Venlafaxine Hydrochloride Extended Release Tablets Instruções

Data de aprovação: 11 de Dezembro de 2007
Data da revisão: 14/03/2008
19 de Junho de 2009
01 Dez 2015
17 de Fevereiro de 2017
20 ANOS
Mês
Data
 
 Venlafaxine Hydrochloride Extended Release Tablets Instruções
 Por favor leia atentamente as instruções e utilize sob a orientação do seu médico
 Avisos
 Ideação suicida e antidepressivos
Os resultados de ensaios clínicos de curto prazo em depressão (MDD) e outras perturbações psiquiátricas mostraram que os antidepressivos aumentam o risco de pensamentos suicidas e actos suicidas (ideação suicida) em crianças, adolescentes e jovens adultos (<24 anos) em comparação com placebo. Qualquer pessoa que considere a utilização deste ou de outros antidepressivos em crianças, adolescentes ou jovens adultos (<24 anos) deve pesar os seus riscos em relação às suas necessidades clínicas. Os ensaios clínicos a curto prazo não demonstraram um aumento do risco de ideação suicida com uso de antidepressivos em adultos com >24 anos de idade em comparação com placebo; e em adultos com 65 anos ou mais, o risco de ideação suicida foi reduzido com uso de antidepressivos. A depressão e certas perturbações psiquiátricas estão elas próprias associadas a um risco acrescido de suicídio, e os pacientes de todas as idades devem ser vigiados de perto para o agravamento dos sintomas clínicos, a ideação suicida e as alterações anormais no comportamento após o início do tratamento com antidepressivos. As famílias e os prestadores de cuidados devem ser aconselhados que a observação atenta e a comunicação com o médico é essencial. Este produto não está aprovado para uso em doentes pediátricos (ver [PRECAUÇÕES]-Aviso, Desperdício de Sintomas Clínicos e Risco de Suicídio, [PRECAUÇÕES]-Informação sobre o Uso pelo Paciente, e [Uso Pediátrico]).
 Nome da droga]
Nome genérico: Venlafaxine Hydrochloride Extended Release Tablets
Nome inglês: Venlafaxine Hydrochloride Sustained-release Tablets
Hanyu Pinyin: Yansuan Wenlafaxin Huanshipian
Ingredientes
O ingrediente principal deste produto: Cloridrato de Venlafaxina
Nome químico: (±)-1-[2-(N,N-dimetilamino)-1-(4-metoxifenil)etil]ciclohexanol cloridrato de (±)-1-[2-(N,N-dimetilamino)-1-(4-metoxifenil)etil]ciclohexanol.
Fórmula da estrutura química.
Fórmula molecular: C17H27NO2-HCl
Peso molecular: 313,87
【Properties】.
Este produto é um comprimido revestido por película com um pequeno orifício na superfície, que aparece branco ou esbranquiçado após a remoção do revestimento.
Indicações
Este produto é utilizado para o tratamento da depressão (incluindo depressão com ansiedade) e distúrbio generalizado de ansiedade.
Especificação
75mg (com base em C17H27NO2)
Dosagem]
Este produto deve ser tomado uma vez por dia de manhã ou a uma hora relativamente regular à noite com alimentos. Deve ser tomado como um todo, evitando partir, esmagar, mastigar ou molhar em água.
Tratamento inicial
Depressão
Para a maioria dos pacientes, a dose inicial recomendada é de 75mg uma vez por dia. Para alguns pacientes em início de tratamento, poderá ser necessário iniciar o tratamento com uma dose de 37,5mg por dia durante 4-7 dias. Para pacientes que não respondem ao tratamento com 75mg diários, a dosagem até um máximo de 225mg diários pode ser eficaz. Recomenda-se o aumento da dose de 75mg em intervalos de dose de 4 dias ou mais. Em estudos clínicos, a titulação do medicamento foi permitida durante um período de mais de 2 semanas com uma dose média de aproximadamente 140 a 180 mg por dia (ver [Ensaios clínicos]). Faltam dados de segurança e eficácia clínica para doses superiores a 225 mg por dia (ver [precauções] – para doentes com perturbações concomitantes).
Perturbação generalizada da ansiedade
Para a maioria dos pacientes, a dose inicial recomendada é de 75 mg por dia, administrada como dose única diária. Para alguns pacientes em início de tratamento, pode ser necessário iniciar o tratamento com uma dose de 37,5mg por dia durante 4-7 dias. Para pacientes que não respondem ao tratamento com 75mg por dia, a dosagem até um máximo de 225mg por dia pode ser eficaz. Recomenda-se o aumento da dose de 75mg em intervalos de dose de 4 dias ou mais.
Mudança da formulação de cloridrato de venlafaxina de libertação imediata para formulação de libertação prolongada
Os pacientes com depressão actualmente tratados com cloridrato de venlafaxina numa formulação de libertação imediata podem ser mudados para uma formulação de libertação prolongada com uma dose terapêutica diária quase equivalente, por exemplo, tomando 37,5 mg de uma formulação de libertação imediata duas vezes por dia podem ser mudados para uma formulação de libertação prolongada de 75 mg uma vez por dia. Os ajustamentos têm de ser feitos conforme necessário para se adequarem a cada paciente.
Populações especiais
Mulheres grávidas no segundo trimestre de gravidez
Os neonatos expostos a este produto, outros inibidores de recaptação de 5-hidroxitriptamina e norepinefrina (SNRIs) e inibidores selectivos de recaptação de 5-hidroxitriptamina (SSRIs) após o 7º mês de gravidez têm uma maior incidência de complicações que requerem suporte respiratório, alimentação por sonda de gastrostomia e hospitalização prolongada (ver [Medicação para Mulheres Grávidas e Lactantes]). Os médicos devem pesar cuidadosamente os prós e os contras ao utilizar este produto no segundo trimestre de gravidez e a redução da dose deve ser considerada.
Pacientes com insuficiência hepática
Os doentes com cirrose e insuficiência hepática ligeira a moderada têm uma semi-vida de depuração prolongada e depuração reduzida da venlafaxina e O-desmetilvenlafaxina (ODV) em comparação com indivíduos saudáveis (ver [Farmacocinética]) e a dose diária total deve ser reduzida em 50% nos doentes com insuficiência hepática ligeira a moderada. Em alguns pacientes, é necessário reduzir a dose em mais de 50%. Existem grandes diferenças individuais na desobstrução de medicamentos em pacientes com cirrose e recomenda-se a dosagem individualizada.
Pacientes com insuficiência renal
Os pacientes com insuficiência renal (GFR=10-70 mL/min) têm uma folga reduzida de venlafaxina e uma semi-vida prolongada de venlafaxina e ODV em comparação com indivíduos saudáveis (ver [Farmacocinética]) e a dose diária total deve ser reduzida em 25% a 50%. Nos doentes que recebem diálise, a dose diária total deve ser reduzida em 50%. Existem grandes diferenças individuais na depuração de medicamentos em doentes com insuficiência renal, sendo recomendada uma dosagem individualizada.
Crianças
Não existem dados sobre a segurança e eficácia deste produto em pacientes pediátricos e adolescentes com menos de 18 anos de idade.
Pacientes geriátricos
Não é necessário ajuste de dose para a idade em pacientes idosos. No entanto, tal como com outros medicamentos utilizados para a depressão e distúrbio de ansiedade generalizada, os pacientes geriátricos devem ser administrados com precaução, as doses devem ser individualizadas e os pacientes devem ser cuidadosamente monitorizados se forem necessários aumentos de dose.
Terapia de manutenção
Não há provas conclusivas de investigação clínica sobre a duração do tratamento necessário para o tratamento da depressão e do distúrbio de ansiedade generalizada. É geralmente aceite que após a fase aguda da depressão ter sido tratada eficazmente, a medicação precisa de ser continuada durante vários meses ou mais para consolidar o tratamento. Num estudo, os pacientes que foram eficazes durante 8 semanas de tratamento foram randomizados para um grupo de tratamento com placebo ou um grupo de tratamento na mesma dose que o tratamento anterior (75, 150 ou 225 mg por dia de manhã) durante 26 semanas de tratamento de manutenção, e os resultados do ensaio confirmaram a eficácia da manutenção.
Não há provas definitivas de estudos clínicos sobre se a dose deste produto para tratamento de manutenção deve ser igual à dose efectiva do tratamento inicial.
Demonstrou-se eficaz em doentes com distúrbio de ansiedade generalizada num estudo clínico de 6 meses. A necessidade de continuação do tratamento em doentes com distúrbio de ansiedade generalizada que são efectivamente tratados deve ser avaliada periodicamente durante o tratamento.
Interrupção
Os sintomas associados à descontinuação deste produto, outros SNRIs e SSRIs foram relatados (ver [Precauções]). Deve-se ter o cuidado de monitorizar estes sintomas quando o paciente interrompe a medicação e recomenda-se que a dose seja afilada e não interrompida abruptamente. Se a venlafaxina tiver sido utilizada durante mais de 6 semanas, recomenda-se um cone de pelo menos 2 semanas. Se ocorrerem reacções intoleráveis durante a afinação ou descontinuação, pode considerar-se o regresso à dose previamente prescrita, após o que a dose pode ser afinada a um ritmo mais lento. Em estudos clínicos é comum afinar a dose diária em 75mg cada 1 semana. O momento da afinação pode ser determinado clinicamente com base na dose, duração da terapia e variação individual do paciente.
Troca com um inibidor de monoamina oxidase (MAOI)
Não iniciar este produto até pelo menos 14 dias após a descontinuação da MAOI. Não iniciar o tratamento com MAOI até pelo menos 7 dias após a interrupção deste produto (ver [Contra-indicações] e [Precauções] – Avisos).
Reacções adversas]
Resumo das reacções adversas
As reacções adversas relatadas como muito comuns (>1/10) em estudos clínicos foram: náuseas, boca seca, dores de cabeça e sudorese (incluindo suores nocturnos).
Tabela de reacções adversas
As reacções adversas são listadas abaixo por categoria de órgão do sistema e categoria de frequência e são classificadas em ordem decrescente de acordo com a sua gravidade médica dentro de cada categoria de frequência.
As frequências são definidas da seguinte forma: muito comuns (≥10%), comuns (1% a 10% inclusive), ocasionais (0,1% a 1% inclusive), raras (0,01% a 0,1% inclusive), muito raras (<0,01%), desconhecidas (não podem ser estimadas a partir dos dados actuais).
Sistemas corporais Muito comuns Ocasião Comum Raro Muito raro Desconhecido Anormalidades do sistema sanguíneo e linfático Deficiência de granulócitos*, anemia aplástica*, holocitopenia*, neutropenia* trombocitopenia* Anormalidades do sistema imunitário Reacções alérgicas* Desordens endócrinas Secreção inadequada de hormonas antidiuréticas* Prolactinas sanguíneas elevadas* Desordens metabólicas e desordens nutricionais Perda de apetite Hiponatraemia* Anormalidades mentais Insónia estados de consciência*, despersonalização*, sonhos anormais
neuroticismo, hipersexualidade, hipersexualidade
excitação*.
mania do défice de prazer sexual, hipomania
hipomania, alucinações, perda da realidade, orgasmo anormal, molarismo*, apatia afectiva
Delirium* Ideação suicida e comportamento suicida.
Agressão b dor de cabeça neurológica anormal* c.
Tonturas.
incapacidade de sedativo*, tremores, distúrbios tácteis, síncope de distúrbios do paladar, mioclonus
perturbações do equilíbrio*, perturbações da coordenação*, perturbações do movimento* síndrome maligna do bloqueador nervoso (EMN)*, síndrome da 5-hidroxitriptamina*, convulsões, distonia* discinesia tardive* anomalias oculares deficiência visual, perturbações da regulação do uso dos olhos incluindo visão turva, astigmatismo
 Glaucoma de ângulo fechado* Anormalidades do ouvido e vagus Tinnitus* Vertigens Doença cardíaca Taquicardia, palpitações* Taquicardia ventricular*, taquicardia ventricular*, fibrilação ventricular, ECG prolongado QT* Sintomas vasculares Hipertensão arterial, afrontamentos Hipotensão postural, hipotensão arterial* Anormalidades respiratórias, torácicas e mediastinais Disneia*, bocejo Doença pulmonar intersticial*, eosinofilia pulmonar* Anormalidades gastrointestinais Náusea, boca secura, diarreia por obstipação*, vómitos
Sangramento gastrointestinal* Pancreatite* Anomalias hepatobiliares Anomalias hepáticas anormais* Hepatite* Anomalias da pele e tecido subcutâneo Hiper-hidrose* (incluindo suores nocturnos)* Erupção, prurido* Rubéola*.
queda de cabelo*.
petechiae.
angioedema*, reacções de fotossensibilidade
Síndrome de Stevens-Johnson*, epidermólise bolhosa tóxica*, eritema multiforme* Anormalidades músculo-esqueléticas e do tecido conjuntivo Aumento do tónus muscular Rhabdomyolysis* Anormalidades do sistema renal e urinário Urgência urinária, retenção urinária, frequência urinária* Incontinência urinária* Anormalidades do sistema reprodutivo e do seio menstruação pesada*, hemorragia uterina irregular*, disfunção eréctil, distúrbios ejaculatórios
    Anormalidades sistémicas e reacções no local de administração Fadiga, mal-estar, arrepios* Sangramento mucoso* Testes laboratoriais Perda de peso, aumento de peso, colesterol sanguíneo elevado Tempo de sangramento prolongado* *Reacções adversas identificadas após a comercialização
a Foram relatados casos de ideação e comportamento suicida nos primeiros dias após o tratamento com venlafaxina ou interrupção do tratamento (ver [Precauções]).
b Ver [Precauções].
c
Nos ensaios clínicos conjuntos, a incidência de dores de cabeça era semelhante quando se utilizava venlafaxina e quando se utilizava placebo.
 Quando a venlafaxina foi abruptamente descontinuada, dosada ou cónica, foram relatados os seguintes sintomas: mania ligeira, ansiedade, agitação, nervosismo, confusão, insónia ou outras perturbações do sono, fadiga, sonolência, sensações anormais, tonturas, convulsões, vertigens, dores de cabeça, sintomas semelhantes aos da gripe, zumbido, dificuldade de coordenação e equilíbrio, tremor, suor, boca seca, anorexia, diarreia, náuseas ou vómitos. Em estudos pré-comercialização, a maioria das reacções de descontinuação foram leves e recuperadas sem tratamento.
Reacções adversas identificadas em aplicações pós-comercialização: doença pulmonar intersticial (ver [PRECAUÇÕES] – Precauções Gerais), cardiomiopatia Takotsubo.
Pacientes pediátricos
Globalmente, os efeitos adversos da venlafaxina em crianças/adolescentes (6-17 anos) são semelhantes aos dos adultos. Por exemplo, pode ocorrer diminuição do apetite, perda de peso, aumento da pressão sanguínea e aumento do colesterol.
Em ensaios clínicos em crianças, foi observada a ocorrência de reacções adversas com ideação suicida. Também tem havido relatos crescentes de hostilidade e auto-agressão, particularmente em doentes com depressão.
Em particular, foram observados os seguintes acontecimentos adversos: dispepsia, dor abdominal, agitação, contusões, epistaxe e mialgia.
Contra-indicações
Contra-indicado em doentes com hipersensibilidade ao cloridrato de venlafaxina ou qualquer excipiente.
Contra-indicado em doentes que tomam inibidores da monoamina oxidase concomitantes: a venlafaxina não deve ser iniciada durante pelo menos 14 dias após a descontinuação da IMAO, este período pode ser reduzido para inibidores da monoamina oxidase reversíveis (consultar as instruções para inibidores da monoamina oxidase reversíveis); o tratamento com IMAO não deve ser iniciado até pelo menos 7 dias após a descontinuação da venlafaxina.
Contra-indicado em doentes em tratamento com IMAO como o linezolid ou azul de metileno intravenoso, uma vez que isto aumenta o risco de síndrome de 5-hidroxitriptamina.
[Cuidado].
Advertência.
Pioramento dos sintomas clínicos e risco de suicídio
Os doentes adultos e pediátricos com depressão, com ou sem antidepressivos, correm o risco de agravar a sua depressão e de desenvolver uma ideação suicida e um comportamento suicida e alterações anormais de comportamento, que podem persistir até ao momento em que ocorra uma remissão significativa. Sabe-se que a depressão e certas perturbações psiquiátricas estão associadas ao risco de suicídio, e estas perturbações mentais são elas próprias os mais fortes preditores de suicídio. Contudo, existem preocupações de longa data de que os antidepressivos possam desempenhar um papel na indução de um agravamento dos sintomas depressivos e no desenvolvimento de ideações e comportamentos suicidas em alguns pacientes no início do seu tratamento. Uma análise conjunta de estudos de curto prazo controlados por placebo de antidepressivos (SSRIs e outros) mostrou que em crianças, adolescentes e jovens adultos (18-24 anos de idade) com depressão e outras perturbações psiquiátricas, os antidepressivos aumentaram o risco de desenvolver pensamentos suicidas e de cometer comportamentos suicidas (ideação suicida, comportamento) em comparação com placebo. Contudo, os ensaios clínicos a curto prazo não demonstraram um risco acrescido de ideação suicida, comportamento com uso de antidepressivos em comparação com placebo em adultos com mais de 24 anos de idade, e um risco reduzido de ideação suicida, comportamento com uso de antidepressivos em adultos com 65 anos de idade ou mais.
 Ensaios controlados com placebo em crianças e adolescentes com depressão, transtorno obsessivo-compulsivo ou outros distúrbios psiquiátricos (24 ensaios clínicos de curta duração, 9 antidepressivos, incluindo mais de 4.400 pacientes) e ensaios controlados com placebo em adultos com depressão ou outros distúrbios psiquiátricos (295 ensaios clínicos de curta duração [duração média de 2 meses], 11 antidepressivos, mais de 77.000 pacientes). O risco de ideação e comportamento suicida variou consideravelmente entre drogas, mas a maioria dos estudos sobre drogas mostrou uma tendência para o aumento do risco de ideação e comportamento suicida em pacientes mais jovens. O risco absoluto de ideação e comportamento suicida variava de acordo com as indicações, com o maior risco absoluto de depressão. Embora o risco absoluto variasse entre indicações (droga versus placebo), o risco era relativamente estável entre grupos etários para diferentes indicações. O Quadro 1 fornece as diferenças de risco (número de casos por 1000 pacientes com diferenças no risco de ideação suicida, e comportamento do tratamento medicamentoso e placebo).
 Quadro 1
Faixa etária Número de casos de diferença no risco de ideação suicida, comportamento do medicamento e tratamento com placebo por 1000 pacientes Número de casos de aumento do medicamento em comparação com placebo<18 14 casos de aumento 18-24 5 casos de diminuição do medicamento em comparação com placebo 25-64 1 caso de diminuição ≥65 6 casos de diminuição
 Sem eventos suicidas em ensaios clínicos pediátricos Houve eventos suicidas em ensaios clínicos em adultos, mas o número de ocorrências não foi suficiente para tirar conclusões sobre o efeito do fármaco no suicídio.
Não se sabe se o risco de ideação e comportamento suicida se perpetua no decurso da utilização de medicamentos a longo prazo (por exemplo, após vários meses). No entanto, provas de ensaios clínicos controlados por placebo de tratamento de manutenção em adultos com depressão sugerem fortemente que o uso de antidepressivos retarda a recorrência da depressão.
Independentemente da indicação de tratamento, todos os pacientes que recebem medicação antidepressiva devem ser adequadamente monitorizados e observados de perto para o agravamento dos sintomas clínicos, ideação suicida e alterações de comportamento anormais. Isto é especialmente verdade durante os meses iniciais de tratamento e quando as doses são aumentadas ou diminuídas.
Os seguintes sintomas podem ocorrer em doentes adultos e pediátricos com depressão, outras perturbações psicóticas ou não psicóticas tratadas com antidepressivos: ansiedade, agitação, ataques de pânico, insónia, irritabilidade, hostilidade, agressão, impulsividade, incapacidade de ficar quieto (agitação psicomotora), e hipomania e mania. Embora não tenha sido estabelecida uma relação causal entre a presença destes sintomas e o agravamento da depressão e/ou o desenvolvimento de impulsos suicidas, nota-se que a presença destes sintomas pode ser um precursor para o desenvolvimento de uma ideação suicida.
Quando os sintomas depressivos de um paciente continuam a agravar-se, a ideação suicida desenvolve-se, ou ocorrem sintomas que podem ser precursores do agravamento dos sintomas depressivos ou da ideação suicida, os ajustamentos ao regime de tratamento, incluindo a possível descontinuação da medicação, devem ser cuidadosamente considerados. Isto é especialmente verdade se estes sintomas forem graves, súbitos, ou não corresponderem aos sintomas actuais do paciente.
Se for tomada a decisão de interromper o tratamento, a dose deve ser reduzida o mais rapidamente possível, mas ter consciência de que a interrupção abrupta pode causar alguns sintomas (ver [PRECAUÇÕES] e [DOSAGEM] para uma descrição dos riscos de interrupção do tratamento com este produto).
Ao tratar pacientes pediátricos com depressão ou outras perturbações psicóticas ou não psicóticas com antidepressivos, as famílias e os prestadores de cuidados devem ser lembrados da necessidade de monitorizar o paciente quanto a agitação, irritabilidade, alterações de comportamento anormais, outros sintomas acima mencionados e ideação suicida e de comunicar estes sintomas a um profissional de saúde logo que ocorram. Os membros da família e os prestadores de cuidados devem monitorizar diariamente o doente para detectar estes sintomas. Ao utilizar este produto, a prescrição deve começar com a menor quantidade e ser acompanhada de uma boa gestão do paciente para reduzir o risco de overdose.
 Rastreio de doentes com doença bipolar.
Os episódios depressivos podem ser a manifestação inicial da desordem bipolar. É geralmente aceite (embora não esclarecido por ensaios controlados) que o tratamento de tais episódios apenas com antidepressivos pode aumentar a probabilidade de episódios mistos/maníacos em doentes em risco de desordem bipolar. Não é claro se os sintomas acima mencionados implicam que tal transição possa ocorrer. No entanto, antes de iniciar o tratamento com antidepressivos, os pacientes com sintomas depressivos devem ser adequadamente rastreados para determinar se correm risco de doença bipolar; este rastreio deve incluir um historial psiquiátrico detalhado incluindo um historial familiar de suicídio e um historial familiar de doença bipolar e depressão. Note-se que este produto não está aprovado para o tratamento de episódios depressivos em desordem bipolar.
Todos os pacientes em venlafaxina devem ser adequadamente monitorizados e observados de perto para o agravamento dos sintomas clínicos e comportamento suicida e os pacientes, familiares e prestadores de cuidados devem ser alertados para a presença de ansiedade, agitação, ataques de pânico, insónia, irritabilidade, hostilidade, agressão, impulsividade, incapacidade de ficar quieto (agitação psicomotora), hipomania, mania, outras alterações comportamentais, agravamento dos sintomas depressivos e o desenvolvimento da ideação suicida. tendências, especialmente durante o início do tratamento ou durante alterações de dose ou do regime de dosagem. Deve ser considerado o risco de possíveis tentativas de suicídio, especialmente em doentes deprimidos, e deve ser dada a menor dimensão de embalagem (ou seja, tamanho da caixa), juntamente com uma gestão eficaz do doente para reduzir o risco de overdose (ver [Dosagem pediátrica] e [Reacções adversas]).
Sabe-se que o comportamento suicida predispõe ao risco de depressão e de certas outras perturbações psiquiátricas, que por sua vez são, elas próprias, factores de alto risco de suicídio. Análises conjuntas de ensaios a curto prazo, controlados por placebo, demonstraram que os antidepressivos (SSRIs e outros) aumentam o risco de suicídio em crianças, adolescentes e jovens adultos (18-24 anos) quando tratam depressão e outras perturbações psiquiátricas. Estudos de ensaio controlados a curto prazo não demonstraram um risco aumentado de suicídio em comparação com placebo com antidepressivos em adultos com 24 anos de idade ou mais. A utilização de antidepressivos em adultos com 65 anos ou mais foi associada a um risco reduzido de suicídio em comparação com placebo.
Similar a outros medicamentos 5-hidroxitriptriptaminérgicos, o tratamento com venlafaxina é particularmente útil em combinação com outros medicamentos que actuam no sistema transmissor de 5-hidroxitriptamina (incluindo trospium, SSRIs, outros SNRIs, anfetaminas, sais de lítio, sibutramina, fentanil e seus análogos, tramadol, metadona, petidina, metadona, pentazocina, ou erva de São João), ou medicamentos que podem prejudicar o metabolismo da 5-hidroxitriptamina （Potentially síndrome de 5-hidroxitriptamina ou síndrome maligno neurobloqueador (SNS) – podem ocorrer reacções semelhantes com IMAO (por exemplo, linezolida [um antibiótico que é uma IMAO reversível, não selectiva] e azul de metileno) ou antipsicóticos ou outros antagonistas da dopamina. A síndrome de 5-hidroxitriptamina pode incluir alteração do estado mental (por exemplo, agitação, alucinações e coma), e As manifestações mais graves da síndrome da 5-hidroxitriptamina são semelhantes às do EMN e incluem hipotermia, rigidez muscular, instabilidade autonómica com possíveis flutuações rápidas nos sinais vitais e alteração do estado mental. . (Ver [Interacções medicamentosas] – síndrome da 5-hidroxitriptamina).
Se houver uma necessidade clínica razoável de combinar venlafaxina com outros medicamentos que afectam os sistemas neurotransmissores 5-hidroxitriptaminérgicos e/ou dopaminérgicos, recomenda-se a observação cuidadosa do paciente, particularmente durante a fase inicial e de dose-escalada do tratamento.
O uso combinado de precursores de venlafaxina e 5-hidroxitriptamina (por exemplo, suplementos de triptofano) não é recomendado.
Potenciais interacções com inibidores de monoamina oxidase (IMAO)
Reacções adversas e por vezes graves podem ocorrer se o tratamento com venlafaxina for iniciado pouco tempo após a descontinuação da MAO ou se o tratamento com MAOIs for iniciado pouco tempo após a descontinuação da venlafaxina. Estes incluem tremores, mioclonos, suores excessivos, náuseas, vómitos, rubor, tonturas, hipotermia com uma síndrome maligna, convulsões, e mesmo a morte. Foram relatadas reacções adversas graves, mesmo fatais, com outros antidepressivos com efeitos farmacológicos semelhantes a este produto em combinação com MAOIs. Se os MAOIs forem combinados com SSRIs, estes também incluem hipotermia, tonicidade, mioclonus e instabilidade dos sinais vitais, e alteração do estado mental (incluindo agitação extrema que progride para o delírio e coma). Sindromes malignas (hipotermia grave, convulsões), por vezes fatais, têm sido relatadas em alguns casos de antidepressivos tricíclicos (TCAs) combinados com tratamento com MAOIs. Relatórios semelhantes foram feitos em doentes tratados com MAOIs logo após a descontinuação dos TCAs. Não existem estudos humanos e animais que combinem venlafaxina e IMAO, uma vez que a venlafaxina inibe tanto a norepinefrina como a recaptação de 5-HT, pelo que este produto não deve ser administrado concomitantemente com IMAO até pelo menos 14 dias após a descontinuação da IMAO, ou pelo menos 7 dias após a descontinuação da IMAO.
 Síndrome da 5-hidroxitriptamina
Semelhante a outros medicamentos 5-hidroxitriptriptaminérgicos, a síndrome de 5-hidroxitriptamina (uma condição potencialmente fatal) pode ocorrer com o tratamento com venlafaxina, especialmente quando combinada com outros medicamentos que podem actuar no sistema transmissor de 5-hidroxitriptamina (incluindo tretinoína, SSRIs, SNRIs, anfetaminas, sais de lítio, sibutramina, erva de São João [extracto de Hypericum perforatum], fentanil e o seu análogos, tramadol, metanfetamina, tapentadol, petidina, metadona, pentazocina, antidepressivos tricíclicos, triptofano e buspirona), quando combinados com medicamentos que prejudicam o metabolismo da 5-hidroxitriptamina, incluindo IMAO como o azul de metileno, quando combinados com substâncias precursoras da 5-hidroxitriptamina (por exemplo, suplementos de triptofano), quando combinados com antipsicóticos ou com outros antagonistas da dopamina.
 A síndrome da 5-hidroxitriptamina pode incluir alteração do estado mental (por exemplo, agitação, alucinações, delírio, coma), instabilidade autonómica (por exemplo, taquicardia, instabilidade da tensão arterial, hipotermia, sudação, ruborização e tonturas), distúrbios neuromusculares (por exemplo, tremor, tonicidade, mioclonus, hiperreflexia, discinesia), convulsões e sintomas gastrointestinais (por exemplo, náuseas, vómitos, diarreia). A forma mais grave da síndrome da 5-hidroxitriptamina é semelhante às manifestações da síndrome maligna antipsicótica e inclui hipertermia, tonicidade muscular, instabilidade autonómica possivelmente acompanhada por flutuações rápidas dos sinais vitais, e alteração do estado mental. (Ver [Interacções medicamentosas].
).
 A combinação deste produto com MAOIs (para o tratamento de doenças psiquiátricas) é proibida. A venlafaxina também não deve ser iniciada em doentes que recebem terapia com MAOI como o linezolid ou o azul de metileno intravenoso. A via de administração do azul de metileno em todos os relatórios foi intravenosa na gama de doses de 1 mg/kg a 8 mg/kg. Não foram relatadas outras vias (por exemplo, comprimido oral ou injecção local de tecido) ou doses mais baixas de azul de metileno. Em alguns casos, os doentes que tomam venlafaxina podem ter de ser tratados com MAOI, como linezolida ou azul de metileno intravenoso. A Venlafaxina deve ser interrompida antes de se iniciar a terapia de IMAO (ver [Contra-indicações] e [Precauções]-Alerta, Interacções Potenciais com Inibidores de Monoamina Oxidase (IMAO)).
 Se houver uma necessidade clínica razoável de combinar venlafaxina com um SSRI, SNRI ou outro fármaco serotonérgico (por exemplo, traptanos, antidepressivos tricíclicos, mirtazapina, fentanil, sais de lítio, tramadol, buspirona, triptofano e erva de São João), recomenda-se um acompanhamento atento do doente, particularmente no início do tratamento e em doses crescentes (ver [Interacções medicamentosas]).
 O uso combinado de venlafaxina e substâncias precursoras de 5-hidroxitriptamina (por exemplo, suplementos de triptofano) não é recomendado (ver [Interacções medicamentosas]).
 Quando estes eventos ocorrem, a venlafaxina e qualquer combinação de medicamentos serotonérgicos deve ser descontinuada imediatamente e iniciada a terapia de apoio sintomático.
 Glaucoma de ângulo fechado
Em pacientes com ângulos atriais estreitos na anatomia que não tenham sido submetidos a iridectomia definitiva, a dilatação pupilar após o uso de múltiplos antidepressivos (incluindo este produto) pode causar episódios glaucomatosos devido ao fechamento do ângulo atrial.
 Hipertensão persistente
O tratamento com venlafaxina tem sido associado à tensão arterial elevada persistente (definida como uma tensão arterial diastólica propensa (SDBP) ≥90 mmHg e três sessões consecutivas de monitorização da tensão arterial de 10 mmHg acima da tensão arterial de base, ver Quadro 2) em alguns doentes.
 Numa análise de pacientes que tomavam venlafaxina (libertação imediata) e preenchiam os critérios para hipertensão persistente, verificou-se que a incidência de hipertensão persistente com venlafaxina (libertação imediata) estava associada a doses crescentes (ver Quadro 3).
 A fim de avaliar adequadamente a incidência de hipertensão persistente em doses elevadas, foram realizados estudos que receberam uma dose média superior a 300 mg/dia de cloridrato de venlafaxina preparados de libertação prolongada, mas o número de casos foi pequeno.
 
 Quadro 2 . Número (%) de ocorrências de elevações sustentadas da tensão arterial diastólica supina (SDBP) de acordo com diferentes indicações antes da comercialização
Depressão (MDD)
(75-375mg/dia) Perturbação generalizada de ansiedade (perturbação generalizada de ansiedade)
(37,5-225mg/dia) 19/705 (3) 5/1011 (0,5)
 Quadro 3. incidência de elevação sustentada da tensão arterial diastólica supina (SDBP) com venlafaxina (libertação imediata)
Venlafaxine
(mg/dia) Incidência<1003%>100- ≤2005%>200- ≤3007%>30013%
 Em estudos pré-comercialização de formulações de cloridrato de venlafaxina de libertação prolongada para o tratamento de pacientes com depressão, 0,7% (5/705) dos pacientes interromperam o tratamento devido a um aumento da pressão arterial, a maioria dos quais tinha elevações moderadas da pressão arterial (elevações SDBP de 12 a 16 mm Hg). Nos 2 estudos de perturbação generalizada da ansiedade, 0,7% (10/1381) e 1,3% (7/535) dos doentes interromperam o tratamento devido a uma tensão arterial elevada a 8 semanas ou 6 meses de seguimento, respectivamente, a maioria dos quais tinha elevações moderadas (SDBP de 12 a 25 mm Hg a 8 semanas e 8 a 28 mm Hg a 6 meses).
 As elevações sustentadas de SDBP podem ter consequências adversas e a ocorrência de hipertensão que requer tratamento imediato foi relatada em estudos pós-comercialização, e a hipertensão pré-existente deve ser controlada antes do tratamento com venlafaxina. Recomenda-se que a tensão arterial seja monitorizada regularmente em doentes tratados com este produto. Nos doentes que desenvolvem tensão arterial elevada persistente após tratamento com venlafaxina, deve ser considerada a redução ou descontinuação do tratamento.
 Tensão arterial sistólica e diastólica elevadas
Em estudos pré-comercialização controlados por placebo, as alterações na pressão arterial média são mostradas no Quadro 4 Alterações médias na pressão arterial sistólica e diastólica na posição supina. Entre as indicações, as pressões sanguíneas sistólica e diastólica supina foram confirmadas para correlacionar com doses crescentes em doentes tratados com formulações de libertação prolongada de cloridrato de venlafaxina.
 Quadro 4: Variação média da linha de base nas pressões sanguíneas sistólica e diastólica supina entre indicações, duração do ensaio e grupos de dose em ensaios clínicos controlados por placebo
 Venlafaxina fórmula de libertação prolongada mg/dia Placebo ≤75 >75 SSBP1SDBP2SSBPSDBPSSSBPSDBP Depressão 8-12 semanas -0.280.372.933.56-1.08-0.10 Desordem generalizada de ansiedade 8 semanas -0.280.022.401.68-1.26-0.926 meses 1.27 -0.692.061.28-1.29-0.741 Tensão arterial sistólica em posição supina
2 Tensão arterial supina diastólica
 Entre todos os ensaios clínicos em depressão e perturbação generalizada da ansiedade, a tensão arterial supina diastólica foi elevada ≥15 mmHg em 1,4% dos doentes tratados com formulações de libertação prolongada de cloridrato de venlafaxina (tensão arterial diastólica ≥105 mmHg) em comparação com 0,9% para placebo. Do mesmo modo, os doentes tratados com fórmula de libertação prolongada de cloridrato de venlafaxina tiveram um aumento da tensão arterial sistólica supina de ≥20 mmHg em 1% dos doentes (tensão arterial sistólica ≥180 mmHg) em comparação com 0,3% para placebo.
 Precauções gerais.
Descontinuação deste produto
Os sintomas de descontinuação devem ser sistematicamente avaliados em pacientes tratados com venlafaxina no momento da descontinuação, incluindo os resultados de uma análise prospectiva de estudos clínicos de venlafaxina no tratamento da perturbação generalizada da ansiedade e um levantamento retrospectivo do tratamento da depressão. Podem ocorrer novos sintomas quando os pacientes são abruptamente descontinuados ou quando doses elevadas de medicamentos são reduzidas, com a frequência a aumentar com a dose de medicamentos e a duração do tratamento. Os sintomas relatados incluíam: agitação, anorexia, ansiedade, confusão, coordenação e equilíbrio deficientes, diarreia, tonturas, boca seca, irritabilidade, tremor muscular, fadiga, dor de cabeça, hipomania, insónia, náuseas, nervosismo, pesadelos, sensações anormais (sensação de choque eléctrico), sonolência, suor, tremor, vertigens e vómitos.
 Alguns eventos adversos espontâneos pós-descontinuação foram notificados após a introdução deste produto, outros SNRIs e SSRIs, e são frequentemente vistos, especialmente quando interrompidos abruptamente: irritabilidade, irritabilidade, agitação, tonturas, sensações anormais (por exemplo, sensações de choque eléctrico), ansiedade, confusão, dores de cabeça, sonolência, instabilidade emocional, insónia, hipomania, zumbido e convulsões. As manifestações acima são geralmente auto-limitadas, mas têm sido relatadas reacções de retirada severas.
 Deve-se ter o cuidado de monitorizar estes possíveis sintomas de retirada quando o paciente descontinuar o produto. Recomenda-se que a venlafaxina seja cónica em qualquer das formas de dosagem, que se evite uma descontinuação abrupta e que o paciente seja monitorizado. Se ocorrerem sintomas intoleráveis durante a conicidade e descontinuação, pode ser considerado um regresso à dose terapêutica anterior, seguido de uma conicidade mais lenta pelo médico (ver [DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO]).
 Excreção na sua forma original
Os comprimidos de libertação prolongada de cloridrato de venlafaxina utilizam o princípio da pressão osmótica para libertar cloridrato de venlafaxina a uma taxa controlada durante um período de aproximadamente 24 horas. O sistema de entrega é semelhante em aparência a um comprimido convencional e consiste num núcleo de comprimido osmoticamente activo e num revestimento de filme semi-permeável. O núcleo único do comprimido consiste na droga e excipientes (incluindo o ingrediente osmoticamente activo). A película semi-permeável de um lado da pastilha tem um pequeno furo perfurado por um laser de precisão. Num ambiente aquoso, como o ambiente gastrointestinal, a água entra no núcleo da pastilha através do filme, dissolvendo a droga e permitindo a difusão dos ingredientes permeáveis, o que por sua vez permite que a droga seja libertada através do pequeno buraco. A película semipermeável controla a taxa de libertação de drogas através do controlo da taxa de penetração de água no núcleo da pastilha. A taxa de dispersão de drogas no lúmen gastrointestinal é controlada independentemente do pH ou do peristaltismo gastrointestinal. A função dos comprimidos de libertação prolongada de cloridrato de venlafaxina depende da presença de uma diferença de pressão osmótica entre a composição do núcleo do comprimido e o líquido gastrointestinal. Como o gradiente osmótico permanece constante, a libertação de drogas permanece essencialmente constante.
Durante o trânsito gastrointestinal, o componente biologicamente inerte do comprimido permanece intacto e é excretado como uma concha insolúvel através das fezes.
 Insónia e neurótico
No tratamento a curto prazo da depressão e distúrbio generalizado da ansiedade com formulações de libertação prolongada de cloridrato de venlafaxina, a insónia e o neurotismo foram frequentemente induzidos em comparação com placebo. Ver quadro 5.
 Quadro 5: Incidência de insónia e neuropatia em estudos controlados por placebo para o tratamento da depressão e do distúrbio de ansiedade generalizada
 Depressão Desordem generalizada de ansiedade Cloridrato de Venlafaxina formulação de libertação prolongada placebo Cloridrato de Venlafaxina formulação de libertação prolongada placebo sintomas n=357n=285n=1381n=555 Insónia 17%11%15%10% Neuroticismo 10%5%6%4%
 A incidência de pacientes que interromperam a medicação devido à insónia e ao neurotismo ao usar a fórmula de libertação prolongada de cloridrato de venlafaxina para depressão foi de 0,9% respectivamente.
 No estudo da formulação de libertação prolongada de cloridrato de venlafaxina para distúrbio generalizado da ansiedade, a incidência de descontinuação devido à insónia e ao neurotismo foi de 3% e 2% respectivamente em pacientes tratados durante mais de 8 semanas, e 2% e 0,7% respectivamente em pacientes tratados durante mais de 6 meses.

 Alterações no peso corporal
Pacientes adultos: Estudos clínicos demonstraram que 7% dos pacientes deprimidos que receberam libertação prolongada de cloridrato de venlafaxina e 2% que receberam placebo perderam mais de 5% do seu peso corporal. A proporção de pacientes que interromperam a medicação devido à perda de peso foi de 0,1%. No estudo controlado por placebo para a perturbação generalizada da ansiedade, 3% e 1% dos pacientes do grupo de libertação prolongada de cloridrato de venlafaxina e placebo, respectivamente, perderam mais de 7% do seu peso corporal aos 6 meses. Com 8 semanas de seguimento, 0,3% dos pacientes com distúrbio de ansiedade generalizada que tomavam cloridrato de venlafaxina com libertação prolongada interromperam a administração do medicamento devido à perda de peso.
 A eficácia e segurança da venlafaxina em combinação com medicamentos para perda de peso (por exemplo, fentermina) não é conhecida e recomenda-se que a venlafaxina e os medicamentos para perda de peso não sejam combinados. A Venlafaxina também não está aprovada para utilização isolada ou em combinação para terapia de redução de peso.
 Pacientes pediátricos: Foi relatada perda de peso em pacientes pediátricos tratados com formulações de libertação prolongada de cloridrato de venlafaxina. Uma análise conjunta de quatro estudos clínicos em dose variável controlada por placebo e duplo-cego de formulações de libertação prolongada de cloridrato de venlafaxina para o tratamento da depressão durante um período de 8 semanas mostrou uma perda de peso média de 0,45 kg (n=333) em pacientes tratados com formulações de libertação prolongada de cloridrato de venlafaxina e 0,77 kg (n=333) em pacientes do grupo placebo. No tratamento de pacientes com depressão e distúrbio de ansiedade generalizada, mais pacientes na formulação de libertação prolongada de cloridrato de venlafaxina perderam pelo menos 3,5% do seu peso corporal em comparação com placebo (18% no grupo de formulação de libertação prolongada de cloridrato de venlafaxina em comparação com 3,6% no grupo de placebo, p <0,001). O efeito dos sintomas de anorexia devido ao tratamento na perda de peso do paciente pode ser mais generalizado e difícil de avaliar (ver [cautela] – Alterações no apetite).
 Num estudo aberto de crianças e adolescentes que receberam cloridrato de venlafaxina com formulação de libertação prolongada durante 6 meses para o tratamento da depressão, foram avaliados os riscos de tratamento a longo prazo com o fármaco. Os resultados mostraram que o aumento de peso em crianças e adolescentes na formulação de libertação prolongada de cloridrato de venlafaxina foi menor do que o esperado naquelas crianças e adolescentes com idade e sexo combinados. Esta diferença foi mais pronunciada em crianças (<12 anos) do que em adolescentes (>12 anos).
 Alterações de altura
Pacientes pediátricos: No estudo de 8 semanas de tratamento controlado por placebo para distúrbio de ansiedade generalizada, os pacientes (com 6-17 anos de idade) tratados com fórmula de libertação prolongada de cloridrato de venlafaxina tiveram um ganho médio de altura de 0,3 cm (n=132) e o grupo placebo teve um ganho médio de 1,0 cm (n=132), p=0,041. Esta diferença no ganho de altura foi mais pronunciada em pacientes com menos de 12 anos de idade. No estudo de 8 semanas de placebo controlado de depressão, os pacientes tratados com fórmula de libertação prolongada de cloridrato de venlafaxina tiveram um aumento médio da altura de 0,8 cm (n=146) em comparação com 0,7 cm (n=147) no grupo placebo. Num estudo aberto de 6 meses sobre depressão, as crianças e adolescentes tratados aumentaram em altura, mas menos do que as suas expectativas de idade e sexo com base na idade, e esta diferença entre altura real e altura esperada foi maior em crianças com <12 anos.
 Mudanças no apetite
Pacientes adultos: Através da análise conjunta de estudos de curta duração, duplo-cego e placebo-controlado do tratamento da depressão, mais pacientes no grupo de tratamento com a fórmula de libertação prolongada de cloridrato de venlafaxina experimentaram anorexia do que no grupo de placebo, totalizando 8% e 4% respectivamente. Um por cento dos pacientes descontinuou a formulação de libertação prolongada de cloridrato de venlafaxina devido a anorexia durante o tratamento da depressão. Numa análise conjunta de estudos de curta duração, duplo-cego e placebo-controlado para o tratamento do distúrbio generalizado da ansiedade, mais pacientes do grupo de libertação prolongada de cloridrato de venlafaxina sofreram anorexia do que no grupo de placebo, 8% e 2% respectivamente, e 0,9% dos pacientes com distúrbio generalizado da ansiedade interromperam a libertação prolongada de cloridrato de venlafaxina devido à anorexia durante um período de tratamento de 8 semanas.
 Pacientes pediátricos: A anorexia também foi observada em pacientes pediátricos com distúrbio de ansiedade generalizada tratados com cloridrato de venlafaxina de libertação prolongada e controlos placebo, com 10% dos pacientes dos 6 aos 17 anos a tomarem cloridrato de venlafaxina de libertação prolongada em comparação com 3% no grupo placebo. Nenhum paciente descontinuou a formulação de libertação prolongada de cloridrato de venlafaxina devido a anorexia e perda de peso.
 Indução de mania/ mania da luz
Estudos clínicos pré-comercialização mostraram que, para o tratamento da depressão, 0,3% dos pacientes que tomaram cloridrato de venlafaxina de libertação prolongada desenvolveram mania ou hipomania, em comparação com 0% no grupo de placebo; para o tratamento da perturbação generalizada da ansiedade, nenhum dos pacientes que tomaram cloridrato de venlafaxina de libertação prolongada desenvolveu mania ou hipomania, em comparação com 0,2% no grupo de placebo. Em todos os estudos de venlafaxina (libertação imediata) para depressão, mania ou hipomania ocorreram em 0,5% dos doentes que tomaram venlafaxina, mas não no grupo placebo. A mania ou hipomania também tem sido relatada numa minoria de doentes com antidepressivos comercializados (incluindo venlafaxina) para o tratamento da depressão. Como com todos os antidepressivos, este produto deve ser utilizado com cautela em doentes com história ou historial familiar de desordem bipolar.
 Comportamento agressivo
O comportamento agressivo pode ocorrer numa proporção relativamente pequena de pacientes previamente tratados com antidepressivos (incluindo tratamento com venlafaxina, redução de dose e interrupção do tratamento). Semelhante ao uso de outros antidepressivos, a venlafaxina precisa de ser usada com precaução em doentes com um historial de tendências agressivas.
 Hiponatremia
A hiponatraemia e/ou síndrome de secreção anormal da hormona antidiurética pode ocorrer com o uso de SSRIs e SNRIs, incluindo venlafaxina, geralmente em doentes hipovolémicos ou desidratados. Os doentes idosos, os doentes que tomam diuréticos e os doentes com hipovolemia devido a outras causas estão em maior risco de desenvolver hiponatremia. Na maioria dos casos, a hiponatraemia é devida à síndrome de secreção anormal da hormona antidiurética (SIADH). Foram notificados casos em que o soro de sódio caiu abaixo dos 110 mmol/L. A descontinuação deste produto e a intervenção médica apropriada devem ser consideradas em doentes com sintomas de hiponatraemia.
 Os sintomas de hiponatraemia incluem dores de cabeça, dificuldade em concentrar a mente, perturbações da memória, confusão, fraqueza e oscilação que podem levar a quedas. Os sintomas graves ou agudos incluem alucinações, síncope, convulsões, coma, paragem respiratória e morte.
 Convulsões
Tal como com outros antidepressivos, sabe-se que a venlafaxina tem causado convulsões. Deve ser utilizado com precaução em doentes com histórico de convulsões.
 Convulsões Em estudos clínicos pré-comercialização, não houve convulsões em todos os 705 pacientes com depressão e 1381 pacientes com distúrbio de ansiedade generalizada tratados com a fórmula de libertação prolongada de cloridrato de venlafaxina. Em todos os estudos pré-comercialização de venlafaxina (libertação imediata), as apreensões ocorreram em 0,3% (8/3082) dos pacientes tratados com diferentes doses de venlafaxina. Tal como com outros antidepressivos, este produto deve ser utilizado com cautela em doentes com histórico de convulsões e deve ser descontinuado quando o doente tem uma convulsão.
 Hemorragia anormal
Os SSRIs e SNRIs, incluindo este produto, podem aumentar o risco de hemorragias, incluindo petéquias, hematomas, epistaxis, petéquias, hemorragias gastrointestinais e hemorragias com risco de vida. A combinação com aspirina, anti-inflamatórios não esteróides, warfarina e outros anticoagulantes ou outros medicamentos conhecidos por afectar a função plaquetária pode aumentar este risco. Os relatos de casos e estudos epidemiológicos (controlo de casos e desenhos de coorte) demonstraram a relevância dos fármacos que interferem com a recaptação de 5-hidroxitriptamina para hemorragia gastrointestinal. Os eventos de sangramento associados ao uso de drogas SSRIs e SNRIs incluem petéquias, hematomas, epistaxia, petéquias e hemorragias com risco de vida. O risco de hemorragia pode ser aumentado nos doentes que utilizam griseofulvina. Quando este produto é combinado com AINE, aspirina ou qualquer outro fármaco que afecte a coagulação, os pacientes devem ser avisados de que isto acarreta um risco de hemorragia anormal.
 Os medicamentos que inibem a recaptação de 5-hidroxitriptamina podem causar agregação plaquetária anormal. Foi relatada uma hemorragia anormal, incluindo hemorragia cutânea e mucosa, hemorragia gastrointestinal e hemorragia com risco de vida, após a administração de venlafaxina. Portanto, tal como com outros inibidores de recaptação de 5-hidroxitriptamina, a venlafaxina deve ser utilizada com precaução em doentes com tendência a sangrar, incluindo os que se encontram sobre anticoagulantes e inibidores plaquetários.
 Elevação do colesterol sérico
Em estudos controlados por placebo durante 3 meses, foram observadas elevações clinicamente significativas no colesterol sérico em 5,3% dos pacientes tratados com venlafaxina em comparação com 0% no grupo placebo. Os níveis de colesterol sérico devem ser monitorizados nos doentes em tratamento a longo prazo.
 Doença pulmonar intersticial e pneumonia eosinófila
Doenças pulmonares intersticiais e pneumonia eosinofílica associadas ao tratamento com venlafaxina têm sido relatadas raramente. A possibilidade destes eventos adversos deve ser considerada em pacientes com venlafaxina com dispneia progressiva, tosse ou desconforto no peito e estes pacientes devem ser avaliados medicamente imediatamente e deve ser considerada a interrupção do tratamento com venlafaxina.
 Para utilização em doentes com doenças concomitantes
Antes da comercialização, havia pouca experiência com o uso de venlafaxina em pacientes com distúrbios somáticos concomitantes. A utilização deste produto em doentes com doenças físicas concomitantes pode afectar a hemodinâmica e o metabolismo, devendo ser tomado cuidado ao prescrever.
 Foram relatados aumentos da pressão sanguínea relacionados com a dose em alguns doentes que utilizam venlafaxina. Na experiência clínica pós-comercialização, foram relatados casos de tensão arterial elevada que requerem tratamento imediato. A monitorização da pressão arterial é portanto recomendada em doentes que utilizam venlafaxina. A hipertensão pré-existente deve ser controlada antes do tratamento com venlafaxina. Deve ter-se cuidado com os doentes cuja doença subjacente pré-existente pode ser exacerbada por um aumento da pressão arterial.
 Em doentes com história recente de enfarte do miocárdio ou doença cardíaca instável, há falta de experiência com a venlafaxina e, portanto, é difícil de avaliar. O medicamento deve, portanto, ser usado com cautela nestes pacientes. Os pacientes com estas condições na altura do estudo de pré-comercialização foram excluídos. Num estudo duplo-cego, controlado por placebo, para o tratamento da depressão com duração de 8 a 12 semanas em 275 pacientes que tomam a formulação de libertação prolongada de cloridrato de venlafaxina e 220 pacientes que tomam placebo, e num estudo duplo-cego, controlado por placebo, com duração de 8 semanas, para o tratamento da ansiedade generalizada em 610 pacientes que tomam a formulação de libertação prolongada de cloridrato de venlafaxina e 298 pacientes que tomam placebo, análise dos pacientes acima referidos”. O intervalo QT (QTc) foi considerado prolongado em comparação com a linha de base em doentes deprimidos tratados com grupos de libertação prolongada de cloridrato de venlafaxina e placebo (4,7msec mais longo nos que tomam cloridrato de venlafaxina de libertação prolongada e 1,9msec mais curto no grupo placebo), enquanto que o intervalo QT (QTc) não foi alterado significativamente em comparação com a linha de base em doentes com distúrbio de ansiedade generalizada tratados com grupos de libertação prolongada de cloridrato de venlafaxina e placebo. Não houve alteração significativa em comparação com a linha de base.
 Nestes estudos, para o tratamento da depressão, a alteração da frequência cardíaca em relação à linha de base foi significativamente mais elevada em doentes tratados com cloridrato de venlafaxina de libertação prolongada do que no grupo placebo (aumento médio de 4 batimentos/min no grupo de cloridrato de venlafaxina de libertação prolongada em comparação com 1 batimento/min no grupo placebo). Em estudos que trataram a perturbação generalizada da ansiedade, a alteração da frequência cardíaca em relação à linha de base foi significativamente mais elevada em doentes tratados com a formulação de libertação prolongada de cloridrato de venlafaxina do que no grupo de placebo (aumento médio de 3 batimentos/min no grupo de formulação de libertação prolongada de cloridrato de venlafaxina e nenhuma alteração no grupo de placebo).
 Em 1 estudo de dose variável, quando a venlafaxina (libertação imediata) foi administrada em doses de 200 a 375 mg/dia, com uma dose média superior a 300 mg/dia, os pacientes que tomavam venlafaxina tiveram um aumento médio da frequência cardíaca de 8,5 batimentos/min em comparação com um aumento médio de 1,7 batimentos/min no grupo placebo.
 Como a venlafaxina tem o potencial de aumentar a frequência cardíaca, deve-se ter o cuidado de garantir a segurança dos pacientes com condições médicas subjacentes (por exemplo, hipertiroidismo, insuficiência cardíaca ou enfarte recente do miocárdio) que podem ser comprometidos pelo aumento da frequência cardíaca, especialmente em doses elevadas de venlafaxina. Portanto, o medicamento deve ser utilizado com precaução em pacientes cujo estado de saúde possa ser comprometido por um aumento do ritmo cardíaco.
 Num ensaio clínico duplo-cego de 4-6 semanas, controlado por placebo, a avaliação electrocardiográfica de 769 destes pacientes que tomavam venlafaxina (libertação imediata) não mostrou nenhuma incidência anormal de anomalias de condução induzidas pelo ensaio em comparação com placebo.
 Foram relatados casos de prolongamento de QTc, taquicardia ventricular de ponta rotativa (TdP), taquicardia ventricular e morte súbita durante o uso de venlafaxina pós-comercialização. A maioria destes relatórios estavam relacionados com overdose ou ocorreram em doentes com outros factores de risco para o prolongamento do QTc/TdP. A razão risco-benefício deve ser considerada ao prescrever venlafaxina a pacientes com factores de alto risco para arritmias graves ou prolongamento de QTc (ver [Toxicologia Farmacológica]).
 Em doentes com insuficiência renal (TFG = 10 a 70 mL/min) e cirrose, deve ser utilizada uma dose menor devido à diminuição da depuração e eliminação prolongada da meia-vida da venlafaxina e dos seus metabolitos (ver [DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO]) e este produto, tal como outros antidepressivos, deve ser utilizado com cautela nestes doentes.
 Agitação agitação agitada psicomotora
A incapacidade de sentar-se imóvel pode ocorrer com venlafaxine e caracteriza-se por uma agitação subjectiva, desagradável ou angustiante, a necessidade de andar para trás e para a frente e muitas vezes a incapacidade de sentar-se imóvel ou ficar quieto. Pode ocorrer nas primeiras semanas de tratamento. Se o doente experimentar estes sintomas, um aumento na dose pode ser prejudicial.
 Boca seca
10% dos pacientes com venlafaxina relatam boca seca. Isto pode aumentar o risco de cárie dentária e os pacientes devem ser aconselhados a prestar atenção à higiene oral.
 Diabetes mellitus
A aplicação de uma SSRI ou venlafaxina em doentes diabéticos pode afectar os níveis actuais de glicose no sangue. Por conseguinte, pode ser necessário ajustar a dose de insulina e/ou outros medicamentos orais antidiabéticos.
 Informação sobre medicação para doentes
Os médicos ou outros profissionais de saúde devem informar os pacientes, as suas famílias e os seus prestadores de cuidados sobre os benefícios e riscos do tratamento com este produto e aconselhá-los sobre a forma correcta de o administrar.
 Os pacientes devem ser aconselhados a preocuparem-se com o seguinte e devem informar imediatamente o seu médico caso desenvolvam estas condições enquanto tomam este produto
 Pioramento dos sintomas clínicos e risco de suicídio: Os doentes, as suas famílias e os seus prestadores de cuidados devem ser encorajados a estar atentos ao aparecimento dos seguintes sintomas: ansiedade, agitação, ataques de pânico, insónia, irritabilidade, hostilidade, agressão, impulsividade, incapacidade de ficar quietos (agitação psicomotora), hipomania, mania, outras alterações anormais no comportamento, agravamento dos sintomas depressivos, ideação suicida, especialmente no tratamento precoce com antidepressivos e quando a dose é aumentada ou diminuída. Como estas mudanças podem ocorrer subitamente, a família do paciente e os prestadores de cuidados devem ser aconselhados a procurar estes sintomas diariamente e a comunicá-los ao médico ou profissional de saúde do paciente, especialmente se forem graves, repentinos ou diferentes das queixas do paciente. Uma vez que estes sintomas podem aumentar a incidência de ideação e comportamento suicida, é necessário um acompanhamento atento e mudanças na medicação.
 Imparidade da função cognitiva e motora
Embora a venlafaxina não afecte a capacidade de realizar comportamentos psicomotores, cognitivos ou complexos em voluntários saudáveis, qualquer droga psicoactiva pode prejudicar a capacidade de realizar julgamento, pensamento e movimento. Por conseguinte, os pacientes devem ter cuidado ao conduzir veículos e operar máquinas perigosas até que fique claro que a venlafaxina não os afecta negativamente nestas capacidades.
 Medicação concomitante
Devido ao potencial para interacções medicamentosas, os pacientes são aconselhados a informar o seu médico caso estejam a tomar ou estejam prestes a tomar qualquer receita médica ou medicamentos de venda livre (incluindo suplementos de ervas e nutricionais).
 Os pacientes devem permanecer cautelosos quanto ao risco de síndrome de 5-hidroxitriptamina a partir da combinação deste produto com os seguintes medicamentos, incluindo tritano, tramadol, anfetaminas, suplementos de triptofano e outros medicamentos 5-hidroxitriptriptaminérgicos (ver [Interacções medicamentosas]).
 Os pacientes devem ser informados de que este produto pode causar uma ligeira dilatação pupilar e, em indivíduos sensíveis, pode causar ataques de glaucoma de ângulo fechado. A maioria do glaucoma existente é glaucoma de ângulo aberto, uma vez que o glaucoma de ângulo fechado pode ser tratado por iridectomia após o diagnóstico. O glaucoma de ângulo aberto não é um factor de risco para o glaucoma de ângulo fechado. Os pacientes podem desejar ser rastreados para determinar se estão em alto risco de glaucoma de ângulo fechado e, em caso afirmativo, utilizar medidas preventivas (por exemplo, iridotomia).
 Os pacientes devem ser cautelosos na combinação deste produto com AINEs, aspirina, warfarina ou outros medicamentos que afectam a aglutinação plaquetária, uma vez que a combinação destes medicamentos e medicamentos psicoterapêuticos que afectam a recaptação de 5-hidroxitriptamina está associada a um risco acrescido de hemorragia (ver [PRECAUÇÕES] – Precauções Gerais, Sangramento Anormal).
 Álcool
Embora a venlafaxina não aumente a diminuição das capacidades mentais e motoras induzidas pelo álcool, os pacientes são aconselhados a abster-se de álcool enquanto tomam venlafaxina.
 Reacções alérgicas
Os pacientes são aconselhados a informar o seu médico quando desenvolvem erupções cutâneas, urticária e manifestações associadas a alergias.
 Gravidez
As pacientes são aconselhadas a informar o seu médico se ficarem grávidas ou planearem engravidar durante o período de tratamento.
 Aleitamento materno
As pacientes devem informar o seu médico se estiverem a amamentar os seus bebés.
 Dependência somática e psiquiátrica
Estudos in vitro mostraram que a venlafaxina não tem afinidade com os receptores opióides, receptores benzodiazepínicos, receptores de fencyclidina (PCP) e receptores de NMDA. Venlafaxine não tem efeito excitatório no sistema nervoso central dos roedores. Em estudos com primatas, a venlafaxina não mostrou tendências excitatórias ou sedativas significativas de abuso.
 Foram relatadas reacções de descontinuação com venlafaxina (ver [DOSAGE]).
 Não existem estudos clínicos sistemáticos sobre o potencial abuso da venlafaxina e não foi observado qualquer comportamento forrageiro noutros estudos clínicos. Contudo, no caso de uma droga activa do sistema nervoso central (SNC), a experiência de estudos clínicos pré-comercialização não é preditiva do potencial de uso indevido e/ou abuso após a comercialização. Por conseguinte, os médicos devem avaliar cuidadosamente e acompanhar de perto os pacientes com antecedentes de abuso de drogas para detectar o uso indevido ou abuso da venlafaxina de forma atempada (por exemplo, maior tolerância, dosagem e comportamento forrageiro de drogas).
 Utilização em mulheres grávidas e lactantes].
Gravidez
A segurança da formulação de libertação prolongada de venlafaxina em mulheres grávidas ainda não foi estabelecida. Se a gravidez ocorrer ou estiver planeada durante o tratamento, o médico deve ser informado. Este produto só deve ser utilizado se os benefícios da venlafaxina superarem os possíveis riscos. Se a venlafaxina for utilizada até ao parto ou parto, as reacções de descontinuação no recém-nascido devem ser tidas em conta. Alguns recém-nascidos expostos à venlafaxina após o 7º ao 9º trimestre tiveram complicações que requereram alimentação nasal, suporte respiratório ou hospitalização prolongada. Estas complicações podem ocorrer imediatamente após o nascimento do recém-nascido.
 Dados epidemiológicos sugerem que o uso de SSRIs durante a gravidez, especialmente no segundo trimestre, pode aumentar o risco de hipertensão pulmonar persistente no recém-nascido (PPHN). Embora nenhum estudo tenha explorado a relevância do PPHN para o tratamento SNRI, este risco potencial de griseofulvina não pode ser excluído, dado o mecanismo de acção associado à griseofulvina (inibição da reabsorção de 5-hidroxitriptamina).
 Se a mãe tiver utilizado uma SSRI/SNRI durante o segundo trimestre, os seguintes sintomas podem ocorrer no recém-nascido: irritabilidade, tremor, hipotonia, choro persistente e dificuldade em chupar e dormir. Estes sintomas podem ser devidos a efeitos 5-hidroxitriptriptaminérgicos ou sintomas de exposição. Na maioria dos casos, estas complicações surgem imediatamente após o parto ou dentro de 24 horas após o parto.
 Efeitos teratogénicos
Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Isto porque os resultados dos estudos reprodutivos em animais não prevêem necessariamente a resposta em humanos (ver [Farmacologia e Toxicologia]). Por conseguinte, a venlafaxina não deve ser utilizada em mulheres grávidas, a menos que seja necessário.
 Efeitos não teratogénicos
Foram relatadas complicações prolongadas de hospitalização pós-entrega, aumento de complicações com suporte respiratório e alimentação por sonda de gastrostomia em fetos expostos a tratamento com este produto, outros SNRIs (5-HT e inibidores de recaptação norepinefrina) ou SSRIs no segundo trimestre de gravidez. As manifestações clínicas relatadas incluíram também angústia respiratória, cianose, aumento/diminuição do tónus muscular, instabilidade da temperatura, dificuldades de alimentação, vómitos, hipoglicemia, hiperreflexia, tremor, irritabilidade e choro incessante. Estas manifestações são semelhantes aos efeitos tóxicos imediatos dos SSRIs e SNRIs e podem também ser uma síndrome de descontinuação. É importante notar que alguns pacientes têm uma apresentação clínica semelhante à da síndrome de 5-HT (ver [Interacções de Drogas] – Drogas Activas do SNC). Ao administrar este produto a uma mulher grávida no segundo trimestre, o médico deve pesar cuidadosamente as vantagens e desvantagens do tratamento (ver [DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO]).
 Trabalho e entrega
Desconhece-se o efeito da venlafaxina no decurso do trabalho de parto e no parto nos seres humanos.
 Enfermagem de mulheres
Foi relatado que a Venlafaxina e a ODV foram segregadas pelo leite materno. Tem havido relatos pós-comercialização de choro, irritabilidade e ritmos de sono anormais em bebés amamentados. Foram também relatados sintomas consistentes com os que se seguiram à descontinuação da venlafaxina após a descontinuação da amamentação. Devido ao potencial de reacções adversas graves no feto alimentado, a necessidade de administração materna deve ser considerada e deve ser feita uma escolha entre a descontinuação da amamentação e a descontinuação do medicamento.
 [Para crianças].
Este produto não deve ser utilizado em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade. A eficácia e segurança deste produto para utilização em crianças (menores de 18 anos) não foi demonstrada (ver [PRECAUÇÕES] – Avisos, agravamento dos sinais clínicos e risco de suicídio). Embora houvesse 766 crianças com depressão em 2 estudos controlados por placebo e 793 crianças com distúrbio generalizado da ansiedade em 2 estudos controlados por placebo utilizando a formulação de libertação prolongada de cloridrato de venlafaxina, os dados acima não são ainda suficientes para apoiar a indicação do fármaco em pacientes pediátricos.
 Em ensaios clínicos em crianças, foi observada a ocorrência de reacções adversas com ideação suicida. Também tem havido relatos crescentes de hostilidade e auto-agressão, com auto-agressão observada particularmente em doentes com depressão.
 Embora nenhum estudo tenha avaliado directamente os efeitos deste produto no crescimento, desenvolvimento e maturação em crianças e adolescentes, estudos anteriores sugerem que as formulações de hidrocloreto de venlafaxina de libertação prolongada podem ter um efeito negativo na altura e peso (ver [PRECAUÇÕES] – Alterações de Altura e Peso). Recomenda-se um controlo regular da altura e do peso quando se decide administrar este produto a doentes pediátricos, especialmente para uma utilização a longo prazo. A segurança do tratamento contínuo com este produto durante mais de 6 meses em pacientes pediátricos não tem sido sistematicamente avaliada.
 Tal como nos pacientes adultos, foram observados em doentes pediátricos e adolescentes (6 a 17 anos) uma diminuição do apetite, perda de peso, aumento da pressão sanguínea e aumento dos níveis de colesterol. Se a venlafaxina for utilizada em crianças/adolescentes, recomenda-se a verificação regular do peso e da pressão arterial. Se houver um aumento persistente da pressão sanguínea, a venlafaxina deve ser interrompida e o colesterol sérico deve ser medido em crianças/adolescentes em uso prolongado de venlafaxina. Por conseguinte, as advertências para pacientes adultos também se aplicam a pacientes pediátricos. (ver [PRECAUÇÕES] – Hipertensão persistente e [PRECAUÇÕES] – Colesterol sérico elevado).
 A segurança das crianças com menos de 6 anos de idade não foi avaliada.
 Uso Geriátrico]
Aproximadamente 4% (14/357) e 6% (77/1381) dos pacientes inscritos na formulação de libertação prolongada de cloridrato de venlafaxina pré-comercialização versus controlo placebo para o tratamento da depressão e do distúrbio de ansiedade generalizada tinham mais de 65 anos de idade, respectivamente. Dos 2897 pacientes inscritos no estudo pré-comercialização da venlafaxina (libertação imediata) para depressão, 12% (357) tinham mais de 65 anos de idade. Não foram encontradas diferenças fundamentais na eficácia ou segurança entre pacientes mais velhos e mais novos, e noutros relatórios não se verificaram diferenças na eficácia clínica. A utilização de SSRIs, SNRIs incluindo cápsulas de libertação prolongada de venlafaxina em pacientes idosos estava associada ao desenvolvimento de hiponatraemia clínica e a um maior risco deste efeito adverso (ver [Precauções]-
Precauções Gerais, Hiponatrémia).
 Não há alterações essenciais na farmacocinética da venlafaxina e da ODV em doentes idosos (ver [Farmacocinética]). Não há necessidade de ajustar a dose do medicamento de acordo com a idade do paciente, embora devam ser feitas reduções de dose apropriadas na presença de outras condições clínicas comummente observadas nos idosos, tais como insuficiência renal ou hepática (ver [Dosagem]).
 Interacções medicamentosas].
Através de um mecanismo de acção complexo, a venlafaxina pode ter potenciais interacções com outras drogas.
 Álcool
A ingestão única de álcool (0,5 g/kg) após 150 mg/dia de venlafaxina em 15 homens voluntários saudáveis não afectou a farmacocinética da venlafaxina e da ODV. Além disso, a administração regular de venlafaxina não exacerbou as alterações psicomotoras e psicométricas induzidas pelo álcool nesta população. No entanto, os pacientes devem ser aconselhados a evitar o álcool enquanto tomam venlafaxina.
 Cimetidina
O uso combinado de venlafaxina e cimetidina inibiu o metabolismo de primeira passagem da venlafaxina em 18 voluntários saudáveis. A depuração da venlafaxina oral foi reduzida em aproximadamente 43% e a AUC e Cmax do medicamento aumentou em aproximadamente 60%, mas o uso combinado de cimetidina não teve qualquer efeito no metabolismo da ODV porque a quantidade de ODV na circulação foi muito maior do que a de venlafaxina e, portanto, o efeito farmacológico da adição de venlafaxina e ODV foi apenas ligeiramente melhorado e não foi necessário ajustar a dose do medicamento para a maioria dos adultos. Contudo, a interacção entre venlafaxina e cimetidina pode ser mais pronunciada em doentes com hipertensão prévia, idosos e insuficiência hepática e deve ser usada com cautela.
 Diazepam
Uma dose única de 10 mg de diazepam não teve qualquer efeito na farmacocinética tanto da venlafaxina como da ODV em 18 voluntários saudáveis tomando 150 mg/dia de venlafaxina por via oral para alcançar condições de estado estável. A venlafaxina também não teve qualquer efeito sobre o metabolismo do diazepam e os seus metabolitos activos, nem sobre alterações induzidas pelo diazepam nas medidas psicomotoras e psicométricas.
 Haloperidol
Estudos farmacocinéticos com haloperidol encontraram uma diminuição de 42% na depuração oral total, um aumento de 70% na AUC e um aumento de 88% na concentração máxima de sangue, mas não houve alteração na semi-vida de eliminação do haloperidol e o mecanismo para esta alteração é ainda desconhecido.
 Ketoconazole
Num estudo farmacocinético, a administração de cetoconazol 100 mg (duas vezes por dia) seguida de uma dose única de venlafaxina 50 mg resultou num aumento das concentrações sanguíneas tanto de venlafaxina como de ODV nos indivíduos (resposta metabólica acelerada [EM; n=14] tipo para CYP2D6 ou resposta metabólica lenta [PM; n=6] tipo para 25 mg). Para indivíduos com uma resposta metabólica acelerada (EM), a venlafaxina Cmax foi aumentada em 26%, enquanto que para indivíduos com uma resposta metabólica lenta (PM), a venlafaxina Cmax foi aumentada em 48%. O Cmax de ODV foi aumentado em 14% nos indivíduos com resposta metabólica acelerada (EM) e 29% nos indivíduos com resposta metabólica lenta (PM).
 Venlafaxina AUC foi aumentada em 21% em sujeitos com resposta metabólica acelerada (EM) e 70% em sujeitos com resposta metabólica lenta (PM) (intervalo -2%-206% para PM). Para indivíduos com resposta metabólica acelerada (EM) e resposta metabólica retardada (PM), a AUC de ODV foi aumentada em 23% e 33% respectivamente (intervalo para PM -38%-105%). A AUC combinada de venlafaxina e ODV aumentou EM em média cerca de 23% e PM em 53% (intervalo para PM – 4% – 134%)
 Metoprolol.
Um estudo farmacocinético no qual venlafaxina (50 mg dados de 8 em 8 horas durante 5 dias) e metoprolol (100 mg dados de 24 em 24 horas durante 5 dias) foram dados simultaneamente a voluntários saudáveis mostrou um aumento nas concentrações sanguíneas de metoprolol de aproximadamente 30-40%, enquanto que as concentrações sanguíneas do seu metabolito activo, alfa-hidroximetoprolol, não foram afectadas. Neste estudo, a venlafaxina pareceu atenuar o efeito do metoprolol em voluntários saudáveis ao mesmo tempo que baixava a pressão arterial. O significado clínico relevante para os pacientes com hipertensão não é claro. O Metoprolol não altera as propriedades farmacocinéticas da venlafaxina ou do seu metabolito activo ODV. Deve ter-se cuidado ao utilizar metoprolol e venlafaxina em combinação.
 Em alguns doentes, o tratamento com venlafaxina está relacionado com o aumento da pressão arterial. Os pacientes são aconselhados a monitorizar regularmente a sua tensão arterial enquanto tomam este produto (ver [Precauções]-Garantias).
 Sais de lítio
A farmacocinética de uma dose única de 600 mg de sal de lítio administrada oralmente a 12 voluntários saudáveis que tomavam venlafaxina 150 mg/dia e atingiam um estado estável não foi afectada e não houve efeito do sal de lítio no metabolismo da ODV. A venlafaxina também não teve qualquer efeito no metabolismo dos sais de lítio (ver também drogas activas do SNC).
 Drogas com alta ligação de proteínas plasmáticas
A venlafaxina é um fármaco com baixa ligação protéica e, portanto, é pouco provável que aumente a concentração livre de outros fármacos com alta ligação protéica.
 Drogas que interferem com a coagulação (por exemplo AINEs, aspirina e warfarina)
A libertação de 5-hidroxitriptamina de plaquetas desempenha um papel importante no processo de coagulação. Os estudos epidemiológicos em casos de controlo e desenhos de coorte demonstraram que a combinação destas drogas com agentes psicotrópicos pode interferir com a recaptação de 5-hidroxitriptamina, e a ocorrência de hemorragia gastrointestinal superior sugere que a combinação de AINEs ou aspirina com drogas psicotrópicas pode produzir um risco de hemorragia. Foram notificados efeitos anticoagulantes alterados, incluindo um aumento da hemorragia, quando SSRIs e SNRIs são combinados com a warfarina. Os pacientes que utilizam warfarina devem ser cuidadosamente monitorizados ao iniciar ou interromper o tratamento com este produto.
 Outros medicamentos que podem afectar a venlafaxina
As vias metabólicas da venlafaxina incluem CYP2D6 e CYP3A4. a venlafaxina é metabolizada principalmente pela enzima citocromo P450 CYP2D6 ao metabolito activo, ODV. em contraste com o CYP2D6, CYP3A4 é uma via menor no metabolismo da venlafaxina.
 Inibidores de CYP2D6.
Estudos in vitro e in vivo confirmam que a venlafaxina é metabolizada principalmente pela enzima CYP2D6 para o metabolito activo, ODV, e que a actividade metabólica da enzima CYP2D6 para uma variedade de antidepressivos é determinada por polimorfismos genéticos. Quando os inibidores de venlafaxina e CYP2D6 são combinados, o metabolismo da venlafaxina em ODV pode ser reduzido, resultando em níveis sanguíneos mais elevados de venlafaxina e concentrações mais baixas de ODV. Este efeito é semelhante ao perfil metabólico das pessoas com baixa actividade enzimática CYP2D6 (ver [Farmacocinética] – Metabolismo e excreção). Como tanto a venlafaxina como a ODV são farmacologicamente activas, não é necessário qualquer ajuste de dose quando a venlafaxina é combinada com medicamentos que inibem o CYP2D6.
 Inibidores de CYP3A4.
O uso combinado de inibidores de CYP3A4 e venlafaxina pode aumentar os níveis de venlafaxina e ODV (ver [Interacções medicamentosas] – Ketoconazol). Por conseguinte, deve-se ter cuidado ao combinar inibidores de CYP3A4 e venlafaxina.
 CYP2D6 e CYP3A4 inibidores duplos.
As principais enzimas metabólicas da venlafaxina são o CYP2D6 e o CYP3A4. Não foram realizados estudos que combinem venlafaxina com drogas que inibem ambas as enzimas CYP2D6 e CYP3A4. No entanto, pode esperar-se que a combinação aumente os níveis sanguíneos de venlafaxina. Portanto, deve-se ter cuidado ao combinar venlafaxina com estes inibidores duplos de CYP2D6 e CYP3A4.
 Drogas metabolizadas por enzimas de citocromo P450
CYP2D6: Estudos in vitro mostraram uma fraca inibição da CYP2D6 pela venlafaxina, que também foi confirmada num estudo controlado dos efeitos metabólicos da venlafaxina e da fluoxetina na metanfetamina, um fármaco metabolizado pela enzima CYP2D6.
 Promethazina: Venlafaxina não teve efeito na farmacocinética da prometazina e da 2-hidroxipromethazina. Contudo, a venlafaxina aumentou a AUC, Cmax e Cmin de desipramina em aproximadamente 35%. A A AUC de 2-hidroxidesipramina poderia ser aumentada em 2,5 vezes para 4,5 vezes. A prometazina não afecta o metabolismo da venlafaxina e da ODV. O significado clínico do aumento da concentração de 2-hidroxi-dipramina é desconhecido.
 Risperidona: A venlafaxina oral 150 mg/dia em estado estável inibiu ligeiramente o metabolismo da risperidona pela enzima CYP2D6 (dose oral única de 1 mg) ao metabolito activo 9-hidroxirisperidona, resultando num aumento aproximado de 32% na AUC da risperidona. Contudo, a co-administração da venlafaxina não teve efeito significativo sobre o perfil farmacocinético da fracção activa global (risperidona e 9-hidroxirisperidona).
 CYP3A4: A venlafaxina in vitro não inibiu a actividade do CYP3A4. Isto foi confirmado em estudos de interacção medicamentosa em humanos, onde a venlafaxina não inibiu o metabolismo dos substratos da enzima CYP3A4 como o alprazolam, o diazepam e a terfenadina.
 Indinavir: Num estudo com 9 voluntários saudáveis, a venlafaxina diminuiu a AUC de uma dose oral única de 800 mg de indinavir em 28% e reduziu a Cmax em 36% quando foram administrados 150 mg/dia de venlafaxina oral para atingir um estado estável. A Indinavir não afectou o metabolismo da venlafaxina e da ODV. O significado clínico é desconhecido.
 CYP1A2: A venlafaxina in vitro não inibe o CYP1A2. Isto foi confirmado em estudos de interacção de drogas humanas e a venlafaxina não inibe o metabolismo da cafeína (um substrato de CYP1A2).
 CYP2C9: A venlafaxina in vitro não inibiu a CYP2C9. In vivo, a venlafaxina oral (75mg q12h durante 1 mês) não afectou o metabolismo de uma única dose de 500mg de toluenesulfonilureia ou 4-hidroxitoluenesulfonilureia.
 CYP2C19: Venlafaxina não afecta o metabolismo do diazepam, que é metabolizado principalmente pelo CYP2C19 (ver Diazepam).
 MAOIs
Podem ocorrer reacções adversas e por vezes graves se o tratamento com venlafaxina for iniciado logo após a descontinuação da MAOI ou se o tratamento com MAOI for iniciado logo após a descontinuação da venlafaxina. Estas reacções adversas incluem tremor, mioclonos, suor excessivo, náuseas, vómitos, rubor, tonturas, hipertermia com características semelhantes às da síndrome maligna dos bloqueadores nervosos, convulsões, até à morte (ver [Contra-indicações] e [Precauções] – Avisos).
 Drogas activas do SNC
Os riscos da combinação de venlafaxina com outras drogas activas do SNC, para além das acima mencionadas, não foram avaliados sistematicamente. Por conseguinte, deve-se ter cuidado ao combinar venlafaxina com outras drogas activas do SNC. Com base no seu mecanismo de acção, a venlafaxina tem o potencial de causar a síndrome de 5-HT e o risco de combinar a venlafaxina com outros medicamentos que actuam no sistema 5-HT (por exemplo, amitriptilina, SSRIs e sais de lítio) deve ser notado.
 Drogas que podem prolongar o intervalo QT
O uso concomitante de outros medicamentos que prolongam o intervalo QTc aumenta o risco de prolongamento do QTc e/ou arritmias ventriculares (por exemplo, TdP). A combinação destes medicamentos deve ser evitada (ver [Precauções]).
Classificações relevantes incluem
Antiarrítmicos de classe Ia e III (ex. quinidina, amiodarona, sotalol, dofetilide)
Alguns antipsicóticos (por exemplo, metiodiazepinas)
Alguns macrolídeos (por exemplo, eritromicina)
Alguns anti-histamínicos
Alguns antibióticos de quinolonas (por exemplo, moxifloxacina)
A lista acima não é exaustiva e outros medicamentos conhecidos por prolongarem significativamente o intervalo QT também devem ser evitados.
 Síndrome da 5-hidroxitriptamina
Semelhante a outros medicamentos 5-hidroxitriptriptaminérgicos, a síndrome da 5-hidroxitriptamina (uma condição potencialmente fatal) pode ocorrer com tratamento com venlafaxina, especialmente quando combinada com: outros medicamentos que actuam no sistema transmissor da 5-hidroxitriptamina (incluindo tretinoína, SSRIs, outros SNRIs, anfetaminas, sais de lítio, sibutramina, tramadol ou hipericão [Hypericum spp. extractos]), medicamentos que prejudicam o metabolismo da 5-hidroxitriptamina (por exemplo, IMAO, incluindo linezolida [um antibiótico que é uma IMAO reversível, não selectiva] e azul de metileno) ou precursores da 5-hidroxitriptamina (por exemplo, suplementos de triptofano) (ver [Contra-indicações] e [Precauções]).
 Se houver uma necessidade clínica razoável de combinar venlafaxina com um agonista receptor de SSRI, SNRI ou 5-hidroxitriptamina (tretinoína), recomenda-se uma monitorização próxima do paciente, particularmente no início do tratamento e em doses crescentes. A combinação de venlafaxina e substâncias precursoras de 5-hidroxitriptamina (por exemplo, suplementos de triptofano) não é recomendada (ver [Precauções]).
 Tretinoína: Relatórios pós-comercialização da síndrome de 5-hidroxitriptamina devido ao uso combinado de SSRI e tretinoína são raros. Se a utilização concomitante deste produto e da tretinoína for clinicamente indicada, recomenda-se a observação cuidadosa do paciente, particularmente no início do tratamento e em doses crescentes (ver [Precauções]).
 Terapia electroconvulsiva
Não há informação clínica que sugira um benefício de combinar preparações de libertação prolongada de cloridrato de venlafaxina com terapia electroconvulsiva.
 Testes laboratoriais de drogas
Foram relatados resultados falso-positivos para fencyclidina (PCP) e anfetamina em testes de rastreio de imunoensaio da urina após a administração de venlafaxina aos doentes. Isto é devido à falta de especificidade do teste de rastreio. Resultados falso-positivos podem também ocorrer em testes de rastreio dentro de poucos dias após a paragem da venlafaxina. Testes de confirmação como a cromatografia gasosa/espectrometria de massa podem diferenciar a venlafaxina da fencyclidina (PCP) e da anfetamina.
 Relatórios espontâneos pós-comercialização de interacções medicamentosas
Ver [reacções adversas].
 Contraceptivos orais
Na experiência pós-comercialização, foram relatadas gravidezes involuntárias em sujeitos que tomavam contraceptivos orais enquanto utilizavam venlafaxina.
Não há provas claras de que estas gravidezes tenham sido o resultado de interacções com a venlafaxina. Não foram realizados estudos de interacção com contraceptivos hormonais.
 [Overdose de drogas].
Experiência humana
Foi relatada uma overdose aguda (quer com a fórmula de libertação prolongada de cloridrato de venlafaxina sozinho ou em combinação com outros medicamentos) em 2 casos em estudos pré-comercialização da fórmula de libertação prolongada de cloridrato de venlafaxina para o tratamento da depressão. Um paciente tomou 6g de cloridrato de venlafaxina em formulação de libertação prolongada e 2,5mg de lorazepam, foi internado no hospital, tratado sintomaticamente e recuperado sem mais efeitos. Outro paciente com 2,85g de cloridrato de venlafaxina de formulação de libertação prolongada desenvolveu uma sensação anormal nas extremidades e recuperou sem efeitos residuais.
 Foi relatada uma overdose aguda (quer com a fórmula de libertação prolongada de cloridrato de venlafaxina sozinho ou em combinação com outros medicamentos) em 2 casos em estudos pré-comercialização com a fórmula de libertação prolongada de cloridrato de venlafaxina para o tratamento de distúrbios de ansiedade generalizada. Num destes casos, o paciente tomou 0,75 g de cloridrato de venlafaxina em formulação de libertação prolongada, 200 mg de paroxetina e 50 mg de zolpidem. O paciente estava consciente, podia falar, estava ligeiramente sonolento, foi internado no hospital e recuperou do tratamento com carvão activado sem mais efeitos. Outro paciente com 1,2g de cloridrato de venlafaxina de libertação prolongada apresentou tonturas moderadas, náuseas, dormência nas mãos e pés e calafrios ocasionais e febre durante 5 dias, sintomas recuperados após 1 semana sem quaisquer outras particularidades.
 Foi relatado um total de 14 casos de overdose aguda de venlafaxina (sozinho ou com outras drogas ou álcool), incluindo o estudo pré-marketing de venlafaxina (libertação imediata). A maioria dos casos foram em doses não superiores a várias vezes a dose habitual, sendo as três maiores doses aproximadamente 6,75 g, 2,75 g e 2,5 g de venlafaxina tomada oralmente, sendo que as duas últimas atingiram concentrações sanguíneas máximas de venlafaxina de 6,24 e 2,35 µg/mL, respectivamente. Todos os 14 pacientes recuperaram sem sequelas. A maioria dos pacientes era assintomática, sendo a sonolência o sintoma mais comum nos restantes pacientes. Foram observados dois torques generalizados e um prolongamento de QTc para 500 ms em comparação com a linha de base em pacientes que tomavam 2,75 g de venlafaxina. 2 casos de taquicardia sinusal foram relatados noutros pacientes.
 No uso pós-comercialização, as overdoses de venlafaxina foram na sua maioria combinadas com outras drogas/álcool. Os eventos de overdose mais frequentemente relatados incluíam taquicardia, alteração do nível de consciência (de sonolência a coma), dilatação da pupila, convulsões e vómitos. Outros eventos relatados incluíram alterações electrocardiográficas (por exemplo, intervalo QT prolongado, bloqueio de ramo e prolongamento de QRS, ver [Toxicologia Farmacológica]), taquicardia ventricular, bradicardia, hipotensão, rabdomiólise, vertigem, necrose hepática, síndrome de 5-hidroxitriptamina e morte.
 Estudos retrospectivos publicados relataram que a overdose de venlafaxina pode estar associada a um risco de morte aumentado em comparação com o observado na classe de antidepressivos inibidores da recaptação de 5-hidroxitriptamina (SSRI), mas que a sua overdose causa um risco de morte menor do que a dos antidepressivos tricíclicos. Estudos epidemiológicos demonstraram um factor de risco mais elevado de suicídio em doentes que utilizam venlafaxina em comparação com os que utilizam SSRIs. O risco acrescido de morte por overdose de venlafaxina é atribuído à toxicidade associada à overdose de venlafaxina e a certas características da população de doentes que utilizam venlafaxina, embora não se conheça a extensão desta. Os médicos que prescrevem venlafaxina devem dar o menor tamanho de embalagem (ou seja, tamanho de caixa) do medicamento e também gerir eficazmente o doente para reduzir o risco de overdose de venlafaxina.
 Gestão de overdose
As medidas gerais de gestão são semelhantes às de outras overdoses de antidepressivos, assegurando a patência das vias aéreas e a oxigenação e ventilação apropriadas, monitorizando o ritmo cardíaco e os sinais vitais, e utilizando um tratamento de apoio geral e sintomático. A lavagem gástrica pode ser realizada para doentes que se tornem sintomáticos ou que tenham tomado a droga pouco tempo depois, mantendo as vias respiratórias abertas durante a lavagem. O uso de carvão activado (que limita a absorção do fármaco) pode ser considerado. Porque o medicamento tem um grande volume de distribuição, diurese forte, diálise, hemoperfusão e terapia de troca de sangue podem ser menos eficazes. Não há antídotos específicos disponíveis. Ao gerir uma overdose, deve ser considerada a possibilidade de tomar vários medicamentos ao mesmo tempo e o médico deve contactar um centro de controlo de venenos para mais informações.
 [Farmacologia e Toxicologia].
Efeitos farmacológicos
    O mecanismo exacto da acção antidepressiva da venlafaxina nos humanos não é conhecido, mas pensa-se que esteja relacionado com o aumento dos efeitos de 5-HT e NE no sistema nervoso central, inibindo a recaptação da 5-hidroxitriptamina (5-HT) e da norepinefrina (NE)
. Estudos não clínicos mostraram que a venlafaxina e o seu metabolito activo, O-desmetilvenlafaxina (ODV), são fortes inibidores da 5-HT selectiva, da recaptação NE e fracos inibidores da dopamina.
 Venlafaxina e O-desmetilvenlafaxina não têm afinidade significativa para os receptores M-colinérgicos, receptores H1-histamínicos, e α1-adrenérgicos in vitro. Venlafaxina e O-desmetilvenlafaxina não têm actividade inibitória da monoamina oxidase (MAO).
 Estudos toxicológicos
Genotoxicidade
    Venlafaxina e o principal metabolito humano, O-desmetilvenlafaxina, foram negativos no teste de Ames e no teste de mutação para a frente de células de mamíferos CHO/HGPRT. Os resultados do teste de transformação de células de rato BALB/c-3T3, do teste de troca cromatídica irmã de células CHO e do teste de aberração cromossómica in vivo da medula óssea em ratos foram todos negativos para venlafaxina.
 Toxicidade reprodutiva
    Não foram observados efeitos na fertilidade masculina e feminina quando a venlafaxina foi administrada oralmente a ratos em doses até ao dobro da dose humana máxima recomendada (MRHD) de 225 mg/dia (convertida em mg/m2, a seguir). No entanto, em ratos machos e fêmeas, a administração oral de O-desmetilvenlafaxina antes do acasalamento, durante o acasalamento e durante a gestação resultou numa fertilidade reduzida a uma exposição a O-desmetilvenlafaxina (AUC) de aproximadamente 2-3 vezes a dose humana de 225 mg/dia de venlafaxina.
 Não foram observadas malformações em ratos e coelhos que receberam venlafaxina por via oral durante a gravidez e lactação nas doses 2,5 e 4 vezes o MRHD, respectivamente; contudo, reduziram o peso da cria, aumentaram a taxa de nado-morto e o número de crias que morreram nos primeiros 5 dias de lactação foram vistos em ratos, e a causa da morte do animal era desconhecida, sem qualquer efeito na mortalidade da cria na dose 0,25 vezes o MRHD.
    
Não foram observados efeitos teratogénicos na administração oral de O-desmethylvenlafar em ratos e coelhos em 13 vezes (ratos) e 0,3 vezes (coelhos) o nível de exposição, respectivamente.
 Carcinogenicidade
    Em ratos aos quais foi administrada venlafaxina em doses até 120 mg/kg/dia por gavagem durante 18 meses (equivalente a 1,7 vezes o MRHD) e em ratos aos quais foi administrada venlafaxina em doses até 120 mg/kg/dia por gavagem durante 24 meses (as concentrações sanguíneas de venlafaxina em ratos machos e fêmeas foram 1 e 6 vezes as concentrações sanguíneas humanas ao MRHD, respectivamente, mas as concentrações sanguíneas de O-desmetilvenlafaxina foram inferiores a (concentrações de sangue humano) e não foi observado qualquer aumento na incidência de tumores.
 
O-desmetilvenlafaxina foi administrado por gavagem durante 2 anos em ratos e ratazanas em doses até 500/300 mg/kg/dia (reduzido após 45 semanas), com exposição a 300 mg/kg/dia equivalente a 9 vezes a dose humana de 225 mg/dia, e até 300 mg/kg/dia (machos) ou 500 mg/kg/dia (fêmeas) em ratos, respectivamente. Não foi observado qualquer aumento na incidência de tumores em doses equivalentes a aproximadamente 8 (homens) e 11 (mulheres) vezes a dose humana, respectivamente.
 [Farmacocinética]
Concentrações sanguíneas estáveis de venlafaxina e ODV foram alcançadas no prazo de 3 dias por doses orais múltiplas. A média da folga de plasma em estado estacionário foi de 1,3 ± 0,6 e 0,4 ± 0,2 L/h/kg, com semi-vidas de folga aparente de 5 ± 2 e 11 ± 2 h e volumes de distribuição aparente (estado estacionário) de 7,5 ± 3,7 e 5,7 ± 1,8 L/kg para venlafaxina e ODV, respectivamente, numa gama de doses de 75-450 mg/dia. as concentrações de sangue terapêuticas estavam menos ligadas às proteínas plasmáticas a 27% e 30%, respectivamente.
 Absorção
A venlafaxina é prontamente absorvida e é principalmente metabolizada no fígado, sendo a ODV o principal metabolito activo. Após uma única dose oral de venlafaxina, pelo menos 92% é absorvido. A biodisponibilidade absoluta da venlafaxina é de aproximadamente 45%.
 A formulação de libertação prolongada de cloridrato de venlafaxina (150 mg, q24h) tem geralmente uma concentração de pico inferior (150 ng/mL e 260 ng/mL para venlafaxina e ODV, respectivamente) e um tempo posterior ao pico (5,5 h e 9 h para venlafaxina e ODV, respectivamente). As flutuações nas concentrações sanguíneas eram significativamente mais baixas nos doentes que tomavam a fórmula de libertação prolongada de cloridrato de venlafaxina quando era administrada a mesma dose diária de venlafaxina. Assim, a formulação de libertação prolongada de cloridrato de venlafaxina foi absorvida mais lentamente do que os comprimidos de libertação imediata, mas a quantidade total de droga absorvida foi a mesma.
 Verificou-se que a biodisponibilidade da venlafaxina e do seu metabolito activo ODV não foi afectada pelos alimentos ao utilizar a formulação de 75 mg de cloridrato de venlafaxina de libertação prolongada, e a hora do dia (manhã ou tarde) não afectou o metabolismo da venlafaxina e ODV.
 Metabolismo e excreção
A venlafaxina é absorvida e metabolizada no fígado, sendo o principal metabolito ODV, juntamente com N-desmetil venlafaxina, N,O-desmetil venlafaxina e outros metabolitos menores. Estudos in vitro demonstraram que a ODV é produzida pelo metabolismo da enzima CYP2D6 e estudos clínicos demonstraram que pacientes com baixa actividade de CYP2D6 (metabolismo lento) têm maior venlafaxina e menores concentrações de ODV em comparação com aqueles com actividade normal de CYP2D6. Esta diferença na capacidade metabólica não é clinicamente importante porque a quantidade total de venlafaxina e ODV foi próxima nos 2 grupos de pacientes com actividade diferente de CYP2D6 e porque a ODV e a venlafaxina têm efeitos farmacológicos semelhantes e força de acção.
 Aproximadamente 87% da droga é excretada na urina 48 horas após a administração de venlafaxina, incluindo 5% do protótipo, 29% da ODV não ligada, 26% da ODV ligada e 27% dos metabolitos inactivos. Assim, a venlafaxina e os seus metabolitos são excretados principalmente através dos rins.
 Aplicação a populações especiais
Idade e sexo: 2 estudos farmacocinéticos com 404 pacientes mostraram que as concentrações sanguíneas de venlafaxina e ODV não eram afectadas pela idade ou sexo em pacientes que tomavam o medicamento duas e três vezes por dia. Por conseguinte, geralmente não é necessário ajustar a dose do medicamento de acordo com a idade e sexo do paciente (ver [Dosagem]).
 Metabolizadores rápidos/baixos: Os doentes com baixa actividade de CYP2D6 têm concentrações sanguíneas de venlafaxina mais elevadas em comparação com os metabolizadores rápidos, visto que o total de AUC de venlafaxina e ODV está próximo e, por conseguinte, não há necessidade de utilizar doses diferentes nestes 2 grupos de doentes.
 Doença hepática: Após a administração oral de venlafaxina em 9 pacientes com cirrose, o metabolismo da venlafaxina e ODV foi significativamente afectado, com uma semi-vida prolongada de eliminação de aproximadamente 30% e uma diminuição de 50% na eliminação de medicamentos para a venlafaxina e uma semi-vida prolongada de eliminação de aproximadamente 60% e uma diminuição de 30% na eliminação de medicamentos para a ODV em pacientes com cirrose em comparação com indivíduos saudáveis. Observou-se também uma maior variabilidade na depuração de medicamentos, com uma diminuição mais pronunciada na depuração de venlafaxina (aproximadamente 90%) nos três pacientes com cirrose mais grave.
 Num outro estudo, a venlafaxina foi administrada oralmente e intravenosa em indivíduos normais (n=21), classificada por Child-Pugh, Child-Pugh classe A (n=8) e Child-Pugh classe B (n=11) (deficiência leve e moderada). A biodisponibilidade oral da venlafaxina foi aumentada em 2-3 vezes, a meia-vida de eliminação oral foi prolongada para aproximadamente 2 vezes em comparação com indivíduos normais e a depuração oral foi reduzida em mais de metade. Em indivíduos com insuficiência hepática, a meia-vida de eliminação oral da ODV foi prolongada em cerca de 40%, enquanto que a eliminação oral foi semelhante à dos indivíduos normais. Observou-se uma variação significativa entre sujeitos individuais.
 A dose do medicamento deve ser ajustada em pacientes com insuficiência hepática concomitante (ver [DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO]).
 Doença renal: Os pacientes com insuficiência renal (TFG de 10-70 mL/min) têm uma semi-vida de eliminação aproximadamente 50% mais longa e uma folga de venlafaxina aproximadamente 24% mais baixa em comparação com indivíduos normais. Nos doentes em diálise, a meia-vida de eliminação da venlafaxina é prolongada em cerca de 180% e a depuração é reduzida em cerca de 57%. Do mesmo modo, em doentes com insuficiência renal (TFG de 10-70 mL/min), a semi-vida de eliminação da ODV foi prolongada em cerca de 40%, mas não houve alteração na depuração. Nos doentes tratados com diálise, a meia-vida da eliminação da ODV foi aproximadamente 142% mais longa e a depuração diminuiu cerca de 56% em comparação com os sujeitos normais. Deve também notar-se que existem grandes diferenças individuais nestas populações e a dose de venlafaxina deve ser ajustada quando administrada a estes pacientes (ver [DOSAGE]).
 Armazenamento
Manter selado num local seco.
Embalagem
Cloreto de polivinilo/ cloreto de polivinilideno laminado sólido farmacêutico/ folha de alumínio para embalagem farmacêutica, 7 mesa/caixa, 14 mesa/caixa.
[Data de expiração].
18 meses.
Padrão de Execução
【Approval Number】
Certificado Estatal de Drogas H20070269
【Marketing Autorização Holder】 【Effective Data
Nome da empresa: Chengdu Kanghong Pharmaceutical Group Co.
Endereço registado: No. 36, Shu Xi Road, Distrito de Jinniu, Chengdu
Código Postal: 610036
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Fax No.: 028-87505658
Número de consulta gratuito: 800-8861866
Sítio Web: www.cnkh.com
Fabricante
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