As estatinas são inibidores da HMG-CoA redutase, reduzindo assim a síntese do colesterol, e eram portanto cedo conhecidas como um agente de redução de lipídios. As estatinas são inibidores de hidroximetilglutaril coenzima A (HMG-CoA) redutase que bloqueiam a via metabólica intracelular do ácido hidroximetilglutarico, inibindo competitivamente a enzima limitadora da síntese endógena do colesterol (HMG-CoA) redutase, resultando numa redução da síntese intracelular do colesterol e, assim, na estimulação do feedback do número e actividade dos receptores de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) na superfície das membranas celulares (principalmente hepatócitos). Isto resulta na estimulação do feedback do número e actividade dos receptores de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) na superfície da membrana celular (principalmente em hepatócitos), resultando num aumento da depuração e redução dos níveis de colesterol sérico. As estatinas também inibem a síntese de Apo B-100 no fígado, reduzindo assim a síntese e a secreção de AV e lipoproteínas ricas em triglicéridos. As estatinas têm tido grande sucesso desde que a primeira estatina foi introduzida em 1973. Desde a introdução da primeira estatina, mevastatina, em 1976, foi agora criada uma família crescente de estatinas. As estatinas dividem-se em compostos naturais (por exemplo, lovastatina, sinvastatina, pravastatina, mevastatina) e compostos totalmente sintéticos (por exemplo, fluvastatina, atorvastatina, cerivastatina (retirada do mercado), rivastigmina, pitavastatina) são os medicamentos mais clássicos e eficazes no tratamento da hiperlipidemia. Para além dos seus efeitos reguladores lipídicos, as estatinas podem inibir a resposta inflamatória do endotélio, estabilizar placas ateromatosas e melhorar a função endotelial quando utilizadas precocemente em doentes agudos com síndromes coronárias agudas. Atrasa a extensão da aterosclerose (AS), é anti-inflamatória, neuroprotectora e antitrombótica. O estudo 4S em 1994 foi o primeiro a esclarecer que a terapia modificadora da sinvastatina lipídica poderia reduzir significativamente a mortalidade em doentes com dislipidemia até 30%, ao mesmo tempo que reduzia o LDL-C, e simultaneamente reduzir a incidência de ataques cardíacos e a necessidade de revascularização coronária. Desde então, tem havido uma proliferação de estudos sobre a terapia com estatinas para melhorar o prognóstico dos doentes. Estudos recentes mostraram que as estatinas têm um efeito protector sobre os rins, reduzindo a proteína urinária e retardando a progressão da aterosclerose renal. Este efeito, para além dos benefícios indirectos através da redução dos lípidos, tem sido associado à inibição da proliferação de células tilacóides, inibição da expressão do factor inflamatório e redução da deposição da matriz extracelular. Além disso, vários grandes estudos clínicos de medicamentos mostraram que as estatinas ajudam a melhorar a função renal em doentes com aterosclerose. O Estudo Grego de Avaliação de Atorvastatina e Coronária (GREACEStudy) descobriu que uma dose média diária de 24 mg de atorvastatina reduziu a mortalidade global e os eventos coronários em 1.600 pacientes gregos com doença coronária. O estudo mostrou que a terapia com estatina activa a longo prazo melhorou significativamente a função renal. Entre 704 doentes que não receberam estatinas, a depuração de creatinina aumentou 4,9% no grupo de tratamento “habitual” e 12% no grupo de tratamento intensivo com atorvastatina. No Estudo de Protecção do Coração (HP S), todos os pacientes tinham reduzido a função renal após 4,6 anos de seguimento, mas esta tendência foi significativamente retardada pela sinvastatina. Além dos seus efeitos lipídicos e cardioprotectores, as estatinas têm sido sugeridas como anti-proliferativas, anti-inflamatórias, microtrombóticas e endoteliais, e a terapia com estatinas pode inverter a hipertensão pulmonar e tem aplicações no tratamento da insuficiência cardíaca, anti-arrítmicas, oncológica, sepsis, doenças auto-imunes e doença de Alzheimer. A primeira estatina (Mevastatina, mevastatina) foi descoberta em 1973 pelo farmacologista japonês Akira Endo, mas a droga era tão tóxica que acabou por ficar indisponível e é agora uma matéria-prima para a produção de pravastatina. A primeira empresa a desenvolver e comercializar com sucesso uma estatina foi a Merck Sharp & Dohme, cujo produto lovastatin é ainda hoje largamente utilizado. Pode-se argumentar que as estatinas são as mais bem sucedidas desenvolvidas, mais vendidas e raramente sofreram grandes contratempos nos EUA para uma grande classe de novos medicamentos clínicos de sempre. É por isso que as principais empresas, incluindo Merck, Pfizer, Schering-Plough, Novartis, Bristol-Myers Squibb e AstraZeneca, têm linhas de estatinas. O único a sofrer um revés foi a cerivastatina da Bayer, nome comercial: “Bystein”. O caso Baystatin Em 1997, a empresa alemã Bayer introduziu o seu novo medicamento Baycol (cerivastatina, nome comercial: “Baystatin”) no mercado dos EUA, e nesse ano, mais de 2 milhões de prescrições foram escritas para o seu efeito de redução de lipídios. Logo quando a Bayer se preparava com confiança para enfrentar o gigante farmacêutico norte-americano, algo inesperado aconteceu. Em 2001, o Centro de Monitorização de Reacções Adversas de Medicamentos da FDA recebeu relatos de efeitos secundários adversos graves do Baycol em todos os EUA, com mais de 400 casos de rabdomiólise encontrados em doentes a tomar o fármaco que reduz os lípidos nos EUA, 31 dos quais morreram. A Bayer retirou-a então voluntariamente do mercado internacional. O incidente de rabdomiólise que chocou o mundo não foi causado apenas pelo uso de Baycol, mas pelo facto de alguns médicos nos EUA e Europa estarem a combinar outro fármaco que reduz os lípidos, o gemfibrozil, com Baycol, a fim de reduzir o mais rapidamente possível os lípidos do sangue dos pacientes, exacerbando assim os efeitos secundários da rabdomiólise. Embora o mecanismo de acção das estatinas que causam efeitos hepáticos e musculares adversos ainda não esteja elucidado, numerosas análises demonstraram que a incidência de efeitos adversos destes medicamentos está intimamente relacionada com os seus níveis sanguíneos, e que as estatinas são bem toleradas quando aplicadas isoladamente, sendo a frequência de mortes devidas à rabdomiólise de 0,19 por milhão de prescrições de lovastatina, sinvastatina, pravastatina e atorvastatina, respectivamente Foi relatado um total de 3339 casos de rabdomiólise nos EUA com base num período de 12 anos, com aproximadamente 58% destes casos associados à combinação de outros medicamentos. Com a acumulação de experiência no uso clínico de estatinas e o desenvolvimento de novos fármacos, a incidência de complicações graves como a rabdomiólise está a diminuir, mas o uso a longo prazo e geral da população está novamente a ser questionado. O estudo WOSCOPS 2001 descobriu que a pravastatina pode ter uma redução da diabetes do recém-estabelecido, enquanto que o estudo JUPITER 2008 sugeriu um aumento do risco de diabetes do recém-estabelecido com rosuvastatina. Quais são exactamente os riscos das estatinas para a diabetes recém-estabelecida? Como são avaliados os riscos e benefícios das estatinas em pessoas em risco de doença cardiovascular ou com doenças cardiovasculares existentes? Estas questões têm sido objecto de muita atenção nos últimos anos. E entre as muitas meta-análises, a situação das mulheres na pós-menopausa ainda não é clara. Um estudo, que se seguiu prospectivamente a uma grande amostra de mulheres na pós-menopausa, concluiu que a utilização de estatina em mulheres na pós-menopausa representa um risco de diabetes recém-estabelecida. Apesar das deficiências, os resultados deste estudo, que tinha uma grande dimensão de amostra e foi corrigido por potenciais factores de confusão, mostram uma tendência e podem levar a uma revisão das indicações e contra-indicações para as estatinas. Este estudo também demonstra que o risco acrescido de diabetes recém-estabelecida associada às estatinas é um efeito semelhante a um medicamento, independente da potência e do tipo de estatina. A descoberta de que as mulheres com ou sem historial de doença cardiovascular eram igualmente susceptíveis de desenvolver diabetes com ou sem estatinas é uma prova indirecta de que alguns medicamentos utilizados para tratar um historial de doença cardiovascular e doenças co-mórbidas com historial de doença cardiovascular podem não desempenhar um papel no risco de diabetes das estatinas. Uma meta-análise de 2009 de seis estudos sobre medicamentos para a redução de lipídios observou que o risco de diabetes não era estatisticamente diferente do tratamento com estatinas [RR 1.06, CI (0.93-1.25)], mas excluindo dados do ensaio WOSCOPS, as estatinas causaram um aumento ligeiro e estatisticamente significativo do risco de diabetes. uma conhecida meta-análise publicada em 2010 incluía 13 grandes ensaios clínicos, incluindo 91.140 sujeitos com um seguimento médio de 4 anos. Os resultados mostraram um risco de 4,9% e 4,5% de diabetes neonatal nos grupos tratados com estatina e de controlo, respectivamente, e um aumento de 9% no risco de diabetes neonatal com terapia com estatina. O risco de nova diabetes era maior com a terapia com estatinas em pacientes mais velhos, independentemente do índice de massa corporal e dos níveis de alteração de lipoproteínas de baixa densidade. Como um mecanismo possível para o aumento do risco de diabetes recém-estabelecida com estatinas, é possível que as estatinas possam afectar negativamente o metabolismo da glicose através da proteína-4 transportadora da glicose (GLUT-4); também se pensa que as estatinas antagonizam os canais de cálcio, inibindo assim a secreção de insulina. Foi também sugerido que o ligeiro aumento do risco pode ser devido a factores de confusão, com a terapia com estatinas a conduzir a uma sobrevida prolongada e, portanto, a um aumento da incidência de diabetes, e que os pacientes que não recebem estatinas têm mais probabilidades de mudar para um estilo de vida saudável após um evento cardiovascular, reduzindo assim o risco de diabetes. Os resultados do estudo e da meta-análise mostraram que a terapia com estatina estava associada a um aumento do risco de diabetes nos doentes, com uma correlação significativa nas mulheres na menopausa. No entanto, o risco era baixo tanto em termos absolutos como em comparação com uma redução dos eventos coronários. Portanto, em doentes com risco cardiovascular moderado a grave ou doença cardiovascular, a actual terapia com estatina não deve ser alterada! Os benefícios das estatinas em termos de melhor prognóstico dos eventos cardiovasculares precisam de ser ainda mais ponderados contra os riscos de aumento da diabetes recém-estabelecida. Devem ser recomendados para pessoas com alto risco de doença cardiovascular, mas devem ser utilizados com precaução em pessoas de baixo risco ou sem indicações fortes, com síndromes metabólicas comórbidas ou com uma predisposição para a diabetes.