicamente nos parâmetros da química do sangue, hematologia e urinálise. Do mesmo modo, não houve diferença entre aripiprazole e placebo na taxa de descontinuação devido à alteração da química do sangue, hematologia e dos parâmetros dos testes de urina.
No ensaio de longo prazo (26 semanas) controlado por placebo, não houve alterações médias clinicamente significativas na prolactina, glucose em jejum, triglicéridos, HDL, LDL e colesterol total em pacientes tratados com aripiprazol e pacientes tratados com placebo em comparação com a linha de base.
Aumento de peso
Adultos
Num ensaio de 4 semanas a 6 semanas em doentes com esquizofrenia, o ganho médio de peso diferiu ligeiramente entre doentes tratados com aripiprazol e com placebo (+0,7 kg e -0,05 kg, respectivamente), tal como a proporção de doentes que preenchiam os critérios de ganho de peso de ≥7% (8% no grupo aripiprazol e 3% no grupo placebo). Num ensaio de 3 semanas de pacientes com episódios maníacos de desordem bipolar, o ganho médio de peso foi de 0,0 kg nos pacientes tratados com aripiprazol e -0,2 kg nos pacientes tratados com placebo. a proporção de pacientes que ganharam ≥7% nos grupos aripiprazol e placebo foi de 3% e 2%, respectivamente.
O Quadro 4 mostra os resultados da variação de peso por índice de massa corporal (IMC) no ensaio a longo prazo (26 semanas) controlado por placebo de aripiprazole, incluindo a variação média de peso baseada na linha de base e a proporção de pacientes que ganharam ≥7% do seu peso de base.
Quadro 4 Resultados da alteração de peso por índice de massa corporal de base: estudo controlado por placebo na esquizofrenia, amostra de segurança
 IMC<23IMC 23 a 27IMC>27 Placebo Aripiprazole Placebo Aripiprazole Placebo Aripiprazole Alteração média no peso com base na linha de base (kg) -0.5-0.5-0.6-1.3-1.5-2.1 Percentagem de pacientes com ≥7% de ganho de peso 3.7% 6.8% 4.2% 5.1% 4.1% 5.7% O Quadro 5 mostra que o aripiprazole resultados da variação de peso por IMC de base no estudo clínico de longo prazo (52 semanas) de administração de prazo, incluindo a variação média de peso baseada na base de referência e a percentagem de pacientes que ganharam ≥7% do seu peso de base.
Quadro 5 Resultados da alteração de peso por IMC de base: Esquizofrenia Estudo com Medicação Activa Controlada, Amostra de Segurança
 IMC<23BMI 23 a 27BMI>27 Alteração média no peso com base na linha de base (kg) 2,61,4-1,2 Percentagem de pacientes com ≥7% de ganho de peso 30% 19% 8% Pacientes e adolescentes pediátricos
Numa análise de dois ensaios controlados por placebo (com um ciclo de exposição médio de 42-43 dias) com adolescentes (13-17 anos) com esquizofrenia e pacientes pediátricos (10-17 anos) com doença bipolar, a variação média do peso corporal foi de +1,6 kg (N=381) no grupo tratado com aripiprazol e +0,3 kg no grupo tratado com placebo ( N=187). Com 24 semanas, a variação média de peso em relação à linha de base foi de +5,8 kg para os doentes do grupo de tratamento aripiprazole (n=62) e +1,4 kg para os doentes do grupo de tratamento placebo (n=13).
O quadro 6 mostra a proporção de pacientes pediátricos e adolescentes com ≥7% de ganho de peso por indicação.
Quadro 6: Proporção de pacientes pediátricos e adolescentes com um aumento de peso de ≥7% em ensaios de monoterapia controlados por placebo
Ganho de peso ≥7% indicação tratamento grupo N pacientes n (%) Resumo da esquizofrenia e maniaa bipolar Aripiprazole 38120 (5.2) Placebo 1873 (1.6)a 4-6 semanas de duração
Num ensaio aberto que incluiu pacientes de dois ensaios controlados por placebo de adolescentes com esquizofrenia (13-17 anos) e pacientes pediátricos com doença bipolar (10-17 anos), 73,2% (238/325) completaram 26 semanas de tratamento com aripiprazole. após 26 semanas, 32,8% dos pacientes ganharam ≥7% de peso corporal, não corrigido para um crescimento normal. Após correcção para crescimento normal, foram obtidas z-scores (expressos como desvio padrão [DP]), corrigidos para crescimento normal em pacientes pediátricos e adolescentes por comparação com as populações de idade e sexo. z-scores de mudança<0,5 DP foi considerado não significativo clinicamente. após 26 semanas, a mudança média em z-scores foi de 0,09 DP.
Ao tratar pacientes pediátricos para qualquer indicação, o ganho de peso deve ser monitorizado e avaliado de acordo com o crescimento normal esperado.
Alterações electrocardiográficas
Uma comparação de grupos mistos de ensaios controlados por placebo em doentes com esquizofrenia ou distúrbio bipolar episódios maníacos não mostrou diferença significativa na proporção de doentes que apresentam alterações potencialmente importantes nos parâmetros electrocardiográficos (ECG) entre os grupos aripiprazole e placebo. O aumento médio do ritmo cardíaco dos pacientes do grupo aripiprazole foi de 5 batimentos por minuto em comparação com 1 batida por minuto no grupo placebo.
Outros resultados observados em ensaios clínicos
Os eventos adversos relatados num ensaio clínico duplo-cego de 26 semanas comparando aripiprazol e placebo em doentes com esquizofrenia foram geralmente consistentes com os relatados em ensaios clínicos controlados por placebo a curto prazo, à excepção de uma incidência um pouco mais elevada de tremor [9% (13/153) com aripiprazol e 1% (2/153) com placebo]. Neste estudo, a maioria dos casos de tremor foram de gravidade suave (9/13 suave, 4/13 moderado), ocorreram numa fase precoce do tratamento (9/13 ≤ 49 dias) e tiveram uma duração limitada (9/13 ≤ 10 dias). Tremor raramente levou à suspensão do aripiprazole (<1%). Além disso, no estudo a longo prazo (52 semanas) controlado por drogas activas, a incidência de tremor no grupo aripiprazole foi de 4% (34/859). Uma situação semelhante poderia ser observada em estudos de doenças bipolares a longo prazo.
Outros acontecimentos adversos observados durante a avaliação pré-comercialização do aripiprazole
Os eventos adversos que ocorreram durante o tratamento são listados abaixo utilizando a terminologia revista da COSTART. Estes acontecimentos adversos, como mencionado anteriormente, foram derivados de uma base de dados de 7.951 pacientes e foram notificados pelos pacientes durante a sua participação em várias fases de ensaios clínicos com aripiprazole ≥2 mg/dia multi-dose. Todos os eventos adversos notificados foram incluídos (excluindo os já listados no Quadro 2 ou outros parágrafos, os considerados em [Precauções], aqueles para os quais a terminologia do evento era demasiado comum para fornecer muita informação, aqueles com uma incidência de ≤0,05% e sem potencial de ameaça de vida imediata, outros que eram tão comuns como os eventos de base e aqueles considerados improváveis de estarem relacionados com drogas). É importante salientar que embora os eventos relatados tenham ocorrido durante o tratamento com aripiprazol, não foram necessariamente causados por aripiprazol.
Os acontecimentos adversos são listados por sistema de organismo e por ordem decrescente de frequência, conforme definido abaixo: os acontecimentos adversos comuns são os que ocorrem em pelo menos 1 em cada 100 pacientes (listados aqui apenas para acontecimentos em ensaios controlados por placebo não incluídos nas tabelas de resultados); os acontecimentos adversos raros são os que ocorrem em 1 em cada 100 a 1 em cada 1.000 pacientes; os acontecimentos adversos raros são os que ocorrem em menos de 1 em 1, 000 pacientes.
Adulto
Sistémico: comum – síndrome da gripe, febre, dores no peito, tonicidade (incluindo pescoço e extremidades), dores no pescoço, dores pélvicas; raro – edema facial, ideação suicida, mal-estar, enxaqueca, arrepios, fotossensibilidade, aperto (incluindo abdómen, costas, extremidades, cabeça, mandíbula, pescoço e língua), dores na mandíbula, distensão gástrica, distensão abdominal, urgência torácica dor de garganta; rara – candidíase, cabeça pesada, aperto na garganta, síndrome de Mendelssohn, insolação.
Sistema cardiovascular: comum – taquicardia (tanto ventricular como supraventricular), hipotensão, bradicardia; raras – palpitações, hemorragia, insuficiência cardíaca, enfarte do miocárdio, paragem cardíaca, fibrilação atrial, bloqueio atrioventricular, intervalo QT prolongado, extra-sístole, isquemia miocárdica, trombose venosa profunda, angina de peito, palidez, disfunção cardiorrespiratória , flebite; bloqueio de ramo raro, flutter atrial, resposta vasovagal, hipertrofia cardíaca, tromboflebite, insuficiência cardiopulmonar
Sistema digestivo: comum – náuseas e vómitos; raro – aumento do apetite, disfagia, gastroenterite, flatulência, cárie dentária, gastrite, gengivite, hemorróidas, refluxo gastro-esofágico, abcesso periodontal, incontinência fecal, sangramento rectal, gastrite, colite, edema de língua, colecistite, úlceras de boca, candidíase oral, arroto impacção fecal, colelitíase; rara – esofagite, hematémese, obstrução intestinal, gengivas a sangrar, hepatite, úlcera péptica, inflamação da língua, fezes negras, úlcera duodenal, labirintite, hepatomegalia, pancreatite.
Sistema endócrino: raro – hipotiroidismo; raro – bócio, hipertiroidismo.
Sistema hematológico/linfático: comum – hematoma, anemia; rara – anemia hipocrómica, leucocitose, leucopenia (incluindo neutropenia), linfadenopatia, eosinofilia, anemia macrocítica; rara – trombocitose, trombocitopenia, petéquias.
Desordens metabólicas e nutricionais: comum – perda de peso, elevação da creatina fosfoquinase, desidratação; raro – edema, hiperglicemia, hipercolesterolemia, hipocalaemia, diabetes mellitus, hipoglicemia, hiperlipidemia, elevação do glutamato sérico transaminase, sede, aumento do nitrogénio ureico sanguíneo, hiponatraemia, elevação do glutamato sérico transaminase, aumento da creatinina, cianose Aumento da fosfatase alcalina, bilirrubinemia, anemia por deficiência de ferro, hipercalemia, hiperuricemia, obesidade; rara – aumento da desidrogenase láctica, hipernatraemia, gota, reacção hipoglicémica.
Sistema músculo-esquelético: comum – espasmos musculares dolorosos; raro – artralgia, fraqueza muscular, artrose, dores ósseas, artrite, fraqueza muscular, espasticidade, bursite, miopatia; raro – artrite reumatóide, rabdomiólise, tendinite, tenossinovite.
Neurológica: comum – depressão, hipersensibilidade, reacções esquizofrénicas, alucinações, hostilidade, confusão, reacções paranóicas, pensamentos suicidas, marcha anormal, reacções maníacas, delírios, sonhos bizarros; rara – instabilidade emocional, tremores, tonicidade tipo roda dentada, défices de concentração, distonia, vasodilatação, anomalias sensoriais, impotência, membros tremor, tédio da sensação, vertigens, xilopsia, bradicinesia, apatia, ataques de pânico, desejo sexual hipoativo, hipersónia, discinesia, reacções maníaco-depressivas, ataxia, alucinações, acidentes cerebrovasculares, hipocinesia, despersonalização, défices de memória, delírio, disartria, discinesia tardive, amnésia, hiperactividade, aumento da libido, mioclonus, pernas hiperactivas, neuropatia, irritabilidade hipercinesia, isquemia cerebral, reflexos aumentados, incapacidade motora, consciência reduzida, hipersensibilidade sensorial, pensamento lento; raro – retardamento emocional, euforia, perturbações do movimento, crise motoneurotica, pensamento obsessivo-compulsivo, hipotonia, síndrome da língua bucal, diminuição dos reflexos, dissociação da realidade, hemorragia intracraniana.
Respiratório: comum – sinusite, dispneia, pneumonia, asma; raro – rinorreia, erupção, laringite, pneumonia por aspiração; raro – edema pulmonar, expectoração, embolia pulmonar, hipoxia, insuficiência respiratória, apneia, secura nasal, hemoptise.
Pele e adnexa: comum – úlceras de pele, sudorese, pele seca; rara – prurido, erupção cutânea maculopapular, acne, eczema, descoloração da pele, alopecia, dermatite seborreica, psoríase; rara – erupção cutânea maculopapular, dermatite exfoliativa, rubéola.
Sistemas sensoriais especiais: comum – conjuntivite; rara – dor de ouvidos, olhos secos, dor ocular, zumbido, cataratas, otite média, alteração do paladar, blefarite, hemorragia ocular, surdez; rara – diplopia, pestanejos frequentes, ptose, otite externa, ambliopia, fotofobia.
Sistema geniturinário: comum – interrupção do fluxo urinário; raro – micção frequente, leucorreia, retenção urinária, cistite, hematúria, dispareunia, amenorreia, hemorragia vaginal, ejaculação anormal, insuficiência renal, candidíase vaginal, urgência urinária, ginecomastia, cálculos renais, proteinúria, dor no peito, uretra ardente; raro -Noctúria, poliúria, menorragia, deficiência de prazer sexual, diabetes, cervicite, hemorragia uterina, lactação feminina, urolitíase, erecção peniana anormal.
Pacientes pediátricos
A maioria dos acontecimentos adversos observados numa base de dados comum de 1.686 pacientes pediátricos com idades compreendidas entre os 6 e os 18 anos foram também observados na população de pacientes adultos. Outras reacções adversas observadas na população pediátrica são enumeradas abaixo.
Sintomas oftálmicos.
Rara – crise oculomotora
Sintomas gastrintestinais.
Rara – língua seca, cãibras na língua
Exame.
Comum – Insulina de sangue elevado
Sintomas neurológicos.
Raro – distúrbio do sussurro do sono
Sintomas renais e urinários
    Comum – Enuresis
Sintomas de pele e tecido subcutâneo.
Raro – Hirsutismo
Outros acontecimentos adversos observados durante a avaliação pós-comercialização do aripiprazole
Os eventos adversos espontaneamente comunicados por doentes que tomam aripiprazole desde o seu lançamento e não listados acima incluem reacções alérgicas raras (por exemplo anafilaxia, angioedema, laringoespasmo, prurido ou urticária), elevada gama-glutamil transferase, anomalias na termoregulação (por exemplo febre, hipotermia) que podem não estar causalmente relacionadas com a droga. Os eventos adversos pós-comercialização observados incluem também: agitação, jogo patológico, aumento da hemoglobina glicosilada, suor excessivo, rigidez músculo-esquelética, soluços, icterícia, hipersalivação, perturbações da fala, ideação suicida, morte suicida, hipersexualidade, perturbações de controlo de impulsos.
[Contra-indicações].
Contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida a este produto.
Precautions】
Precauções Gerais
Hipotensão postural
O aripiprazol tem um efeito antagonista do receptor a1adrenérgico e pode causar hipotensão postural. Em cinco ensaios de curto prazo controlados por placebo de aripiprazole em adultos com esquizofrenia (n=926), a incidência de eventos associados à hipotensão postural incluiu: hipotensão postural (placebo 1%, aripiprazole 1,9%), tontura postural (placebo 1%, aripiprazole 0,9%) e síncope (placebo 1%, aripiprazole 0,6%). A incidência em doentes pediátricos com idades compreendidas entre os 6 e os 18 anos (n=732) que tomam aripiprazol oral inclui (incidência no grupo aripiprazol, incidência no grupo placebo) hipotensão postural (0,5%, 0%), tontura postural (0,4%, 0%) e síncope (0,2%, 0%). Num ensaio de curta duração controlado por placebo de aripiprazol para episódios maníacos em adultos com doença bipolar (n=597), a incidência de eventos associados à hipotensão postural incluiu: hipotensão postural (placebo 0%, aripiprazol 0,7%), tontura postural (placebo 0,5%, aripiprazol 0,5%) e síncope (placebo 0,9%, aripiprazol 0,5%).
A incidência de alterações significativas da pressão arterial postural (definida como uma diminuição da pressão arterial sistólica de pelo menos 30 mmHg ao passar de supino para vertical) não foi estatisticamente diferente entre aripiprazol e placebo (adultos com esquizofrenia: 14% em doentes tratados com aripiprazol e 12% em doentes tratados com placebo; adultos com episódios maníacos de desordem bipolar: 3% em doentes tratados com aripiprazol e 2% em doentes tratados com placebo).
O aripiprazol deve ser utilizado com precaução em doentes com doença cardiovascular conhecida (enfarte do miocárdio ou doença cardíaca isquémica, insuficiência cardíaca ou historial de anomalias de condução), em doentes com doença cerebrovascular ou em condições que induzam hipotensão (desidratação, redução do volume sanguíneo e terapia medicamentosa anti-hipertensiva).
Apreensões
Em ensaios clínicos controlados por placebo a curto prazo, ocorreram convulsões em 0,1% (1/926) de pacientes adultos tratados com aripiprazol e em 0,1% (1/732) de pacientes pediátricos (6 a 18 anos de idade) tratados com aripiprazol. Em ensaios clínicos controlados por placebo a curto prazo para o tratamento de doentes adultos com episódios maníacos de desordem bipolar, ocorreram convulsões em 0,3% (2/597) de doentes tratados com aripiprazol e 0,2% de doentes tratados com placebo. Tal como com outros antipsicóticos, o aripiprazol deve ser utilizado com precaução em doentes com antecedentes de epilepsia ou em condições com um baixo limiar de convulsões (por exemplo, demência por doença de Alzheimer). Os limiares epilépticos baixos são mais comuns em pessoas com mais de 65 anos de idade.
Potencial deficiência cognitiva e motora
Em ensaios de curto prazo controlados por placebo na esquizofrenia, 11% dos doentes adultos tratados com aripiprazol referiram sonolência em comparação com 8% dos doentes adultos tratados com placebo; 24% dos doentes pediátricos com idades entre os 6 e os 17 anos (n=611) no grupo aripiprazol em comparação com 6% no grupo placebo. Em ensaios clínicos controlados por placebo a curto prazo, a sonolência levou à descontinuidade em 0,1% (1/926) de pacientes adultos tratados com aripiprazol com esquizofrenia; e em 3% (20/732) de pacientes pediátricos tratados com aripiprazol (6 a 18 anos de idade). Num ensaio de curta duração controlado por placebo de episódios maníacos em adultos com doença bipolar, 14% dos doentes tratados com aripiprazol tinham sonolência em comparação com 7% dos doentes tratados com placebo; contudo, a sonolência não levou à descontinuidade em doentes com episódios maníacos na doença bipolar. Embora a incidência de sonolência tenha sido relativamente maior nos doentes tratados com aripiprazol em comparação com placebo, como com outros antipsicóticos, o aripiprazol pode prejudicar o julgamento, o pensamento ou as capacidades motoras. Os pacientes devem ser avisados para terem cuidado no funcionamento de máquinas com algum risco, incluindo automóveis, até estarem confiantes de que o tratamento com aripiprazole não os afectará negativamente.
Termorregulação
A interferência com os mecanismos termorreguladores do corpo é uma característica dos antipsicóticos. Recomenda-se o cuidado apropriado quando o aripiprazol é prescrito a doentes em risco de temperatura corporal elevada (por exemplo, exercício extenuante, sobreaquecimento, administração concomitante de drogas activas anticolinérgicas ou desidratação).
Perturbações de deglutição
A disfunção motora e aspiração de esófago estão associadas ao uso de antipsicóticos. A pneumonia por aspiração é uma causa comum de morbilidade e mortalidade em doentes idosos, especialmente em doentes idosos com demência progressiva de Alzheimer. O aripiprazol e outros antipsicóticos devem ser utilizados com precaução em doentes em risco de pneumonia por aspiração.
Suicídio
As tendências suicidas são inerentes à psicose e às perturbações bipolares e os doentes em risco devem ser acompanhados de perto durante a medicação. Para reduzir o risco de overdose, a dose de aripiprazole deve ser mantida a um mínimo e o doente deve ser bem gerido.
Medicação em doentes com co-morbilidades
Há uma falta de experiência clínica com a utilização do aripiprazole em doentes com certas co-morbilidades.
O aripiprazol não foi avaliado nem utilizado em doentes com historial de enfarte do miocárdio recente ou doença cardíaca instável. Os pacientes com estes diagnósticos foram excluídos dos estudos clínicos pré-comercialização.
Experiência de segurança em doentes psiquiátricos idosos com doença de Alzheimer: em três ensaios de 10 semanas controlados por placebo de aripiprazole em doentes psiquiátricos idosos com doença de Alzheimer (n=938, idade média: 82,4 anos; faixa etária: 56-99 anos), a incidência de ≥3% no tratamento e pelo menos o dobro da incidência no grupo aripiprazole em comparação com o grupo placebo Os eventos adversos incluíram debilitação (placebo 3%, aripiprazol 8%), sonolência (placebo 3%, aripiprazol 9%) e incontinência urinária (placebo 1%, aripiprazol 5%), salivação excessiva (placebo 0%, aripiprazol 4%), e tonturas (placebo 1%, aripiprazol 4%).
A segurança e eficácia do aripiprazol no tratamento de pacientes com psicoses relacionadas com a demência ainda não foi estabelecida. Deve ter-se especial cuidado se os médicos optarem por tratar estes pacientes com aripiprazol, particularmente naqueles pacientes que apresentam disfagia ou sonolência excessiva, o que pode induzir lesões acidentais ou aspiração acidental.
Síndrome Maligno Antipsicótico (EMN)
Foi relatada uma síndrome potencialmente fatal em associação com a administração de antipsicóticos, incluindo o aripiprazol, conhecida como síndrome maligna antipsicótica (SNS). Havia 2 casos de suspeita de EMN na base de dados clínica global pré-marketing para aripiprazole. Os sinais clínicos de EMN são hipertermia, mioclonus, estado mental alterado e sinais de instabilidade autonómica (pulso irregular ou flutuações da pressão arterial, taquicardia, sudorese e arritmias). Outros sinais podem incluir creatina fosfoquinase elevada, mioglobinúria (rabdomiólise) e insuficiência renal aguda.
A avaliação diagnóstica dos doentes com esta síndrome é complexa. Para obter este diagnóstico, é importante excluir manifestações clínicas tais como doenças médicas graves concomitantes (por exemplo, pneumonia, infecção sistémica, etc.) e sinais e sintomas extrapiramidais (EPS) não tratados ou tratados de forma inadequada. Outra consideração importante no diagnóstico diferencial inclui toxicidade anticolinérgica central, derrame térmico, febre farmacogénica e doença primária do sistema nervoso central.
A gestão das EMN deve incluir 1) descontinuação imediata dos antipsicóticos e outros medicamentos terapêuticos não essenciais actuais, 2) tratamento sintomático intensivo e monitorização médica, e 3) tratamento de problemas médicos graves concomitantes para os quais estão disponíveis tratamentos específicos. Para os EMN sem complicações, não existe um regime de medicação específica universalmente acordado.
Se um doente ainda necessitar de tratamento antipsicótico depois de recuperar de uma EMN, a possibilidade de reiniciar a EMN com terapia farmacológica deve ser cuidadosamente considerada. Os doentes devem ser acompanhados de perto, uma vez que foi notificada uma recaída de EMN.
Perturbações de movimento atrasadas
A síndrome do movimento irreversível do inconsciente pode ocorrer em doentes tratados com antipsicóticos. Embora a síndrome tenha a maior incidência nos idosos (especialmente nas mulheres idosas), não é possível prever quais os doentes susceptíveis de desenvolver a síndrome no início do tratamento antipsicótico, com base apenas em estimativas epidemiológicas. Não é claro se existem diferenças no papel dos antipsicóticos na causa da discinesia retardada.
Foi estabelecido que o risco de desenvolver discinesia retardada e a probabilidade de se tornar irreversível aumenta com cursos de tratamento mais longos e à medida que aumenta a dose cumulativa total de antipsicóticos tomados pelo paciente. Contudo, a síndrome pode também ocorrer após um breve tratamento com doses baixas de antipsicóticos, mas é geralmente rara.
Não há opção de tratamento conhecida para casos diagnosticados com discinesia retardada, embora a síndrome se resolva parcial ou completamente quando o tratamento antipsicótico for interrompido. No entanto, o próprio tratamento antipsicótico pode suprimir (ou suprimir parcialmente) os sinais e sintomas desta síndrome, o que pode mascarar a progressão do processo da doença. Não é claro se a supressão dos sintomas tem um impacto no curso a longo prazo da síndrome.
Com base nestas considerações, o aripiprazol deve ser administrado de forma a minimizar a ocorrência de discinesia retardada. O tratamento antipsicótico a longo prazo deve ser reservado a doentes com doenças crónicas que (1) se sabe serem tratados eficazmente com antipsicóticos e (2) para os quais não existem tratamentos alternativos, equivalentes mas potencialmente menos nocivos, ou apropriados. Nos doentes que necessitam de tratamento a longo prazo, deve procurar-se a dose terapêutica mais baixa e a duração mais curta do tratamento que atinja uma eficácia satisfatória. A necessidade de terapia contínua deve ser reavaliada periodicamente.
Se os doentes tratados com aripiprazol desenvolverem sinais e sintomas de discinesia retardada, deve ser considerada a descontinuação do medicamento. Estes sintomas podem agravar-se temporariamente ou podem mesmo aparecer após o tratamento ter sido interrompido. Contudo, alguns doentes podem necessitar de tratamento com aripiprazol, apesar da presença desta síndrome.
Eventos adversos cerebrovasculares, incluindo AVC, em doentes com psicoses relacionadas com a demência
Em ensaios clínicos controlados por placebo em psicose relacionada com a demência, pacientes idosos tratados com aripiprazol (idade média: 84 anos; faixa etária: 78-88 anos) tiveram uma maior incidência de eventos adversos cerebrovasculares (por exemplo, AVC, ataque isquémico transitório), incluindo a morte. Os resultados do ensaio em dose fixa mostraram uma relação dose-resposta estatisticamente significativa entre os eventos adversos cerebrovasculares e o fármaco em doentes tratados com aripiprazol. O aripiprazol não deve ser utilizado no tratamento de pacientes com psicoses relacionadas com a demência.
Hiperglicemia e diabetes mellitus
Foi notificada uma hiperglicemia muito grave com cetoacidose ou coma hiperosmolar ou morte em alguns casos em doentes tratados com antipsicóticos atípicos. Foi relatada uma pequena hiperglicemia em doentes tratados com aripiprazol, embora poucos doentes tenham sido tratados com aripiprazol, mas não é claro se estas experiências muito limitadas são a única razão para a escassez de tais relatos. A avaliação da relação entre o uso de antipsicóticos atípicos e a disglicemia é complicada pelo possível aumento do risco de um fundo diabético em doentes com esquizofrenia e pelo aumento da incidência de diabetes na população em geral. Com estes factores confusos, a relação entre o uso de antipsicóticos atípicos e os eventos adversos relacionados com a hiperglicemia é ainda mais elusiva. No entanto, estudos epidemiológicos que não incluíam aripiprazole sugeriram que os doentes tratados com antipsicóticos atípicos nestes estudos estavam em risco acrescido de eventos adversos relacionados com hiperglicemia durante o tratamento. Como o aripiprazol não estava disponível na altura em que estes estudos foram realizados, não é claro se o aripiprazol estava associado a este risco acrescido. Nos doentes tratados com antipsicóticos atípicos, não existem valores claros para avaliar o risco de utilização de eventos adversos relacionados com a hiperglicemia.
Os doentes com um diagnóstico definitivo de diabetes mellitus na altura do início da terapia antipsicótica atípica devem ser monitorizados regularmente para a deterioração do controlo glicémico. Os doentes com factores de risco de diabetes (por exemplo, obesidade, historial familiar de diabetes) devem ser submetidos a testes regulares de glicemia em jejum antes e durante o início de uma terapia antipsicótica atípica. Qualquer doente em terapia antipsicótica atípica deve ser monitorizado quanto a sintomas de hiperglicemia, incluindo sede, poliúria, polifagia e letargia. Os doentes que desenvolvem sintomas de hiperglicemia durante o tratamento antipsicótico atípico devem ser submetidos a testes de glicemia em jejum. Em alguns casos, a hiperglicemia resolve-se por si só quando o tratamento antipsicótico atípico é interrompido; no entanto, alguns pacientes requerem uma terapia continuada de diminuição do glucose-baixo, apesar da descontinuação da medicação suspeita.
12. jogo patológico e outros distúrbios de controlo de impulsos
Relatórios pós-comercialização sugerem que os pacientes podem experimentar um aumento da impulsividade, particularmente o jogo, e uma incapacidade de controlar estes impulsos enquanto tomam aripiprazole. Outros relatórios de fontes muito raras incluem: aumento dos impulsos sexuais, despesas compulsivas, alimentação compulsiva ou binge e outros comportamentos impulsivos ou compulsivos. Como os pacientes podem não perceber estes comportamentos como anormais, os prescritores devem perguntar especificamente aos pacientes ou aos seus prestadores de cuidados sobre novos ou maiores desejos de jogo, desejos sexuais, gastos compulsivos, comer em excesso ou compulsivos e outros comportamentos impulsivos. Se o doente experimentar estes impulsos enquanto toma aripiprazole, considere reduzir a dose ou descontinuar o medicamento.
[Utilização em mulheres grávidas e lactantes].
Não foram realizados estudos apropriados e bem controlados em mulheres grávidas. Não se sabe se o aripiprazol pode causar danos fetais ou afectar a fertilidade quando administrado a mulheres grávidas. Em mulheres grávidas, só deve ser utilizado se o benefício potencial para o feto superar o risco potencial. As pacientes devem ser aconselhadas a informar o seu internista se ficarem grávidas ou pretenderem ficar grávidas enquanto tomam aripiprazole. A exposição neonatal a antipsicóticos (incluindo o aripiprazol) no final da gravidez acarreta o risco de desenvolver sintomas, incluindo sintomas extrapiramidais e/ou de abstinência após o parto.
Os efeitos do aripiprazole no paroxismo e no trabalho no homem não são conhecidos.
O Aripiprazole pode ser segregado no leite de ratos lactantes. Não se sabe se o aripiprazole e os seus metabolitos são segregados no leite materno humano. As mulheres que tomam aripiprazole são aconselhadas a deixar de amamentar.
Dosagem pediátrica]
A segurança e eficácia do aripiprazol em doentes pediátricos com esquizofrenia foi estabelecida num ensaio clínico controlado por placebo de 6 semanas, envolvendo 202 doentes pediátricos com idades compreendidas entre os 13 e os 17 anos. Embora a eficácia do aripiprazol na terapia de manutenção em pacientes pediátricos não tenha sido sistematicamente avaliada, a eficácia do aripiprazol na terapia de manutenção em pacientes pediátricos pode ser determinada comparando os parâmetros farmacocinéticos do aripiprazol em pacientes adultos com os de pacientes pediátricos e extrapolando os dados de pacientes adultos.
[Uso geriátrico].
Dos 7.951 pacientes tratados com aripiprazol em ensaios clínicos pré-comercialização, 991 (12%) tinham ≥65 anos de idade e 789 (10%) tinham ≥75 anos de idade. A maioria dos 991 pacientes (88%) tinham um diagnóstico de demência de Alzheimer.
Não foram inscritos suficientes casos com 65 anos ou mais em ensaios controlados por placebo de aripiprazole para esquizofrenia e episódios maníacos de desordem bipolar para determinar se os pacientes mais velhos responderam de forma diferente ao tratamento do que os indivíduos mais jovens. A idade não teve qualquer efeito na farmacocinética de uma única dose de 15 mg de aripiprazole. A depuração do aripiprazol foi 20% mais baixa em indivíduos mais velhos (≥65 anos) em comparação com indivíduos adultos mais jovens (18-64 anos), mas nenhum efeito da idade foi demonstrado na análise farmacocinética da população de pacientes com esquizofrenia.
Estudos em doentes mais velhos com psicose relacionada com a doença de Alzheimer sugerem que esta população pode ter uma tolerância diferente em comparação com os doentes mais jovens com esquizofrenia. A segurança e eficácia do aripiprazol em doentes com doença de Alzheimer – psicose associada à doença de Alzheimer não foi estabelecida. Deve ter-se cuidado se os médicos optarem por tratar tais pacientes com aripiprazole.
[Interacções medicamentosas].
Dado que este produto actua principalmente sobre o sistema nervoso central, deve ter-se cuidado ao combiná-lo com outros medicamentos que actuam sobre o sistema nervoso central e o etanol. O aripiprazol pode potenciar os efeitos de algumas drogas anti-hipertensivas porque antagoniza os receptores a1-adrenérgicos.
Potencial para outros medicamentos afectarem o aripiprazole
O aripiprazol não é um substrato para as enzimas CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP2E1. A glucuronidação directa também não é executada. Isto sugere que as interacções entre aripiprazole e inibidores ou indutores destas enzimas, ou outros factores (por exemplo, fumar) são improváveis.
Os indutores CYP3A4 e CYP2D6 estão envolvidos no metabolismo do aripiprazol.Os indutores CYP3A4 (por exemplo, carbamazepina) podem causar aumento da depuração e diminuição dos níveis sanguíneos de aripiprazol.Os inibidores de CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol) ou inibidores de CYP2D6 (por exemplo, quinidina, fluoxetina, paroxetina) podem inibir a eliminação do aripiprazol e aumentar os níveis sanguíneos.
Ketoconazol: A administração concomitante de cetoconazol (200mg/dia durante 14 dias) e 15mg de aripiprazol em dose única aumentou a AUC do aripiprazol e o seu metabolito activo em 63% e 77% respectivamente. Doses mais elevadas (400 mg/dia) de cetoconazol não foram estudadas. Quando ketoconazole e aripiprazole são tomados em conjunto, a dose de aripiprazole deve ser reduzida para metade da dose habitual. Outros inibidores fortes do CYP3A4 (itraconazol, etc.) deverão ter efeitos semelhantes e a dose precisa de ser reduzida em conformidade; os inibidores fracos do CYP3A4 (eritromicina, sumo de toranja, etc.) não foram estudados. Ao descontinuar os inibidores de CYP3A4 em terapia combinada, a dose de aripiprazole deve ser aumentada.
Quinidina: A administração de 10 mg de aripiprazol em dose única e um potente inibidor de CYP2D6-quinidina (166 mg/dia durante 13 dias) aumentou a AUC do aripiprazol em 112% e diminuiu a AUC do seu metabolito activo, desidroariprazol, em 35%. Ao tomar tanto quinidina como aripiprazol, a dose de aripiprazol deve ser reduzida para metade da dose habitual. Espera-se que outros inibidores fortes do CYP2D6 (por exemplo, fusidina ou paroxetina) tenham efeitos semelhantes e, portanto, a dose precisa de ser reduzida em conformidade. A dose de aripiprazole deve ser aumentada quando o inibidor de CYP2D6 na terapia de combinação for descontinuado.
Carbamazepina: A administração concomitante de carbamazepina (200 mg duas vezes por dia, um forte indutor de CYP3A4) e aripiprazol (30 mg uma vez por dia) resultou numa redução aproximada de 70% tanto em Cmax como em AUC do aripiprazol e do seu metabolito activo, desidroariprazol, respectivamente. Quando a carbamazepina é utilizada concomitantemente com o aripiprazol, a dose de aripiprazol deve ser duplicada. A dose adicional deve ser baseada numa avaliação clínica. Quando a terapia combinada com carbamazepina é interrompida, a dose de aripiprazole deve ser reduzida.
Potencial para o aripiprazole afectar outros medicamentos
As interacções farmacocinéticas significativas entre o aripiprazol e os medicamentos metabolizados pelas enzimas do citocromo P450 são improváveis de ocorrer. Em estudos in vivo, o aripiprazol em doses de 10-30 mg diários não teve qualquer efeito significativo no metabolismo dos substratos de CYP2D6 (dextrometorfano), substratos de CYP2C9 (warfarina), substratos de CYP2C19 (omeprazol, warfarina) e substratos de CYP3A4 (dextrometorfano). Além disso, estudos in vitro mostraram que o aripiprazol e o desidroariprazol não afectaram o metabolismo do CYP1A2 envolvido.
Etanol: Quando o aripiprazol foi combinado com etanol em voluntários saudáveis e o placebo foi combinado com etanol em controlos, não houve diferenças significativas nas capacidades motoras brutas ou nas respostas de estímulo entre os dois grupos de sujeitos. Como acontece com a maioria das drogas psicoestimulantes, os pacientes devem ser aconselhados a evitar o álcool enquanto tomam aripiprazole.
Não houve interacções clinicamente importantes entre o aripiprazole e os seguintes medicamentos
Famotidina: A administração concomitante de aripiprazol (dose única 15 mg) e uma dose única do antagonista do receptor H2 famotidina 40 mg (formulação fortemente supressora de ácidos) reduz a solubilidade do aripiprazol e consequentemente a absorção do aripiprazol, com uma redução de 37% e 21% em Cmax e 13% e 15% na absorção (AUC) de aripiprazol e desidroariprazol, respectivamente. Quando co-administrado com a famotidina, não é necessário ajustar a dose de aripiprazole.
Valproato: Quando o valproato (500-1500 mg/dia) e o aripiprazol (30 mg/dia) foram administrados em conjunto, o Cmax e o AUC do aripiprazol foram reduzidos em 25% em estado estacionário. Quando co-administrado com valproato, não é necessário o ajuste da dose de aripiprazole.
Sais de lítio: Como o lítio não está ligado a proteínas plasmáticas, não é metabolizado e é excretado quase exclusivamente como pró-fármaco na urina, as interacções farmacocinéticas entre o aripiprazol e os sais de lítio são improváveis de ocorrer. A administração concomitante de doses terapêuticas de sais de lítio (1200-1800 mg/dia) e aripiprazol (30 mg/dia) durante 21 dias consecutivos não resultou em alterações clinicamente significativas na farmacocinética do aripiprazol ou do seu metabolito activo, desidroaripiprazol (aumentos de Cmax e AUC inferiores a 20%). Quando co-administrado com sais de lítio, não é necessário ajustar a dose de aripiprazole.
Dextrometorfano: Aripiprazole, 10-30 mg/dia, administrado durante 14 dias consecutivos, não afecta a função O-dealquilação do dextrometorfano para produzir o seu metabolito principal, o dextromorfano, uma via metabólica conhecida por ser dependente da actividade do CYP2D6. O aripiprazol também não teve qualquer efeito sobre a N-demetilação do dextrometorfano para produzir o metabolito 3-methoxymorphinane, uma via metabólica conhecida por ser dependente da actividade do CYP3A4. Quando co-administrado com aripiprazole, não é necessário o ajuste da dose de dextrometorfano.
Warfarin: Aripiprazole, 10 mg/dia, administrado durante 14 dias consecutivos não teve qualquer efeito sobre a farmacocinética da varfarina tipo R e S ou sobre os parâmetros farmacodinâmicos da relação normalizada internacional, sugerindo que o aripiprazole tem pouco efeito sobre o metabolismo do CYP2C9 e CYP2C19 e a ligação da varfarina altamente ligada às proteínas. Quando co-administrado com aripiprazole, não é necessário nenhum ajuste da dose de warfarina.
Omeprazol: A administração de aripiprazol a 15 mg/dia durante 14 dias consecutivos não teve qualquer efeito na farmacocinética de uma dose única de 20 mg de omeprazol (substrato CYP2C19) em voluntários saudáveis. Quando co-administrado com aripiprazole, não é necessário o ajuste da dose de omeprazole.
[Overdose de drogas].
Utilizar a terminologia MedDRA para classificar os acontecimentos adversos.
Experiência clínica
Um total de 76 overdoses intencionais ou acidentais de aripiprazole, tanto isoladamente como em combinação com outros fármacos, foram registados em todo o mundo, sem mortes. 33 dos 44 casos com resultados conhecidos recuperados sem sequelas e 1 recuperado com sequelas (dilatação pupilar e anomalias sensoriais). A ingestão aguda máxima conhecida de aripiprazol foi de 1.080 mg (36 vezes a dose diária máxima recomendada) e o doente recuperou completamente. 76 casos incluíram 10 casos de overdose de aripiprazol intencional ou acidental em crianças (com 12 anos ou menos) com uma ingestão máxima de 195 mg de aripiprazol e sem vítimas mortais. Os sintomas potencialmente graves relatados incluíam sonolência e perda transitória de consciência.
Em relação à overdose de aripiprazole (isoladamente ou em combinação), os eventos adversos comuns (pelo menos 5% de todos os casos de overdose) notificados incluíam vómitos, sonolência e tremor, aumento da pressão arterial, e taquicardia. Outros sinais e sintomas clinicamente significativos observados em um ou mais pacientes com overdose de aripiprazol (sozinho ou em combinação) incluíram acidose, comportamento agressivo, elevação do aspartato aminotransferase, fibrilação atrial, bradicardia, coma, confusão, convulsões, elevação da creatina-fosfoquinase sanguínea, clareza mental deprimida, hipertensão, hipocalemia, hipotensão, letargia, perda de consciência, QRS duração prolongada do complexo de ondas complexas, intervalo QT prolongado, pneumonia por aspiração, epilepsia persistente e taquicardia.
Gestão de overdose
Não existe uma forma específica de salvar uma overdose de aripiprazole. Uma vez ocorrida uma overdose, um ECG deve ser verificado: se um intervalo QTc prolongado estiver presente, deve ser realizada uma monitorização cardíaca próxima. Entretanto, deve ser utilizada terapia de apoio, mantendo as vias respiratórias abertas, oxigenação e ventilação, e tratamento sintomático. O acompanhamento de perto deve ser continuado até que o doente recupere.
Carvão activado: Se ocorrer uma overdose de aripiprazole, o uso precoce de carvão activado pode ajudar em certa medida a evitar a absorção do aripiprazole. Uma hora após uma dose única de 15 mg de aripiprazole oral, 50 g de carvão activado reduziram a AUC média e Cmax do aripiprazole em 50% e 41% respectivamente.
Hemodiálise: Embora não haja informação sobre a gestão da overdose de aripiprazol por hemodiálise, a hemodiálise pode não ter um efeito significativo na gestão da overdose devido à elevada ligação de proteínas plasmáticas do aripiprazol.
[Ensaios clínicos].
Adultos
A eficácia do aripiprazol no tratamento da esquizofrenia foi avaliada em quatro ensaios clínicos controlados por placebo a curto prazo (4-6 semanas) com pacientes internados com esquizofrenia aguda recidivante que preenchiam principalmente os critérios DSM-III/IV. Três dos ensaios controlados activos mostraram diferenças significativas entre aripiprazole e placebo, sendo os medicamentos de controlo activo risperidona e haloperidol. No entanto, uma comparação entre o aripiprazol e o medicamento de controlo activo não foi considerada na concepção do estudo.
Nos três ensaios de controlo positivo aripiprazole, foram utilizadas quatro medidas principais para avaliar sinais e sintomas psiquiátricos. A Escala de Sintomas Positivos e Negativos (PANSS) é um subconjunto de escalas de sintomas que avaliam sete sintomas positivos de esquizofrenia (delírios, distúrbios conceptuais, comportamento alucinatório, euforia, exagero, suspeita/hipocondriase e hostilidade), e a Escala de Sintomas Negativos do PANSS é um subconjunto de escalas de sintomas que avaliam sete sintomas positivos de esquizofrenia (delírios, distúrbios conceptuais, comportamento alucinatório, euforia, exagero, suspeita/hipocondriase e hostilidade), e a Escala de Sintomas Negativos do PANSS é um subconjunto de escalas de sintomas que avaliam sete subconjuntos de escala de sintomas dos sintomas negativos da esquizofrenia (retardamento afectivo, distúrbios de comunicação afectiva, indiferença passiva-emocional, evitação social, dificuldade com o pensamento abstracto, falta de espontaneidade e fluência na conversação, pensamento estereotipado). A avaliação da Impressão Composta Clínica (CGI) reflecte a impressão de um observador competente, que está muito familiarizado com a apresentação da esquizofrenia, do estado clínico geral do paciente.
A eficácia das doses diárias de aripiprazol 15mg, 20mg e 30mg foi estabelecida em dois estudos e a eficácia da dose de aripiprazol 10mg foi estabelecida num estudo. Não havia provas em nenhum dos estudos de que o grupo de dose elevada fosse superior ao grupo de dose mais baixa.
As análises dos subgrupos populacionais não mostraram quaisquer diferenças em factores de idade, sexo ou etnia.
Num ensaio de longa duração que inscreveu 310 doentes internados ou ambulatórios que preenchiam os critérios do DSM-IV para esquizofrenia, os doentes foram tratados com outros antipsicóticos durante 3 meses ou mais para estabilizar os sintomas, descontinuaram o antipsicótico que estes doentes estavam a utilizar, aleatorizaram-nos para receber aripiprazol 15mg ou placebo e observaram uma recaída durante um período de até 26 semanas. A recaída durante o tratamento duplo-cego foi definida como uma pontuação de melhoria CGI ≥5 (exacerbação mínima), uma pontuação de hostilidade ou não cooperação PANSS ≥5 (moderada a severa), ou um aumento de ≥20% na pontuação total PANSS. O Aripiprazole 15mg resultou num tempo significativamente mais longo de recaída em comparação com o placebo durante 26 semanas.
Pacientes pediátricos
A eficácia do aripiprazol no tratamento da esquizofrenia em doentes pediátricos (com idades compreendidas entre os 13-17 anos) foi avaliada num ensaio clínico controlado por placebo durante 6 semanas em doentes ambulatórios que preenchiam os critérios do DSM-IV para a esquizofrenia e tinham uma pontuação de base PANSS ≥70. Neste ensaio comparando duas doses fixas de aripiprazol (10 ou 30 mg/dia) com placebo (n=302), o aripiprazol foi ajustado de uma dose inicial de 2 mg/dia para a dose alvo durante 5 dias no grupo de dose de 10 mg/dia e de uma dose inicial de 2 mg/dia para a dose alvo durante 11 dias no grupo de tratamento de 30 mg/dia. Ambas as doses de aripiprazole foram superiores ao placebo em termos de pontuação total de PANSS (Tabela 7), o indicador de resultado primário para este ensaio. a dose de 30 mg/dia não demonstrou ser mais eficaz do que a dose de 10 mg/dia.
Quadro 7 Estudo da esquizofrenia em doentes pediátricos
Indicadores-chave de eficácia no grupo de tratamento: pontuação média de PANSS de base
(SD) Diferença na média LS (SE) menos placebo para mudança de baselina (95% CI) Aripiprazol (10 mg/dia)* 93,6 (15,7) -26,7 (1,91) -5,5 (-10,7, -0,21) Aripiprazol (30 mg/dia)* 94,0 (16,1) -28,6 (1,92) -7,4 (- – 12,7, -2,13) placebo 94,6 (15,6) – 21,2 (1,93) – SD: desvio padrão; SE: erro padrão; LS Média: média dos mínimos quadrados; intervalo de confiança CI
a Menos quadrados significam diferença na mudança em relação à linha de base (droga menos placebo)
*Estatisticamente melhor no grupo das doses do que no grupo dos placebos.
 [Farmacologia e Toxicologia].
Efeitos farmacológicos
O Aripiprazole tem alta afinidade para receptores D2, D3, 5-HT1A, 5-HT2A e afinidade moderada para receptores D4, 5-HT2C, 5-HT7, a1, receptores H1 e o local de recaptação de 5-HT. Aripiprazole é um agonista parcial dos receptores D2 e receptores 5-HT1A e um antagonista dos receptores 5-HT2A.
Tal como acontece com outros medicamentos com propriedades antiesquizofrénicas, o mecanismo de acção do aripiprazole não é conhecido. No entanto, pensa-se actualmente que seja mediado através de agonismo parcial nos receptores D2 e 5-HT1A e antagonismo nos receptores 5-HT2A. A interacção com outros receptores pode produzir alguns outros efeitos clínicos do aripiprazole, por exemplo, o antagonismo dos receptores a1 pode explicar a sua hipotensão postural.
Estudos toxicológicos
Genotoxicidade
Num ensaio in vitro de aberrações cromossómicas em células CHL, o aripiprazol e o seu metabolito (2,3-DCPP) causaram a quebra cromossómica na presença ou ausência de activação metabólica, e o metabolito 2,3-DCPP aumentou o número de aberrações na ausência de activação metabólica. Os resultados do teste in vivo do micronúcleo foram positivos em ratos, mas pensa-se que os resultados são gerados por mecanismos não relacionados com o ser humano. O aripiprazol teve resultados negativos no ensaio de mutação revertente bacteriana in vitro, ensaio de reparação de DNA bacteriano, ensaio de células linfoma de rato, e ensaio de síntese de DNA de rato programado in vitro.
Toxicidade reprodutiva
O aripiprazol foi administrado oralmente a ratos fêmeas a 2, 6 e 20 mg/kg/dia [0,6, 2 e 6 vezes a dose humana máxima recomendada (MRHD) em mg/m2 ] desde 2 semanas antes do acasalamento até ao 7º dia de gestação, e foram observados ciclos móveis perturbados e aumento do corpo lúteo em todos os grupos de dose, mas não foi observado qualquer comprometimento da fertilidade; foi observada uma maior perda pré-laboral nos grupos de dose 6 e 20 mg/kg e uma redução do peso da ninhada no grupo de 20 mg/kg. Nos grupos de 6 e 20 mg/kg de dose, aumentou a perda pré-laboral e reduziu o peso da cama no grupo de 20 mg/kg. Em ratos machos, o aripiprazol foi administrado oralmente a 20, 40 e 60 mg/kg/dia (6, 13 e 19 vezes o MRHD em mg/m2 ) desde a 9ª semana antes do acasalamento até todo o período de acasalamento, e foi observada espermatogénese deficiente na dose de 60 mg/kg.
O aripiprazol demonstrou toxicidade para o desenvolvimento em estudos com animais, incluindo possíveis efeitos teratogénicos em ratos e coelhos.
Em ratos grávidas que receberam aripiprazol oralmente a 3, 10 e 30 mg/kg/dia (1, 3 e 10 vezes MRHD em mg/m2 ) durante o período de organogénese, houve um ligeiro prolongamento da gestação, um ligeiro atraso no desenvolvimento da ninhada (redução do peso da ninhada), um aumento da incidência de testículos não descidos no grupo de dose de 30 mg/kg e um atraso na ossificação esquelética nos grupos de dose de 10 e 30 mg/kg; para os embriões… Nenhum efeito na sobrevivência de embriões ou cachorros; redução do peso à nascença nos grupos de dose 10 e 30 mg/kg, aumento da incidência de nódulos hepatodiafragmáticos laterais e hérnias diafragmáticas no grupo de dose 30 mg/kg (outros grupos de dose não examinados); abertura vaginal retardada nos grupos de dose 10 e 30 mg/kg, diminuição da função reprodutiva da descendência no grupo de dose 30 mg/kg (redução da fertilidade, contagem de corpus luteum, número de ninhadas e nascidos vivos, aumento da perda pós-encolhimento de fetos, possivelmente devido a uma diminuição do número de fetos nascidos. O grupo de dose de 30 mg/kg mostrou toxicidade materna, mas não houve evidência de efeitos aripiprazole no desenvolvimento secundário à toxicidade materna. Em ratos grávidas que receberam aripiprazole intravenoso a 3, 9 e 27 mg/kg/dia durante a fase de organogénese, observou-se uma redução do peso da ninhada e um atraso na ossificação esquelética em doses elevadas, e a toxicidade materna foi observada.
Em coelhos prenhes aripiprazole 10, 30 e 100 mg/kg/dia (2, 3 e 11 vezes o MRHD em termos de AUC; 6, 19 e 65 vezes o MRHD em termos de mg/m2 ) oralmente durante o período de organogénese, a alimentação materna diminuiu, o aborto aumentou e a mortalidade fetal aumentou no grupo de dose de 100 mg/kg, e o peso fetal diminuiu e as anomalias esqueléticas aumentaram nos grupos de dose de 30 e 100 mg/kg. Nas doses de 30 e 100 mg/kg, o peso fetal foi reduzido e a incidência de anomalias esqueléticas (segmentos esqueletais fundidos) foi aumentada. As doses mais elevadas de aripiprazol 3, 10 e 30 mg/kg/dia em coelhos grávidas durante o período de organogénese produziram uma toxicidade materna significativa, reduziram o peso da ninhada, aumentaram as anomalias da ninhada (principalmente esqueléticas) e atrasaram a ossificação esquelética na ninhada a uma dose sem efeitos de 10 mg/kg (equivalente a 5 vezes MRHD em termos de AUC e 6 vezes MRHD em termos de mg/m2 ). (6 vezes o MRHD em mg/m2).
Em ratos aripiprazole administrado oralmente a 3, 10 e 30 mg/kg/dia (1, 3 e 10 vezes MRHD em mg/m2) durante o período perinatal (do 17º dia de gestação ao 21º dia pós-parto), foram observadas toxicidade materna ligeira e prolongamento ligeiro da gestação, aumento dos nados-mortos, redução do peso das crias (que duram até à idade adulta) e redução da sobrevivência no grupo das doses de 30 mg/kg. Em ratos, o aripiprazol foi administrado por via intravenosa a 3, 8 e 20 mg/kg/dia desde o 6º dia de gestação até ao 20º dia pós-parto, com um aumento da taxa de nado-morto nos grupos de dose 8 e 20 mg/kg/dia e uma redução do peso da cria e da taxa de sobrevivência no período pós-natal precoce nos grupos de dose 8 e 20 mg/kg/dia.
Carcinogenicidade
Foram realizados testes de carcinogenicidade vitalícia em ratos ICR, ratos SD e ratos F344. O aripiprazol foi administrado durante 2 anos por adulteração em doses de 1, 3, 10 e 30 mg/kg/dia em ratos ICR, 1, 3 e 10 mg/kg/dia em ratos F344 e 10, 20, 40 e 60 mg em ratos SD. Além disso, o aripiprazol foi administrado oralmente durante 2 anos em ratos SD em doses de 10, 20, 40 e 60 mg/kg/dia (em mg /m2, equivalente a 3 a 19 vezes o MRHD). Em ratos e ratos machos, não foi observada produção de tumores. Em ratos fêmeas, a incidência de adenomas pituitários, adenocarcinomas mamários e tumores adenosquâmicos foi aumentada no grupo das doses de 3 a 30 mg/kg (0,1 a 0,9 vezes MRHD em termos de AUC; 0,5 a 5 vezes MRHD em termos de mg/m2). Em ratos fêmeas, a incidência de fibroadenoma mamário foi aumentada com uma dose de adulteração de 10 mg/kg/dia (0,1 vezes MRHD na AUC e 3 vezes MRHD a mg/m2); com uma dose de administração oral de 60 mg/kg/dia (14 vezes MRHD na AUC e 19 vezes MRHD a mg/m2), carcinoma adrenocortical e combinado aumento da incidência de adenoma/carcinoma adrenocortical.
Foram encontradas alterações proliferativas das glândulas pituitária e mamária em roedores após a administração a longo prazo de outros medicamentos antiesquizofrénicos e pensa-se que sejam mediadas por prolactina. Os níveis de prolactina sérica não foram medidos no teste de carcinogenicidade do aripiprazole. Contudo, no ensaio de 13 semanas de alimentação repetida, foram observados níveis elevados de prolactina sérica em ratos fêmeas em doses associadas a tumores mamários e pituitários. Não foi observado qualquer aumento dos níveis de prolactina sérica em ratos fêmeas nas doses associadas a tumores mamários e pituitários nas provas de alimentação repetidas de 4 e 13 semanas. Não é conhecida a relevância dos tumores endócrinos mediados por prolactina em roedores para o risco nos seres humanos.
Toxicidade em animais jovens
O aripiprazole causou mortalidade, sintomas do SNC, perturbações da memória e da capacidade de aprendizagem, atraso da maturação sexual em ratos jovens dada oralmente aos 10, 20 e 40 mg/kg/dia desde o momento do desmame (21 dias de idade) até à maturidade (80 dias de idade). Além disso, foi observado um atraso na maturação sexual em ratos machos. Foram observadas perturbações da memória e da aprendizagem dependentes da dose, aumento da actividade espontânea e alterações histopatológicas na hipófise (atrofia), glândulas supra-renais (hipertrofia adrenocortical), glândulas mamárias (hiperplasia e aumento da secreção) e órgãos reprodutores femininos (mucinização da mucosa vaginal, atrofia do endométrio, redução da contagem do corpus luteum ovariano) em todos os grupos de dose. Pensa-se que as lesões nos órgãos reprodutores femininos são secundárias ao aumento dos níveis de prolactina sérica. não foi possível determinar nenhuma dose de efeito adverso aparente (NOAEL) e, na dose mais baixa examinada, 10 mg/kg/dia, não existia uma gama segura de exposição sistémica (AUC0-24) ao aripiprazol ou ao seu principal metabolito activo em relação à dose máxima recomendada para crianças (15 mg/dia) utilizada em adolescentes. todos os efeitos relacionados com drogas foram invertidos após um período de recuperação de 2 meses e em jovens ratos e a maioria das respostas às drogas observadas em ratos jovens foram também observadas em testes previamente realizados em ratos adultos.
Em cães jovens (2 meses de idade), com aripiprazole 3, 10 e 30 mg/kg/dia por via oral durante 6 meses, foram observados sinais do sistema nervoso central como tremor, actividade reduzida, ataxia, desleixo e movimento restrito dos membros posteriores. O peso corporal médio e o ganho de peso foram reduzidos em até 18% nas cadelas em todos os grupos de dosagem, em comparação com os controlos. O NOAEL não pôde ser determinado e não havia uma gama segura de exposição sistémica (AUC0-24) ao aripiprazol ou ao seu principal metabolito activo na dose mais baixa de 3 mg/kg/dia testada relativamente à dose máxima recomendada para crianças (15 mg/dia) utilizada em adolescentes. todos os efeitos relacionados com drogas eram reversíveis após um período de recuperação de 2 meses.
Outra toxicidade
O aripiprazol provocou a degeneração da retina em ratos albinos num teste de toxicidade de administração repetida de 26 semanas em doses até 60 mg/kg e num teste de carcinogenicidade de 2 anos em doses de 40 e 60 mg/kg (equivalente a 13 e 19 vezes o MRHD em mg/m2 e 7 a 14 vezes o MRHD em termos de AUC, respectivamente). Nenhuma degeneração da retina foi induzida em ratos e macacos albinos. Não foram realizados outros estudos para avaliar melhor o seu mecanismo de acção. A relevância dos resultados para o risco humano não é conhecida.
Abuso e dependência de drogas
Estudos sistemáticos de abuso do aripiprazole, tolerância ou dependência somática não foram realizados em humanos. No ensaio da dependência somática de macacos, foram observados sintomas de abstinência após a descontinuação abrupta da droga. Não se verificou uma tendência para o desenvolvimento de comportamentos de desejo de drogas nos ensaios clínicos, mas estes estudos não são sistemáticos e não é possível prever, com base nesta experiência limitada, que uma droga activa do SNC será mal utilizada, desviada e/ou abusada uma vez que esteja disponível. Por conseguinte, o historial de abuso de drogas de um paciente deve ser cuidadosamente avaliado e tais pacientes devem ser acompanhados de perto em busca de sinais de abuso ou utilização indevida (por exemplo, desenvolvimento de resistência às drogas, aumento da dose, comportamento de desejo de drogas).
 [Farmacocinética].
I. Tal como relatado na literatura estrangeira.
É feita a hipótese de que a actividade do aripiprazol deriva principalmente do fármaco pai, o aripiprazol, e em menor grau do seu principal metabolito, o desidroaripiprazol, que mostra afinidade semelhante para os receptores D2 como o fármaco pai, a níveis plasmáticos 40% da exposição do fármaco pai. A semi-vida média de eliminação de aripiprazole e desidroariprazole foi de aproximadamente 75 e 94 horas, respectivamente. As concentrações estáveis de ambos os ingredientes activos foram atingidas no prazo de 14 dias após a administração. A acumulação de aripiprazole pode ser prevista a partir da sua farmacocinética de dose única. Em estado estacionário, a farmacocinética do aripiprazole é proporcional à dose. O aripiprazol é eliminado principalmente pelo metabolismo hepático e as duas enzimas P450 envolvidas no metabolismo são o CYP2D6 e o CYP3A4.
Absorção
Os comprimidos de Aripiprazole são bem absorvidos após a administração oral, com as concentrações de plasma a atingir um pico dentro de 3 a 5 horas e a biodisponibilidade oral absoluta dos comprimidos a ser de 87%. O Aripiprazole pode ser tomado sozinho ou com alimentos. Os comprimidos de Aripiprazole 15mg tomados com uma dieta padrão de elevada gordura não afectaram significativamente o Cmax e AUC do aripiprazole e o seu metabolito activo, desidroaripiprazole, mas atrasaram o Tmax do aripiprazole e do desidroariprazole em 3 horas e 12 horas respectivamente.
Distribuição
Após administração intravenosa, o volume estável de distribuição do aripiprazol era elevado (404 L ou 4,9 L/kg), indicando uma ampla distribuição no corpo. Em concentrações terapêuticas, mais de 99% do aripiprazol e dos seus principais metabolitos estão ligados a proteínas séricas, principalmente albumina sérica. A ligação dose-dependente do receptor D2 do aripiprazol 0,5 a 30 mg/dia durante 14 dias consecutivos em voluntários masculinos saudáveis indica que o aripiprazol pode atravessar a barreira hemato-encefálica.
Metabolismo e eliminação
O aripiprazol é metabolizado por três vias principais de biotransformação: desidrogenação, hidroxilação e N-dealquilação. Com base nos resultados dos testes in vitro, CYP3A4 e CYP2D6 estão envolvidos na desidrogenação e hidroxilação, e CYP3A4 está envolvido na desalquilação de N. O aripiprazol é o principal componente da droga no ciclo do corpo. Em estado estacionário, o seu metabolito activo, desidroaripiprazol, representa cerca de 40% da AUC do aripiprazol no plasma.
Aproximadamente 8% dos caucasianos não têm capacidade para metabolizar substratos de CYP2D6 e são classificados como hipometabolizadores (PM) e os outros como metabolizadores adequados (EM). Em comparação com o EM, o PM tinha aproximadamente 80% mais exposição ao aripiprazole e aproximadamente 30% menos exposição a metabolitos activos. Isto resultou numa exposição aproximadamente 60% maior ao ingrediente farmacêutico activo total do aripiprazole em PM em comparação com o EM. A combinação de inibidores do aripiprazol e do CYP2D6, tais como a quinidina, no EM leva a um aumento de 112% na exposição ao plasma do aripiprazol e, portanto, requer ajuste de dose. A semi-vida média de eliminação do aripiprazole em EM e PM é de aproximadamente 75 horas e 146 horas, respectivamente. O aripiprazol não inibe nem induz a via metabólica do CYP2D6.
Após a administração oral de uma dose única de aripiprazole [14C], aproximadamente 25% e 55% da radioactividade foi recuperada na urina e nas fezes, respectivamente. 1% foi excretado como pró-fármaco na urina e 18% foi excretado como pró-fármaco nas fezes.
Populações especiais
Normalmente não é necessário ajustar a dose de aripiprazole de acordo com a idade, sexo, raça, estado de tabagismo, função hepática ou função renal do paciente. Quando o aripiprazol (20-30 mg) é administrado a doentes pediátricos (10-17 anos), a folga corrigida pelo peso do aripiprazol é semelhante à dos adultos. A farmacocinética do aripiprazole em populações especiais é a seguinte.
Hipofunção hepática
Num ensaio de dose única (aripiprazol 15 mg) em doentes com diferentes graus de cirrose (Child-Pugh classificação A, B, C), a AUC do aripiprazol aumentou em 31% em indivíduos com uma ligeira insuficiência hepática (HI), aumentou em 8% em indivíduos com HI moderada, e diminuiu em 20% em indivíduos com HI grave, em comparação com indivíduos saudáveis. Nenhuma destas alterações exigiu um ajustamento da dose.
Hipofunção renal
Em doentes com hipofunção renal grave (clearance de creatinina <30mL/min), o Cmax aumentou 36% para o aripiprazol (dose única 15mg) e 53% para o desidroariprazol, mas o AUC diminuiu 15% para o aripiprazol e aumentou 7% para o desidroariprazol. A excreção renal de aripiprazole prodrug e desidroariprazole foi inferior a 1% da dose administrada. Em indivíduos com baixa função renal, não é necessário qualquer ajuste da dose.
Pacientes idosos
Em estudos farmacocinéticos formais de dose única (aripiprazol 15 mg), a depuração do aripiprazol era 20% mais baixa em indivíduos idosos (≥65 anos) do que em indivíduos de idade inferior (18-64 anos). No entanto, não foram encontradas diferenças de idade na análise farmacocinética da população de doentes com esquizofrenia. Do mesmo modo, a farmacocinética em doentes idosos após a administração de doses múltiplas foi semelhante à dos jovens sujeitos saudáveis. O ajustamento da dose em doentes idosos não é recomendado.
Género
O Cmax e a AUC do aripiprazol e o seu metabolito activo, desidroaripiprazol, eram 30% a 40% mais elevados em sujeitos femininos do que em sujeitos masculinos, e a aparente depuração oral do aripiprazol era relativamente mais baixa em sujeitos femininos. No entanto, estas diferenças podem ser explicadas em grande medida pelas diferenças de peso corporal entre homens e mulheres (25%). Não se recomenda o ajustamento da dose para diferenças de género.
Corrida
Embora não tenham sido realizados estudos farmacocinéticos específicos sobre factores raciais, a avaliação farmacocinética populacional do aripiprazole não mostrou diferenças raciais clinicamente significativas. Não é necessário o ajustamento da dose para diferenças raciais.
Estado de fumador
O aripiprazol não é um substrato para o CYP1A2 e não participa na glucuronidação directa com base nos resultados de testes in vitro utilizando enzimas do fígado humano. Por conseguinte, fumar não afecta a farmacocinética do aripiprazole. De acordo com os resultados destes ensaios in vitro, a avaliação farmacocinética da população não mostrou diferenças farmacocinéticas significativas entre fumadores e não fumadores. Não é necessário ajuste de dose para o estado de fumador.
II. como relatado nos dados da investigação nacional.
Os resultados de estudos farmacocinéticos únicos e múltiplos em indivíduos chineses saudáveis mostraram que o Aripiprazole mostrou uma relação linear proporcional entre AUC0-t e Cmax com uma dose na gama de 10mg a 30mg. Os comprimidos são rapidamente absorvidos após administração oral, com concentrações de sangue a atingir um pico dentro de 2 a 5 horas e uma semi-vida de eliminação de 63 a 75 horas. O aripiprazol e os seus metabolitos acumulam-se nos sujeitos e levam cerca de 14 dias a atingir concentrações sanguíneas em estado estável sob dosagem contínua, sendo a concentração de sangue em estado estável cerca de 5-6 vezes o pico da concentração de sangue após uma dose única.
Armazenamento
Armazenar em local seco, protegido da luz e selado.
Embalagem
Embalado em garrafas de plástico, 30 comprimidos por garrafa.
Data de expiração
24 meses
Padrão de Execução
Aprovação Number】
【Marketing licença holder】
Nome da empresa: Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co.
Endereço de produção: Ponte das Cheias, Cidade de Linhai, Província de Zhejiang
Código Postal: 317024
Número de telefone: 0576-85010288
Número de fax: 0576-85016013
Web
Endereço: www.huahaipharm.com
Fabricante
Nome da empresa: Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co.
Endereço de produção: Flood Bridge, Linhai, Província de Zhejiang
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