A eficácia lipídica e os benefícios cardiovasculares das estatinas (abreviadamente estatinas) têm sido repetidamente demonstrados e bem estabelecidos. No entanto, devido à sua utilização generalizada, muitas reacções adversas associadas a estes medicamentos têm sido relatadas. Em 2011, os nossos especialistas em lípidos cardiovasculares e clínicos desenvolveram pareceres de peritos sobre cinco questões principais relacionadas com estatinas e risco de cancro, danos renais, risco de diabetes recém-estabelecida, danos hepáticos e miopatia.
Os potenciais riscos e benefícios da utilização da estatina tornaram-se uma questão de saúde pública que preocupa os médicos chineses e os pacientes em geral. A este respeito, o Grupo de Trabalho sobre Avaliação da Segurança de Statins chegou a um Consenso de Peritos sobre Avaliação da Segurança de Statins após discussões aprofundadas sobre as principais questões de segurança de Statins e as suas contramedidas de gestão. Hu Dayi, Zhao Huanping, Li Jianjun, Ye Ping, Zhao Dong, Guo Yifang, Li Yong e outros especialistas e professores cardiovasculares de renome participaram no desenvolvimento do consenso. O texto completo do consenso foi publicado na edição de Novembro de 2014 da Revista Chinesa de Doenças Cardiovasculares.
O resumo é o seguinte.
I. Estatinas e segurança hepática
Contra-indicações relevantes: A estatina está contra-indicada em doentes com doença hepática activa, elevação persistente de transaminases inexplicadas e elevação de enzimas hepáticas acima de 3 vezes o limite superior do normal por qualquer razão, cirrose descompensada e insuficiência hepática aguda. A estatina pode ser administrada com segurança a doentes com doença hepática gorda não alcoólica (NAFLD) ou steatohepatite não alcoólica (NASH). A doença hepática crónica ou cirrose compensada não é uma contra-indicação a estes medicamentos.
Gestão clínica: As nossas directrizes para a prevenção e tratamento da dislipidemia recomendam que a função hepática seja revista 4-8 semanas após o início da terapia com estatina e gradualmente ajustada para uma vez a cada 6-12 meses se não houver anomalias; se a AST ou ALT exceder 3 vezes o limite superior do normal (ULN), a dosagem deve ser suspensa e a função hepática deve ainda ser revista semanalmente até voltar ao normal. Elevações suaves das enzimas hepáticas inferiores a 3 vezes o limite superior do normal (ULN) não são uma contra-indicação ao tratamento e os pacientes podem continuar a tomar a estatina e a ALT elevada pode cair por si só em alguns pacientes.
II. estatina e segurança muscular
Gestão clínica: A mera presença de sangue CK elevado sem outras evidências de lesão muscular, como mialgia ou fraqueza muscular, não é uma lesão muscular induzida por estatinas. Em contraste, a presença de fraqueza muscular ou mialgia, mesmo que CK seja normal, sugere lesões musculares induzidas por estatinas. Não é recomendada uma biopsia muscular quando estas condições ocorrem. As actuais directrizes nacionais e internacionais recomendam que a CK seja testada antes de iniciar a terapia com estatina e monitorizada regularmente durante o tratamento. CK deve ser imediatamente monitorizada se ocorrerem sintomas de desconforto ou fraqueza muscular durante a administração de estatina e se a urina castanha for passada. se a miosite ocorrer ou for altamente suspeita, a terapia com estatina deve ser imediatamente interrompida.
A gestão de outras condições é a seguinte.
(1) Se o doente relata possíveis sintomas musculares, a CK deve ser testada e comparada com os níveis de pré-tratamento. Como os doentes hipotiróides são propensos à miopatia, os níveis de tirotropina também devem ser testados em doentes com sintomas musculares.
(2) Se o paciente tiver sensibilidade muscular, pressão ou dor com ou sem CK elevado, devem ser excluídas causas comuns tais como exercício e esforço físico. Recomenda-se uma actividade moderada para os pacientes que têm estes sintomas e estão a tomar uma combinação de medicamentos.
(3) Quando um paciente tem sensibilidade muscular, sensibilidade ou dor sem elevação ou moderada de CK (3-10 x ULN), deve ser realizado um seguimento, teste semanal dos níveis de CK até que os efeitos da droga tenham sido descartados ou os sintomas tenham piorado (a medicação deve ser descontinuada imediatamente). Se CK for progressivamente elevado em testes contínuos, deve ser considerada cuidadosamente a redução da dose de estatina ou a sua interrupção temporária. Deve então ser tomada uma decisão sobre se ou quando reiniciar a terapia com estatinas.
(4) Uma vez que um doente tenha desenvolvido rabdomiólise, a terapia com estatina deve ser descontinuada. Hospitalização para hidratação intravenosa, se necessário. Uma vez recuperado, o perfil de risco um benefício da terapia com estatina deve ser cuidadosamente reavaliado.
Para pacientes que tenham experimentado rabdomiólise a partir de estatinas, pode ser considerado o seguinte.
(1) Mudar o tipo de estatina: para os doentes susceptíveis à miopatia ou que regressam à terapia com estatina após a descontinuação, tentar usar uma estatina que tenha um potencial relativamente baixo para induzir a miopatia.
(2) Ajuste da dose: Se a miopatia se desenvolver durante o tratamento intensivo com estatinas de dose elevada, reduzir a dosagem da estatina e monitorizar de perto os sintomas clínicos e as alterações dos parâmetros laboratoriais.
(3) Dosagem intermitente: A meia-vida relativamente longa do plasma (15-20h) de resultvastatina e atorvastatina oferece a possibilidade de tratamento intermitente da estatina.
(4) Terapia de combinação de medicamentos: A adição de outros medicamentos reguladores de lípidos (por exemplo, ezetimibe, fibratos, niacina de libertação prolongada, etc.) à estatina não só atinge o objectivo da regulação abrangente dos lípidos, como também reduz a dosagem de medicamentos da terapia com estatina por si só e reduz a incidência de miopatia associada.
(5) Suplementação de coenzima Q10: Alguns estudos confirmaram que a suplementação de coenzima Q10 melhora os sintomas da miopatia, mas a eficácia exacta ainda não foi verificada.
III. estatinas e diabetes recém-estabelecida
O benefício cardiovascular global das estatinas para o risco de diabetes neonatal é de 9:1, com o efeito protector das estatinas sobre as doenças cardiovasculares a superar de longe o risco de diabetes neonatal. A utilização de estatinas de dose padrão não só é eficaz na redução de eventos cardiovasculares, como também é segura e bem tolerada. As estatinas de dose elevada aumentam ligeiramente o risco de novos diabetes, mas o perigo real deste risco é baixo, tanto em termos absolutos como em comparação com a redução de grandes eventos cardiovasculares com estatinas.
O uso continuado de tais agentes é necessário em populações adequadas à utilização de estatinas, particularmente naquelas com risco cardiovascular moderado a elevado e naquelas com doença cardiovascular aterosclerótica definida, e não é necessária qualquer alteração no regime de aplicação ou estatuto da estatina.
No entanto, uma vez que as estatinas aumentam o risco de diabetes recém-estabelecida em populações mais velhas do que em populações mais jovens, particularmente quando se utilizam doses elevadas ou estatinas potentes que podem ter um efeito potencial no metabolismo da glicose, é necessário ter o cuidado de monitorizar as alterações glicémicas. Os dados disponíveis sugerem que se a utilização de estatina tem um efeito adverso na hiperglicemia, este efeito adverso é relativamente pequeno (um aumento médio de 0,3% ou menos) e o efeito no controlo da glicemia pode ser reduzido através do ajustamento do regime de tratamento.
Ao iniciar a terapia com estatina, as recomendações para pacientes com diabetes não diagnosticada são.
(1) Avaliar os factores de risco diabéticos, bem como o grau de risco de doenças cardiovasculares, e para aqueles com elevado risco de diabetes, rastrear a glicose de jejum ou HbAIC antes do início da estatina.
(2) Sublinhar a importância da dieta e da actividade física na manutenção da massa corporal antes e durante a utilização da estatina, com o objectivo de reduzir o risco de desenvolvimento de diabetes e doenças cardiovasculares. A massa corporal deve ser avaliada em condições padrão (jejum, sem casaco, sem sapatos) em cada observação de acompanhamento. A circunferência da cintura deve ser medida regularmente.
(3) Utilizar estatinas para reduzir o risco de doenças cardiovasculares de acordo com as directrizes actuais, a menos que o paciente tenha uma contra-indicação.
(4) Se o doente for diagnosticado com diabetes durante a terapia com estatinas, realçar a perda de peso e os fármacos que diminuem o glucosímetro, com controlo indicado da glicemia e do HbAlc. Dar o aconselhamento dietético e comportamental adequado.
IV. Estatinas e alteração da função cognitiva e perturbações neurológicas
A Associação Nacional de Lipídios recomenda que as estatinas têm importantes benefícios para a saúde dos doentes em risco de eventos cardiovasculares que ultrapassam de longe o risco de efeitos secundários de disfunção cognitiva. Embora os efeitos cognitivos adversos das estatinas possam ocorrer num número muito reduzido de indivíduos, as provas médicas que apoiam uma relação causal são insuficientes ou inexistentes. A incidência real destes efeitos secundários não pode ser determinada pelos dados actualmente disponíveis.
No entanto, devido à gravidade da disfunção cognitiva, à utilização generalizada das estatinas e à elevada prevalência da disfunção cognitiva (por muitas razões, particularmente o envelhecimento), as queixas dos pacientes sobre a função cognitiva devem ser levadas a sério e devidamente avaliadas, incluindo testes neuropsicológicos adequados em pacientes cujos sintomas persistem apesar da descontinuação das estatinas. Se for determinado que a disfunção cognitiva não tem outra causa, o medicamento deve ser descontinuado após cuidadosa consideração da relação benefício/risco.
Se um doente desenvolver sintomas de neuropatia periférica durante a terapia com estatinas, deve ser feita uma avaliação sistemática para excluir causas secundárias (por exemplo, diabetes, insuficiência renal, abuso de álcool, deficiência de vitamina B12, cancro, hipotiroidismo, síndrome de imunodeficiência adquirida ou toxicidade de metais pesados). Se não for encontrada outra causa, a terapia com estatina pode ser interrompida durante 3-6 meses para esclarecer se os sintomas de neuropatia periférica estão relacionados com a terapia com estatina. Se os sintomas neurológicos não melhorarem após um certo período de descontinuação da estatina, a decisão de reiniciar a terapia com estatina deve ser baseada numa análise risco-benefício.
V. Danos nos rins e estatinas
A Associação Americana de Lipídios recomenda.
(1) Avaliar a função renal antes de iniciar a terapia com estatina, mas não é necessário realizar rotineiramente medições de creatinina sérica e proteinúria durante o tratamento para observação de efeitos adversos.
(2) A terapia com estatina não necessita normalmente de ser interrompida se a creatinina sérica for elevada sem sinais de rabdomiólise. No entanto, em alguns casos, é necessário ajustar a dose de estatina de acordo com as informações prescritas.
(3) O desenvolvimento inesperado de proteinúria durante a terapia com estatina não requer a interrupção da terapia com estatina ou o ajuste da dose de estatina. Devem ser feitos esforços para encontrar a causa e ajustar a dose de estatina de acordo com a informação específica que prescreve a estatina, conforme apropriado.
(4) A doença renal crónica não é uma contra-indicação ao uso de estatina. No entanto, certas doses de estatina devem ser ajustadas de acordo com a gravidade da insuficiência renal. Além disso, as meta-análises demonstraram que a terapia com estatina é segura em pacientes de transplante renal e diálise.
Conclusão
As estatinas são as drogas mais utilizadas hoje em dia nos seres humanos e um grande volume de literatura relata uma variedade de reacções adversas observadas clinicamente nos utilizadores de estatinas, algumas das quais podem estar directamente relacionadas com as estatinas. O reconhecimento e prevenção de reacções adversas relacionadas com a estatina é importante para reduzir o sofrimento dos doentes que sofrem de uso de estatina e para ajudar a melhorar o benefício clínico da adesão a longo prazo ao uso de estatina em doentes com doenças cardiovasculares ateroscleróticas.
As reacções adversas às estatinas não estão apenas geneticamente ligadas à genética individual, mas também às interacções com medicamentos (ou alimentos) tomados ao mesmo tempo pelo paciente. As estatinas sofrem uma regressão metabólica complexa no corpo, começando pela absorção, seguida de absorção hepática, metabolismo e eventual eliminação do fígado para a circulação ou tracto biliar. A fim de minimizar a incidência de efeitos adversos da estatina, é ainda sensato iniciar toda a terapia com estatina numa dose baixa na população chinesa.