Data de aprovação.
Instruções de Olanzapine Tablets
Por favor leia atentamente as instruções e utilize sob a orientação do seu médico
Avisos
Instruções
Palavras
O uso de antipsicóticos atípicos no tratamento de doentes idosos com perturbações psicóticas relacionadas com a demência aumenta o risco de morte. Uma análise de 17 ensaios clínicos controlados por placebo (duração média do tratamento 10 semanas) em doentes idosos com perturbações psicóticas relacionadas com a demência revelou que o risco de morte era 1,6-1,7 vezes maior no grupo tratado com drogas do que no grupo controlado por placebo. Num ensaio controlado típico de 10 semanas, a taxa de mortalidade foi de aproximadamente 4,5% no grupo tratado com medicamentos e 2,6% no grupo controlado com placebo. Embora as causas de morte variassem, a maior parte das mortes eram devidas a doenças cardiovasculares (por exemplo, insuficiência cardíaca, morte súbita) ou infecções (por exemplo, pneumonia). Estudos observacionais mostraram que, à semelhança dos antipsicóticos atípicos, o uso de antipsicóticos típicos aumenta a mortalidade. O aumento da mortalidade em estudos observacionais pode ser o resultado do facto de as características de alguns pacientes que utilizam antipsicóticos não serem claras. A olanzapina não está aprovada para o tratamento de perturbações psicóticas relacionadas com a demência (ver [Precauções]).
Nome da droga].
Nome genérico: Olanzapine comprimidos
Nome Inglês: Olanzapine Tablets
Hanyu Pinyin: Aodanping Pian
Ingredientes
Ingrediente activo: Olanzapina
Nome químico: 2-Metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-thieno[2,3-b] [1,5]benzodiazepina
Fórmula da estrutura química.
Fórmula molecular: C17H20N4S
Peso molecular: 312,43
Imóveis
Este produto é uma pastilha revestida por película, que aparece de amarelo claro a amarelo após a remoção do revestimento.
Indicações
A olanzapina é utilizada para o tratamento da esquizofrenia.
Para pacientes cujo tratamento inicial com olanzapina é eficaz, a terapia de consolidação pode ser eficaz na manutenção da melhoria dos sintomas clínicos.
A olanzapina é utilizada para o tratamento de episódios maníacos moderados a graves.
Em doentes com episódios maníacos para os quais o tratamento com olanzapina é eficaz, a olanzapina pode evitar a recidiva da doença bipolar.
Especificação
(1) 2,5mg (2) 5mg (3) 10mg
Dosagem
Adultos
Esquizofrenia
A dose inicial recomendada de olanzapina é de 10mg/dia, uma vez por dia.
Episódios maníacos
A dose inicial recomendada é de 15mg para monoterapia e 10mg uma vez por dia em terapia combinada.
Prevenção de recaída em desordem bipolar
A dose inicial recomendada é de 10mg/dia. Para pacientes tratados com olanzapina para episódios maníacos, a dose de tratamento de manutenção para a prevenção de recaídas é a mesma de antes. Para novos episódios maníacos, mistos ou depressivos, o tratamento com olanzapina deve ser continuado (com ajuste de dose apropriado se necessário) e combinado com tratamento adjuvante para sintomas afectivos, conforme indicado clinicamente.
A dose terapêutica para a esquizofrenia, episódios maníacos e prevenção de recaída na doença bipolar pode ser ajustada dentro de uma gama de doses de 5-20 mg/dia, dependendo da situação clínica individual. Recomenda-se que a dose inicial recomendada só seja aumentada após uma reavaliação clínica apropriada e a intervalos não inferiores a 24 horas. A olanzapina deve ser administrada sem ter em conta os factores de alimentação e os alimentos não afectam a absorção. A redução gradual da dose deve ser considerada no momento da descontinuação.
Populações especiais
Pacientes com insuficiência renal e/ou hepática
Uma dose inicial mais baixa (5 mg) deve ser considerada neste grupo de pacientes. Insuficiência hepática moderada (cirrose, Child-Pugh)
grau A ou B) é uma dose inicial de 5 mg e deve ser aumentada com cautela.
Fumadores
A dose inicial e o intervalo de dose para não fumadores não devem normalmente ser ajustados em comparação com os fumadores. O fumo induz o metabolismo da olanzapina e a avaliação clínica é recomendada, com a consideração de aumentar a dose de olanzapina, se necessário.
Quando está presente mais do que um factor que pode abrandar o metabolismo (feminino, idoso, não fumador), deve ser considerada uma dose inicial mais baixa. Os aumentos das doses também devem ser conservadores quando necessário.
Reacções adversas]
A partir das informações contidas nas instruções estrangeiras deste produto, segue-se o seguinte. Este produto não está aprovado na China para utilização em populações pediátricas com menos de 18 anos de idade.
Adultos
As reacções adversas mais comuns (ocorridas em ≥1 % dos doentes) relatadas em ensaios clínicos associados ao uso de olanzapina foram sonolência, aumento de peso, eosinofilia, aumento da prolactina, colesterol, glucose no sangue e triglicéridos, glicosúria, aumento do apetite, tonturas, incapacidade de ficar quieto, parkinsonismo, leucopenia, neutropenia, discinesia, hipotensão postural, efeitos anticolinérgicos, hepático elevação assintomática transitória de transaminases, erupção cutânea, mal-estar, fadiga, febre, artralgia, aumento da fosfatase alcalina, aumento da gama-glutamil transpeptidase, hiperuricemia, fosfoquinase de creatina elevada e edema.
Lista de Reacções Adversas
O quadro seguinte lista reacções adversas e resultados laboratoriais de relatórios e ensaios clínicos espontâneos. Dentro de cada grupo de frequência, as reacções adversas são listadas por ordem decrescente de gravidade. Os termos de frequência listados são definidos da seguinte forma: muito comum (≥1/10), comum (≥1/100 a <1/10), ocasional (≥1/1000 a <1/100), rara (≥1/10,000 a <1/1000), muito rara (<1/10,000), desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis).
Muito comum Sangue e distúrbios do sistema linfático raros e desconhecidos comuns Eosinofilia
Leukopenia10
Neutropenia10 Thrombocytopenia11 Perturbações do sistema imunitário Reacções alérgicas11 Perturbações metabólicas e nutricionais Aumento de peso1
Níveis elevados de colesterol2,3
Aumento dos níveis de glucose no sangue4
Aumento dos níveis de triglicéridos2,5
Diabetes
Aumento do apetite Diabetes mellitus ou agravamento da diabetes mellitus ocasionalmente acompanhado de cetoacidose ou coma, incluindo alguns casos fatais11 Hipotermia12 Perturbações neurológicas Sonolência
vertigens
Incapacidade de ficar quieto6
Síndrome de Parkinson6
Perturbações do movimento6 Epilepsia, com histórico de convulsões ou factores de risco de convulsões relatados na maioria dos casos11
Distonia (incluindo enrolar os olhos)11
Discinesia atrasada11
amnésia9
Dysarthria
Gagueira11
síndrome do bloqueador nervoso maligno das pernas agitado12
Reacções de descontinuação7,12
Doença cardíaca Bradicardia
Intervalo QTc prolongado Taquicardia ventricular/fibrilação ventricular, morte súbita11 Doença vascular Hipotensão postural10 Tromboembolismo (incluindo embolia pulmonar e trombose venosa profunda) Doença respiratória, torácica e mediastinal Epistaxe9 Doença gastrointestinal Efeitos anticolinérgicos transitórios ligeiros, incluindo prisão de ventre e boca seca e inchaço9 Pancreatite11 Doença hepatobiliar Doença transitória e assintomática de transaminases hepáticas (ALT, AST), especialmente na fase inicial do tratamento Hepatite (incluindo lesões hepatocelulares, colestáticas ou hepatocelulares mistas)11 Perturbações da pele e do tecido subcutâneo Erupção cutânea Reacções de fotossensibilidade Perda de cabelo Reacções medicamentosas com eosinofilia e sintomas sistémicos (VESTIDOS) Perturbações musculoesqueléticas e do tecido conjuntivo Arthralgia9 Rhabdomyolysis11 Perturbações renais e urinárias Incontinência urinária, retenção de urina, e
Incontinência urinária, retenção urinária, hesitação urinária11 Gravidez, doenças pós-parto e perinatais Síndrome de abstinência neonatal Distúrbios reprodutivos e da mama Disfunção eréctil masculina
Redução do desejo sexual em homens e mulheres Amenorreia
Ampliação dos seios
Transbordamento dos seios femininos
Ginecomastia/ampliação da mama Erecção anormal12 Perturbações sistémicas e do local de administração de medicamentos Fraqueza Edema de fadiga
Febre10 Testes laboratoriais Níveis elevados de prolactina de plasma8 Fosfatase alcalina elevada10
Elevada creatina fosfo-quinase11
Elevada gama-glutamil transpeptidase10
Ácido úrico elevado10 Aumento da bilirrubina total 1 Foram observados aumentos clinicamente significativos no peso corporal em todas as categorias do índice de massa corporal (IMC) de base. Após tratamento de curto prazo (duração média de 47 dias), o ganho de peso de ≥7% do peso base era muito comum (22,2%), ≥7% era comum (4,2%) e ≥25% era ocasional (0,8%). O ganho de peso de ≥7%, ≥25%, e ≥25% do peso base era muito comum (64,4%, 31,7%, e 12,3%, respectivamente) após exposição prolongada dos pacientes (pelo menos 48 semanas).
2 Valores médios elevados de lípidos de jejum (colesterol total, colesterol LDL, e triglicéridos) foram maiores em doentes sem evidência de regulação anormal dos lípidos na linha de base.
3 Foram observados níveis de colesterol total em jejum para variar de normal (<5,17 mmol/l) a elevado (≥6,2 mmol/l) na linha de base. Era comum que os níveis de colesterol total em jejum passassem de um valor crítico na linha de base (≥5.17 – <6,2 mmol/l) para um nível elevado (≥6.2 mmol/l).
4 Foram observados níveis de glicemia em jejum desde o normal (<5,56 mmol/l) até ao elevado (≥7 mmol/l) na linha de base. Uma alteração na glicemia em jejum do limiar de base (≥5.56 – <7 mmol/l) para uma elevação (≥7 mmol/l) era comum.
5 Os níveis de triglicéridos de jejum foram observados de normal (<1,69 mmol/l) a elevado (≥2,26 mmol/l) na linha de base. Era comum que os triglicéridos de jejum passassem de um limiar de base (≥1,69 mmol/l – <2,26 mmol/l) para elevado (≥2,26 mmol/l).
6 No ensaio clínico, foram observados valores mais elevados para a prevalência da síndrome de Parkinson e distonia no grupo de pacientes tratados com olanzapina, mas não houve diferença estatisticamente significativa entre eles e o grupo placebo. A incidência da síndrome de Parkinson, incapacidade de ficar quieto e distonia foi menor nos doentes tratados com olanzapina em comparação com o grupo de dose titulada de haloperidol. Na ausência de informação detalhada sobre a história individual do paciente de perturbações agudas e atrasadas do movimento extrapiramidal, não é possível concluir que a olanzapina é menos susceptível de causar discinesia atrasada e/ou outras síndromes extrapiramidais atrasadas.
7 Sintomas agudos como o suor, insónia, tremor, ansiedade, náuseas e vómitos foram relatados quando a olanzapina é abruptamente descontinuada.
8 Em ensaios clínicos de até 12 semanas, aproximadamente 30% dos pacientes tratados com olanzapina tinham concentrações de prolactina plasmática acima do limite superior da gama normal, enquanto os seus valores de prolactina de base eram normais. A maioria destes pacientes tinha elevações mais suaves, permanecendo abaixo do dobro do limite superior da gama normal.
9Avenientes identificados a partir de ensaios clínicos na base de dados abrangente de olanzapine.
10 como avaliado por medições de ensaios clínicos na base de dados abrangente de olanzapine.
11Avenientes identificados a partir de relatórios espontâneos pós-comercialização, cuja incidência foi determinada utilizando a base de dados abrangente de olanzapine.
12Avenientes identificados a partir de relatórios espontâneos pós-comercialização, cuja incidência foi estimada utilizando o limite superior do intervalo de confiança de 95% da base de dados abrangente de olanzapine.
Exposição a longo prazo (pelo menos 48 semanas)
A proporção de pacientes que apresentam aumento de peso, reacções adversas ao colesterol total/baixa densidade/alta densidade de lipoproteínas ou triglicéridos e alterações clinicamente significativas aumentou ao longo do tempo. Em pacientes adultos que completaram 9-12 meses de tratamento, a taxa média de aumento da glicemia abrandou após aproximadamente 6 meses.
Informação adicional para populações especiais
Em ensaios clínicos em doentes idosos com demência, houve uma maior incidência de morte e doença cerebrovascular adversa no grupo de tratamento com olanzapina em comparação com o grupo placebo (ver [Precauções]). Entre as reacções adversas associadas ao uso de olanzapina neste grupo, a marcha e as quedas anormais eram muito comuns. Pneumonia, aumento da temperatura corporal, sonolência, eritema, alucinações visuais e incontinência urinária eram comuns.
Em ensaios clínicos em doentes com psicose induzida por fármacos (agonista dopaminérgico) associada à doença de Parkinson, foi comummente relatado um agravamento dos sintomas da doença de Parkinson e alucinações, mais frequentemente do que no grupo placebo.
Num ensaio clínico em doentes com mania bipolar, a incidência de neutropenia com a combinação de valproato e olanzapina foi de 4,1%; um factor potencial de contribuição pode ser níveis elevados de valproato plasmático. A co-administração de olanzapina com lítio ou valproato resultou num aumento da incidência de tremor, boca seca, aumento do apetite e ganho de peso (³10%). Também são comuns os relatos de distúrbios da fala. Durante o período de tratamento agudo (até 6 semanas) 17,4% dos pacientes tiveram um aumento de peso de ³7% em relação ao peso inicial durante a olanzapina em combinação com lítio ou bispropionato. O tratamento de longo prazo com olanzapina (até 12 meses) para a prevenção de recaídas em doentes com doença bipolar foi associado a um ganho de peso de ³7% em 39,9% dos doentes a partir da linha de base.
Pacientes pediátricos
Embora nenhum estudo clínico tenha sido concebido para comparar adolescentes e adultos, os dados dos ensaios em adolescentes eram comparáveis aos dos ensaios em adultos.
O quadro abaixo resume as reacções adversas relatadas com mais frequência em doentes adolescentes (com idades compreendidas entre os 13-17 anos) do que em doentes adultos ou em ensaios clínicos de curta duração apenas em doentes adolescentes. O ganho de peso clinicamente significativo (≥7%) ocorreu com maior frequência na população adolescente em comparação com adultos com exposição comparável. Tanto o grau de aumento de peso como a proporção de pacientes adolescentes que experimentaram um aumento de peso clinicamente significativo foram maiores em adolescentes com exposição a longo prazo (pelo menos 24 semanas) do que naqueles com exposição a curto prazo.
Dentro de cada grupo de frequência, as reacções adversas são listadas por ordem decrescente de gravidade. Os termos de frequência listados são definidos da seguinte forma: muito comum (≥1/10), comum (≥1/100 a <1/10).
Perturbações metabólicas e nutricionais
Muito comum: ganho de peso13, níveis elevados de triglicéridos14, aumento do apetite
Comum: níveis elevados de colesterol15 Perturbações neurológicas
Muito comum: sedação (incluindo: sonolência, letargia, sonolência) Perturbações gastrintestinais
Comum: Boca secaPerturbações Hepatobiliares
Muito comum: transaminases hepáticas elevadas (ALT/AST) Testes laboratoriais
Muito comum: diminuição da bilirrubina total, aumento da GGT, aumento dos níveis de prolactina plasmática.16.13 O ganho de peso de ≥7% do peso corporal de base (kg) foi muito comum (40.6%), ≥25% do peso corporal de base (7.1%) e ≥25% (2.5%) após tratamento a curto prazo (duração mediana de 22 dias). Após exposição prolongada (pelo menos 24 semanas), 89,4% ganhou ≥7%, 55,3% ganhou ≥25%, e 29,1% ganhou ≥25% do peso corporal de base.
14 Foi observada uma alteração nos níveis de triglicéridos de jejum de normal (<1.016 mmol/l) na linha de base para elevado (≥1.467 mmol/l) nos casos, e os triglicéridos de jejum passaram de um valor limiar na linha de base (≥1.016 mmol/l – <1.467 mmol/l) para elevado (≥1.467 mmol/l).
15 Foi observada uma mudança comum de um nível de colesterol total normal (<4,39 mmol/l) para um nível de base elevado (≥5.17 mmol/l) de colesterol total em jejum. Mudanças de níveis críticos de base (≥4.39 – <5.17 mmol/l) para níveis elevados (≥5.17 mmol/l) de colesterol total em jejum eram muito comuns.
Foram relatados níveis elevados de prolactina plasmática em 1647,4% dos pacientes adolescentes.
Contra-indicações]
A olanzapina está contra-indicada em pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos ingredientes deste produto. A olanzapina está contra-indicada em doentes com um risco conhecido de glaucoma de ângulo estreito.
Precauções]
As seguintes informações derivam das instruções estrangeiras do produto. Este produto não está aprovado para utilização na China em populações pediátricas com menos de 18 anos de idade.
Durante o tratamento com medicamentos antipsicóticos, a melhoria dos sintomas clínicos do paciente pode levar vários dias ou mesmo semanas, período durante o qual o paciente deve ser acompanhado de perto.
Doenças psicóticas e/ou comportamentais associadas à demência
O tratamento com olanzapina não é recomendado para pacientes com perturbações psicóticas e/ou comportamentais associadas à demência devido ao risco acrescido de morte e eventos cerebrovasculares. Num ensaio clínico controlado por placebo (6-12 semanas), os sujeitos eram idosos (idade média de 78 anos) com perturbações psicóticas e/ou comportamentais associadas à demência. Houve um aumento de 2 vezes na mortalidade dos doentes tratados com olanzapina em comparação com placebo (3,5%, 1,5% respectivamente). No entanto, o aumento da incidência de mortalidade não se correlacionou com a dose de olanzapina (dose média diária de 4,4 mg) nem com a duração do tratamento. Os factores de risco para o aumento da mortalidade incluíram idade >65 anos, disfagia, estado de sedação, desnutrição e desidratação, doença pulmonar (por exemplo, aspiração ou pneumonia não-aspirada), ou uso concomitante de benzodiazepinas. No entanto, excluindo estes factores de risco, as taxas de mortalidade eram ainda mais elevadas nos doentes tratados com olanzapina do que naqueles tratados com placebo.
No mesmo ensaio clínico, foram notificados eventos adversos cerebrovasculares (AVC, ou seja, AVC, ataque isquémico transitório), que incluíram casos de morte. A incidência de eventos adversos cerebrovasculares foi três vezes mais elevada em doentes tratados com olanzapina do que com placebo (1,3% versus 0,4%, respectivamente). Todos os pacientes tratados com olanzapina e placebo que desenvolveram eventos adversos cerebrovasculares tinham factores de risco pré-existentes. Os factores de risco para CVAE associados ao tratamento com olanzapina incluíram idade >75 anos e demência vascular/misturada. A eficácia da olanzapina não foi confirmada nestes ensaios.
Doença de Parkinson
A olanzapina não é recomendada para o tratamento da doença de Parkinson e psicose associada a agonistas dopaminérgicos. Em ensaios clínicos, foi relatado um agravamento dos sintomas de Parkinson ou alucinações mais comuns e frequentes do que placebo nestes doentes que tomam olanzapina, o que é comparável ao placebo na sua eficácia para sintomas psicóticos nestes doentes. Nestes ensaios, foi pedido aos pacientes que começassem com a dose eficaz mais baixa de um medicamento antiparkinsoniano (agonista da dopamina) para manter um estado estável e para manter a consistência no tipo e dose do medicamento antiparkinsoniano utilizado durante todo o ensaio. A dose inicial de olanzapina foi de 2,5 mg/dia e foi ajustada até 15 mg/dia, a critério do investigador.
Síndrome Maligno Neurobloqueador (NMS)
O EMN é um distúrbio potencialmente fatal associado a drogas antipsicóticas. As manifestações clínicas de EMN incluem hipertermia, tonicidade muscular, alteração do estado mental e instabilidade do sistema nervoso vegetativo (pulso ou tensão arterial irregulares, taquicardia, sudorese e arritmias). Outros sinais podem incluir creatinina fosfoquinase elevada, mioglobinúria (rabdomiólise) e insuficiência renal aguda. Todos os medicamentos antipsicóticos, incluindo olanzapina, precisam de ser descontinuados se o paciente apresentar sinais clínicos de EMN ou se houver hipertermia inexplicada sem outros sinais clínicos de EMN.
Hiperglicemia e diabetes mellitus
O desenvolvimento ou progressão da hiperglicemia e/ou diabetes mellitus é ocasionalmente acompanhado por cetoacidose ou coma, incluindo alguns casos de morte, que ocasionalmente são relatados. Alguns casos foram relatados com ganhos de peso anteriores, que podem ser um factor contribuinte, e recomenda-se uma monitorização clínica adequada, tal como a medição dos valores de glicemia do paciente na linha de base, 12 semanas de tratamento com olanzapina e, a partir daí, anualmente, de acordo com as directrizes para a utilização de medicamentos antipsicóticos. Os doentes que tomam qualquer medicação antipsicótica (incluindo comprimidos de olanzapina) devem ser observados para sinais e sintomas de hiperglicemia (por exemplo, sede, poliúria, bulimia e mal-estar), os doentes com diabetes mellitus e aqueles com factores de risco para diabetes mellitus devem ser monitorizados regularmente para evitar deterioração e o peso deve ser monitorizado regularmente (por exemplo, na linha de base, às 4 semanas, 8 semanas, 12 semanas de tratamento com olanzapina e cada trimestre seguinte).
Alterações lipídicas
Foram observadas alterações anormais nos lípidos em doentes tratados com olanzapina em ensaios clínicos controlados por placebo. As alterações nos lípidos, particularmente em doentes com dislipidemia e a presença de factores de risco de dislipidemia, devem ser adequadamente monitorizadas na prática clínica e os doentes com qualquer medicação antipsicótica (incluindo comprimidos de olanzapina) devem ser monitorizados em relação aos lípidos a intervalos regulares (por exemplo, na linha de base, às 12 semanas de tratamento com olanzapina e, posteriormente, de cinco em cinco anos) de acordo com as directrizes para a utilização de medicação antipsicótica.
Actividade anticolinérgica
As experiências isoladas demonstraram a actividade anticolinérgica da olanzapina, mas poucos eventos relacionados com efeitos anticolinérgicos ocorreram em ensaios clínicos. Contudo, a experiência clínica com olanzapina no tratamento de pacientes com co-morbilidade é limitada e recomenda-se que a olanzapina seja utilizada com precaução em pacientes com hipertrofia prostática ou obstrução intestinal paralítica e condições relacionadas.
Função hepática
Os doentes experimentam frequentemente elevações assintomáticas transitórias de aminotransferases hepáticas (ALT/AST) durante a administração de fármacos, particularmente cedo no tratamento. A olanzapina deve portanto ser utilizada com precaução em doentes com ALT e/ou AST elevadas, em doentes com sinais ou sintomas de insuficiência hepática, em doentes que tenham demonstrado uma descompensação hepática limitada e em doentes que tenham sido tratados com medicamentos potencialmente hepatotóxicos. O tratamento com olanzapina deve ser interrompido na presença de um diagnóstico de hepatite (incluindo hepatocelular, depressão biliar ou lesão hepática mista).
Neutropenia
A olanzapina deve ser utilizada com precaução em doentes com contagem reduzida de glóbulos brancos e/ou neutrófilos de qualquer causa, em doentes que tomam medicamentos que causam neutropenia, em doentes com histórico de mielossupressão/efeitos tóxicos induzidos por medicamentos, em doentes com mielossupressão por co-morbilidade, radioterapia ou quimioterapia, e em doentes com eosinofilia ou mielodisplasia. Neutropenia é comum quando a olanzapina é combinada com valproato de sódio.
Reacções de descontinuação
Os seguintes sintomas agudos como suor, insónia, tremor, ansiedade, náuseas ou vómitos são raros quando a olanzapina é abruptamente descontinuada (≥0.01% and<0.1%).
Intervalo QT
O prolongamento clinicamente significativo do intervalo QTc (QTcF<500 msec em pacientes com [QTcF] ≥500 msec em qualquer ponto após a linha de base) foi ocasionalmente observado em ensaios clínicos em pacientes tratados com olanzapina, sem diferença estatisticamente significativa nos eventos relacionados com o coração que ocorreram em comparação com placebo. No entanto, deve ter-se cuidado ao combinar olanzapina com outros medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QTc, particularmente em doentes idosos, síndrome QT longo congénito, insuficiência cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, hipocalemia ou hipomagnesaemia.
Embolia venosa
Uma associação temporal entre o tratamento com olanzapina e o desenvolvimento de embolia venosa foi ocasionalmente relatada (≥0,1% e <1%), e a ligação entre os dois não foi confirmada. No entanto, como os doentes com esquizofrenia estão frequentemente em risco de embolia venosa adquirida, todos os factores de risco que podem estar associados à embolia venosa (por exemplo, imobilização do doente) devem ser considerados e tomadas precauções.
Efeitos gerais do sistema nervoso central
Tendo em conta os efeitos fundamentais do SNC da olanzapina, deve ter-se cuidado ao combiná-la com outras drogas centralmente activas ou ao utilizá-la em pacientes que tenham consumido álcool. Uma vez que a olanzapina isolada exibe antagonismo de dopamina, pode antagonizar os efeitos dos agonistas directos ou indirectos da dopamina.
Convulsões
A olanzapina deve ser utilizada com precaução em doentes com antecedentes de convulsões e com factores que diminuam o limiar de convulsões. Relatórios ocasionais de convulsões induzidas por olanzapina têm sido relatados e a maioria destes casos relatam um histórico de convulsões e factores de risco de convulsões.
Discinesia retardada
Em estudos controlados de duração igual ou inferior a um ano, a olanzapina foi significativamente associada a uma menor incidência de discinesia relacionada com o tratamento. No entanto, o uso prolongado do medicamento aumenta o risco de discinesia retardada. Portanto, se os pacientes tratados com olanzapina desenvolverem sinais ou sintomas de discinesia retardada, deve ser considerada uma redução da dose ou descontinuação do medicamento. Estes sintomas podem deteriorar-se ou agravar-se de forma transitória após a interrupção do tratamento.
Hipotensão postural
A hipotensão postural tem sido ocasionalmente relatada em ensaios clínicos de olanzapina no tratamento de doentes idosos. Recomenda-se a monitorização regular da tensão arterial dos doentes quando se tratam doentes com mais de 65 anos de idade com olanzapina.
Morte cardíaca súbita
Morte cardíaca súbita em doentes devido à utilização de olanzapina foi relatada em relatórios pós-comercialização de olanzapina. Num estudo observacional retrospectivo, o risco de morte cardíaca súbita em doentes tratados com olanzapina era aproximadamente o dobro do dos doentes que não tomavam antipsicóticos. Os resultados de um estudo combinado deste estudo mostraram que a olanzapina tinha um risco comparável a outros antipsicóticos atípicos para este evento.
Pacientes pediátricos
Os ensaios clínicos em doentes com idades compreendidas entre os 13-17 anos mostraram uma variedade de efeitos adversos: incluindo aumento de peso, alterações metabólicas e aumento da prolactina.
Lactose
Os comprimidos de olanzapina contêm lactose. Está contra-indicado em doentes com rara intolerância hereditária à galactose, deficiência de laprolactase e má absorção de glucose-galactose.
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e operar máquinas
Não foram realizados estudos sobre os efeitos da olanzapina na capacidade de conduzir e operar máquinas. Como a olanzapina pode causar sonolência e tonturas, os pacientes devem ser cautelosos ao operar máquinas, incluindo veículos motorizados.
Mulheres grávidas e lactantes
Gravidez
Não tem havido estudos experimentais controlados adequados em mulheres durante a gravidez. As pacientes que já estão grávidas ou que planeiam engravidar durante o tratamento com olanzapina devem informar o seu médico. Devido à experiência limitada, este fármaco só deve ser utilizado se o benefício possível superar o risco potencial para o feto.
As mães que utilizam antipsicóticos (incluindo olanzapina) durante o segundo trimestre de gravidez correm o risco de reacções adversas (incluindo sintomas extrapiramidais e/ou reacções de abstinência) de gravidade e duração variáveis nos seus recém-nascidos, e têm sido relatadas agitação, hipertonia, hipotonia, tremor, sonolência, problemas respiratórios e distúrbios alimentares. Por conseguinte, os recém-nascidos devem ser acompanhados de perto.
Aleitamento materno
Num estudo de lactação em mulheres saudáveis, a olanzapina foi excretada através do leite materno. A exposição média infantil a drogas em estado estacionário (mg/kg) foi estimada em 1,8% da dose materna de olanzapina (mg/kg). As pacientes devem ser aconselhadas a não amamentar os seus bebés se estiverem a tomar olanzapina.
Fertilidade
O efeito sobre a fertilidade não é conhecido.
[Uso pediátrico].
A segurança e eficácia deste produto para utilização em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade na China não foi estabelecida.
Uso Geriátrico]
Uma dose inicial mais baixa (5mg/dia) não é normalmente utilizada, mas em pessoas idosas com 65 anos ou mais, uma dose inicial mais baixa deve ser considerada se clinicamente indicada.
Interacções medicamentosas]
Os estudos de interacção só têm sido realizados em adultos.
Potenciais interacções que afectam a olanzapina
Como a olanzapina é metabolizada por CYP1A2, substâncias que induzem ou inibem especificamente esta isoenzima podem afectar a farmacocinética da olanzapina.
Indução de CYP1A2
O metabolismo da olanzapina pode ser induzido pelo fumo e pela carbamazepina, levando a uma diminuição dos níveis sanguíneos de olanzapina. Apenas se observou um aumento ligeiro a moderado da depuração das olanzapinas. O efeito sobre o resultado clínico é relativamente limitado, mas a monitorização clínica ainda é recomendada e um aumento da dose de olanzapina pode ser considerado, se necessário.
Inibição de CYP1A2
A fluvoxamina é um inibidor específico de CYP1A2 que inibe significativamente o metabolismo da olanzapina. Após a administração de fluvoxamina olanzapina Cmax aumentou em média 54% nos não fumadores do sexo feminino e 77% nos fumadores do sexo masculino. o AUC aumentou em média 52% e 108% respectivamente. Por conseguinte, uma dose inicial mais baixa de olanzapina deve ser considerada para pacientes que estejam a tomar fluvoxamina ou outros inibidores de CYP1A2 (por exemplo, ciprofloxacina). Por sua vez, a dosagem de olanzapina deve ser reduzida de forma apropriada para pacientes que iniciam inibidores de CYP1A2.
Biodisponibilidade reduzida
O carbono activado reduz a biodisponibilidade da olanzapina oral em 50-60% e deve, portanto, ser utilizado pelo menos 2 horas antes ou depois da dosagem da olanzapina.
Não foram identificados efeitos significativos da fluoxetina (um inibidor de CYP2D6), doses únicas de antiácidos (alumínio, magnésio) ou cimetidina na farmacocinética da olanzapina.
Potenciais efeitos da olanzapina sobre outros medicamentos
A olanzapina antagoniza directa e indirectamente os agonistas receptores de dopamina.
In vitro, a olanzapina não inibe as principais isozimas CYP450 (por exemplo 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Um estudo in vivo não descobriu que os antidepressivos tricíclicos inibidos pela olanzapina (representando a maioria da via do CYP2D6), warfarina (CYP2C9), colecalciferol (CYP1A2) ou valium (CYP3A4 e 2C19) e, como confirmado neste estudo, não se esperavam interacções específicas.
Olanzapina não mostrou interacções medicamentosas quando co-administrada com sais de lítio ou diciclohexanepropanol.
A monitorização terapêutica dos níveis plasmáticos de valproato mostrou que a dosagem de valproato não necessitava de ajuste quando se utilizava a terapia de combinação de olanzapina.
Actividade geral do sistema nervoso central
Deve ter-se cuidado quando os pacientes consomem álcool ou recebem drogas que podem causar depressão do sistema nervoso central.
A combinação de olanzapina com medicamentos antiparkinsonianos não é recomendada para doentes com Parkinson e demência.
Intervalo QTc
Deve ter-se cuidado ao combinar olanzapina com drogas conhecidas por aumentar o intervalo QTc.
[Overdose de drogas].
Sinais e sintomas
Os seguintes sintomas são muito comuns com overdose de olanzapina (incidência >10%), incluindo taquicardia, agitação/agressão, disartria, sintomas extrapiramidais, e diminuição dos níveis de excitação (da sedação ao coma).
Outras manifestações importantes da overdose de olanzapina incluem delírio, convulsões, coma, síndrome maligno, depressão respiratória, falta de ar, hipertensão ou hipotensão, arritmias cardíacas (ocorrendo em menos de 2% dos casos em overdose) e paragem cardiopulmonar. A dose letal mais baixa de olanzapina registada até à data é de 450 mg, mas a sobrevivência após uma overdose aguda de aproximadamente 2 g de olanzapina por via oral também foi registada.
Gestão de overdose
Não há antídoto específico para a olanzapina. Os eméticos não são recomendados. Podem ser utilizados métodos convencionais de gestão de overdose (por exemplo, lavagem gástrica, administração de carvão activado). A biodisponibilidade oral da olanzapina é reduzida em 50-60% quando é dada uma preparação de carvão activado.
Ao mesmo tempo, a função dos órgãos vitais deve ser monitorizada e tratada de acordo com a apresentação clínica, incluindo a gestão da hipotensão, colapso circulatório e manutenção da função respiratória. O uso de epinefrina, dopamina ou outros agentes simpaticomiméticos com efeitos beta-agonistas está contra-indicado, uma vez que os beta-agonistas podem exacerbar os sintomas de hipotensão. A função cardiovascular precisa de ser monitorizada para possíveis arritmias. Os pacientes devem ser vigiados de perto e continuamente até voltarem ao normal.
Ensaios clínicos]
Esquizofrenia
Adultos
Dois ensaios clínicos controlados a curto prazo (6 semanas) em doentes internados com esquizofrenia que preenchiam os critérios de diagnóstico DSM-III-R determinaram a eficácia da olanzapina oral no tratamento da esquizofrenia. Um destes estudos foi concebido com um grupo de monoterapia de haloperidol como controlo positivo, mas o ensaio não comparou os dois medicamentos em toda a gama de doses clinicamente significativas.
Estes estudos utilizaram uma série de ferramentas para avaliar os sintomas psicóticos, incluindo a Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS), uma escala de classificação psiquiátrica comummente utilizada que consiste em múltiplas entradas, que é comummente utilizada para avaliar a eficácia da medicação no tratamento da esquizofrenia. os sintomas psicóticos de BPRS (fala e comportamento desorganizados, alucinações, paranóia, pensamento bizarro) são considerados como ferramenta muito útil. A segunda escala clássica, o Clinical General Impression Inventory (CGI), é uma classificação da impressão clínica geral de um paciente por um avaliador que está muito familiarizado com as manifestações da esquizofrenia. Foram também adoptadas duas escalas mais recentemente desenvolvidas; estas incluem a Escala de Sintomas Positivos e Negativos (PANSS) de 30 entradas, que consiste em 18 entradas da BPRS, e a Escala de Avaliação de Sintomas Negativos (SANS). Os ensaios clínicos seguintes são resumidos abaixo com enfoque nos seguintes indicadores: pontuação total PANSS e/ou pontuação total BPRS; grupo de sintomas psicóticos BPRS; subescala de sintomas negativos PANSS ou SANS; e gravidade CGI. Os resultados do ensaio foram os seguintes.
(1) Num ensaio clínico controlado por placebo de 6 semanas (n=149) estabelecido com dois grupos de dose fixa de olanzapina, 1 mg/dia e 10 mg/dia (uma vez por dia), a olanzapina 10 mg/dia (mas não 1 mg/dia) foi superior em termos de pontuação total de PANSS (e pontuação total de BPRS calculada a partir dela), grupo de sintomas psicóticos de BPRS, pontuação de sintomas negativos de PANSS e a severidade do CGI eram superiores ao placebo.
(2) Num ensaio clínico controlado por placebo de 6 semanas (n = 253) com três grupos de dose fixa de olanzapina (5 ± 2,5 mg/dia, 10 ± 2,5 mg/dia e 15 ± 2,5 mg/dia) administrados uma vez por dia, os dois grupos de dose mais elevada de olanzapina (doses médias reais de 12 mg/dia e 16 mg/dia, respectivamente) foram superiores em termos de pontuação total de BPRS, BPRS grupo de sintomas psicóticos e gravidade do CGI do que no grupo placebo; a pontuação SANS foi melhor no grupo de dose mais elevada de olanzapina do que no grupo placebo. Não foi encontrada nenhuma vantagem clara no grupo de dose alta em comparação com o grupo de dose média.
(3) Num ensaio clínico a longo prazo, foram seleccionados pacientes externos adultos (n=326) que cumpriam os critérios do DSM-IV para a esquizofrenia e eram tratados com uma dose fixa de olanzapina aberta durante pelo menos 8 semanas e aleatoriamente atribuídos quer à continuação da dose actual de tratamento com olanzapina (gama de doses 10-20 mg/dia) quer ao grupo placebo. O acompanhamento foi planeado durante 12 meses para observar os pacientes em caso de recaída, definido como um aumento dos sintomas de BPRS-positivos ou admissão ao hospital. Contudo, os resultados do ensaio satisfizeram os critérios para a conclusão antecipada do ensaio, uma vez que a taxa de recidivas era demasiado elevada no grupo placebo em comparação com o grupo olanzapina. Para o indicador primário do tempo de recaída, a olanzapina era superior ao placebo. Assim, a olanzapina foi mais eficaz do que o placebo na manutenção da eficácia em pacientes que se mantiveram estáveis durante aproximadamente 8 semanas com olanzapina e tiveram um período de seguimento de até 8 meses.
A análise do subgrupo (raça e género) deste resultado não revelou quaisquer diferenças na eficácia.
Desordem bipolar
Adultos
Monoterapia – Dois ensaios clínicos de curta duração (3 semanas, 4 semanas) controlados por placebo determinaram o efeito terapêutico da olanzapina oral em episódios maníacos agudos ou episódios mistos. Os sujeitos foram pacientes com distúrbio afectivo bipolar I que cumpriram os critérios de diagnóstico DSM-IV para episódios maníacos ou episódios mistos. Estes temas incluíam pacientes com ou sem características psicóticas e com ou sem um curso de ciclismo rápido.
O principal instrumento utilizado para avaliar os sintomas maníacos nestes ensaios clínicos foi a Escala de Mania Jovem (Y-MRS). Esta escala tem 11 itens e é normalmente utilizada para avaliar o grau de sintomas maníacos (irritabilidade, comportamento perturbador/agressivo, sono, humor elevado, gregarismo, aumento da actividade, aumento da sexualidade, desordem de linguagem/pensamento, conteúdo do pensamento, aparência e autoconsciência), variando de 0 (sem características maníacas) a 60 (pontuação máxima). O principal indicador de eficácia nestes ensaios clínicos foi a alteração da pontuação total em Y-MRS em relação à linha de base. Os resultados dos ensaios foram os seguintes.
(1) Num ensaio clínico controlado com placebo durante 3 semanas (n = 67), a olanzapina em doses que variavam entre 5-20 mg/dia uma vez por dia, com uma dose inicial de 10 mg/dia, era superior ao placebo em termos de subtracção da pontuação total Y-MRS. Num outro ensaio clínico simultâneo do mesmo desenho, a olanzapina mostrou uma diferença semelhante na eficácia mas não superou o desempenho do placebo na subtracção do escore total Y-MRS, possivelmente devido ao tamanho da amostra e à variabilidade da unidade de estudo.
(2) Num ensaio clínico controlado com placebo durante 4 semanas (n = 115), as doses de olanzapina variavam entre 5-20 mg/dia uma vez por dia, com uma dose inicial de 15 mg/dia. Olanzapine foi superior ao placebo na subtracção da pontuação total Y-MRS.
(3) Num outro ensaio clínico, 361 pacientes preencheram os critérios de diagnóstico do DSM-IV para um episódio maníaco ou episódio misto de desordem bipolar. Olanzapine foi eficaz durante um período inicial de aproximadamente 2 semanas com uma média de 5-20 mg/dia de tratamento aberto. Estes pacientes foram aleatorizados para continuar com a mesma dose de olanzapina (n = 225) ou placebo (n = 136) e observados em caso de recaídas. Durante o tratamento duplo-cego, aproximadamente 50% dos pacientes do grupo das olanzapinas interromperam o ensaio ao dia 59, em comparação com 50% dos pacientes do grupo dos placebo ao dia 23. Durante o ensaio aberto, uma redução na pontuação total Y-MRS para ≤12 e a pontuação HAM-D21 para ≤8 foi definida como eficaz. A recaída foi definida como um aumento na pontuação total Y-MRS ou pontuação total HAM-D21 para ≥15 durante o ensaio em dupla ocultação, ou hospitalização para um episódio maníaco ou depressivo. O tempo de recaída foi significativamente maior nos doentes que continuaram o tratamento com olanzapina durante o ensaio aleatório.
Combinação de lítio ou valproato – Dois ensaios clínicos controlados determinaram o efeito terapêutico da olanzapina oral em combinação com lítio ou valproato em doentes com episódios maníacos agudos que preenchiam os critérios do DSM-IV para episódios maníacos ou episódios mistos de distúrbio afectivo bipolar I. Os pacientes estavam presentes com ou sem sintomas psicóticos e com ou sem um curso de ciclismo rápido. Os resultados do ensaio foram os seguintes.
(1) Num ensaio combinado controlado com placebo durante 6 semanas, 175 pacientes externos que não foram adequadamente controlados por tratamento com lítio ou valproato para sintomas maníacos ou mistos (Y-MRS ≥16) foram randomizados para adicionar olanzapina ou placebo em combinação com o medicamento original utilizado. Olanzapina (intervalo de dose 5-20 mg/dia uma vez por dia, dose inicial 10 mg/dia) combinada com tratamento de lítio ou valproato (intervalo de tratamento 0,6 mEq/L – 1,2 mEq/L ou 50 μg/mL – 125 μg/mL, respectivamente) foi superior ao tratamento de lítio ou valproato apenas na subtracção da pontuação total Y-MRS.
(2) Num segundo ensaio combinado controlado por placebo durante 6 semanas, 169 pacientes externos cujos sintomas maníacos ou mistos (Y-MRS ≥ 16) não foram adequadamente controlados por tratamento com lítio ou valproato. Randomizado à adição de olanzapina ou placebo em combinação com o medicamento original utilizado. Olanzapina (intervalo de dose 5-20 mg/dia uma vez por dia, dose inicial 10 mg/dia) em combinação com tratamento de lítio ou valproato (intervalo de tratamento 0,6 mEq/L-1,2 mEq/L ou 50 μg/mL -125 μg/mL respectivamente) foi superior apenas ao tratamento de lítio ou valproato na redução da pontuação total Y-MRS.
Farmacologia e Toxicologia
Efeitos farmacológicos
O mecanismo de acção da olanzapina, como outras drogas utilizadas no tratamento da esquizofrenia, não é conhecido. No entanto, a acção da olanzapina no tratamento da esquizofrenia pode ser através do antagonismo da dopamina e da 5-hidroxitriptamina 2 (5HT2). O mecanismo pelo qual a olanzapina trata episódios agudos maníacos ou mistos associados à desordem bipolar tipo I não é conhecido.
A olanzapina tem alta afinidade para os seguintes receptores: receptores de 5-hidroxitriptamina 2A (5HT2A), 5-hidroxitriptamina 2C (5HT2C), receptores de 5-hidroxitriptamina 6 (5HT6) (Ki 4, 11, 5nM respectivamente), receptores de dopamina D1-D4 (Ki 11-31nM), receptores de histamina H1 (Ki 7nM), receptores de alfa 1 adrenérgicos (Ki 19nM) . A olanzapina tem afinidade moderada para receptores de 5-hidroxitriptamina 3 (5HT3) (Ki de 57nM) e receptores muscarínicos M1 a M5 (Ki de 73, 96, 132, 32 e 48nM respectivamente). Olanzapine tem fraca afinidade para GABAA, BZD, e receptores beta adrenérgicos (Ki > 10 μM).
Para além do antagonismo da dopamina e do 5-HT2, a afinidade da olanzapina por outros receptores pode explicar alguns dos seus outros efeitos terapêuticos e efeitos secundários. Os efeitos anticolinérgicos da olanzapina podem ser causados pelo seu antagonismo dos receptores muscarínicos M1 a 5. O efeito sonolento da olanzapina pode ser causado pelo seu antagonismo com os receptores de histamina H1. O efeito hipotensivo vertical da olanzapina pode ser causado pelo seu antagonismo dos receptores adrenérgicos a1.
Estudos toxicológicos
Toxicologia geral
Toxicidade de dose única: sinais de toxicidade em roedores administrados oralmente são característicos de um potente neuroléptico: actividade reduzida, coma, tremores, convulsões clónicas, salivação e aumento lento do peso corporal, com LD50s de aproximadamente 210 mg/kg (ratos) e 175 mg/kg (ratos). Os sinais clínicos incluem sedação, ataxia, tremor, aumento do ritmo cardíaco, dispneia, miose e perda de apetite. Doses orais únicas de até 100 mg/kg em macacos podem resultar em prostração e doses mais elevadas podem resultar num estado semi-consciente.
Toxicidade por administração repetida: Os principais efeitos da olanzapina foram a depressão do sistema nervoso central, efeitos anticolinérgicos e anomalias hematológicas periféricas em ratos durante 3 meses, ratos e cães durante 1 ano. A tolerância à depressão do SNC desenvolve-se gradualmente. Os parâmetros de crescimento foram reduzidos em doses elevadas. Alterações reversíveis consistentes com o aumento dos níveis de prolactina são produzidas em ratos, incluindo diminuição dos pesos ovarianos e uterinos e alterações morfológicas do epitélio vaginal e das glândulas mamárias.
Em estudos animais com olanzapina, as principais alterações hematológicas incluíram hemocitopenia periférica reversível em cães individuais administrada a uma dose de 10 mg/kg (equivalente a 17 vezes a dose oral humana máxima recomendada em termos de superfície corporal), uma redução relacionada com a dose em linfócitos e neutrófilos em ratos e uma redução em linfócitos em ratos. Um pequeno número de cães administrados na dose de 10 mg/kg desenvolveu neutropenia reversível e/ou anemia hemolítica reversível 1 a 10 meses após a administração. Os ratos dosados a 10 mg/kg (o dobro da dose oral máxima recomendada em humanos em termos de área de superfície corporal) mostraram uma redução relacionada com a dose na contagem de linfócitos e neutrófilos quando administrados durante 3 meses. Foram observadas reduções não específicas em linfócitos e aumento de peso corporal em ratos dadas 22,5 mg/kg (11 vezes a dose oral humana máxima recomendada em termos de área de superfície corporal) durante 3 meses ou 16 mg/kg (8 vezes a dose oral humana máxima recomendada em termos de área de superfície corporal) durante 6 ou 12 meses. Não foi observada citotoxicidade da medula óssea nos estudos realizados com animais. Contagens normais ou elevadas de células da medula óssea sugerem que a redução das células sanguíneas circulantes pode ser um factor periférico (não mieloide).
Genotoxicidade
Foram obtidos resultados negativos no teste de olanzapina Ames, no teste de aberração cromossómica de células CHO, no teste de síntese de ADN extra-programado de hepatócitos em ratos, no teste de linfoma celular em ratos, no teste de micronúcleo em ratos in vivo e no teste de intercâmbio cromatídeo irmão de medula óssea in vivo do hamster chinês.
Toxicidade reprodutiva
No teste de fertilidade e comportamento reprodutivo de ratos, a capacidade de acasalamento (não-fertilidade) foi prejudicada em ratos machos administrada por via oral 22,4 mg/kg/dia (11 vezes a dose oral humana máxima recomendada para a superfície corporal) e a fertilidade foi reduzida em ratos fêmeas administrada por via oral 3 mg/kg/dia (1,5 vezes a dose oral humana máxima recomendada para a superfície corporal). A capacidade de acasalamento em ratos machos foi restaurada após a descontinuação da droga. Em ratos fêmeas, o período de acasalamento foi prolongado e o índice de acasalamento diminuiu a uma dose de 5 mg/kg/dia (2,5 vezes a dose oral humana máxima recomendada em termos de área de superfície corporal). A olanzapina pode atrasar a ovulação à medida que o intervalo de cio é prolongado e o período de cio é atrasado em ratos a 1,1 mg/kg/dia (0,6 vezes a dose oral humana máxima recomendada na área de superfície corporal).
Nos testes de sensibilidade teratogénica, não foram observados efeitos teratogénicos em ratos em doses até 18 mg/kg/dia e em coelhos em doses até 30 mg/kg/dia (9 e 30 vezes a dose oral humana máxima recomendada em termos de área de superfície corporal, respectivamente). Em ratos, a absorção precoce e a mortalidade fetal aumentaram a uma dose de 18 mg/kg/dia e o período de gestação foi prolongado a uma dose de 10 mg/kg/dia (5 vezes a dose oral humana máxima recomendada em termos de área de superfície corporal). Em ensaios com coelhos, observou-se toxicidade fetal (por exemplo, aumento da absorção fetal e redução do peso fetal) com doses de toxicidade materna de 30 mg/kg/dia.
A olanzapina pode ser transportada através da placenta para o feto de rato.
Carcinogenicidade
Foram realizados testes de carcinogenicidade em ratos e ratos por administração oral. Em dois testes de 78 semanas em ratos, a olanzapina foi administrada em doses de 3, 10 e 30/20 mg/kg/dia (0,8-5 vezes a dose oral humana máxima recomendada em termos de superfície corporal) e 0,25, 2 e 8 mg/kg/dia (0,06-2 vezes a dose oral humana máxima recomendada em termos de superfície corporal). O teste no rato foi realizado durante 2 anos com doses de 0,25, 1, 2,5 e 4 mg/kg/dia em machos e 0,25, 1, 4 e 8 mg/kg/dia em fêmeas (0,13-2 e 0,13-4 vezes a dose oral humana máxima recomendada em termos de área de superfície corporal, respectivamente). Num ensaio com ratos, a incidência de hemangiomas hepáticos e hemangiossarcomas foi significativamente aumentada em ratos fêmeas, dada uma dose de 8 mg/kg/dia. Num outro ensaio, não se verificou qualquer aumento na incidência de hemangiomas hepáticos e hemangiossarcomas em ratos femininos nas doses de 10, 30/20 mg/kg/dia (equivalente a 2-5 vezes a dose oral máxima recomendada em humanos em termos de superfície corporal), mas verificou-se uma elevada incidência de mortalidade precoce em homens a 30/20 mg/kg/dia. Foi observado um aumento significativo na incidência de adenomas mamários e adenocarcinomas em ratos femininos em ≥2 mg/kg/dia e em ratos femininos em ≥4 mg/kg/dia (0,5 e 2 vezes a dose oral máxima recomendada em humanos, respectivamente, em termos de área de superfície corporal). Estudos demonstraram que a administração a longo prazo de antipsicóticos pode aumentar os níveis de prolactina em roedores. No teste de carcinogenicidade da olanzapina, os níveis de prolactina sérica não foram medidos, mas no teste de toxicidade subcrónica, utilizando as mesmas doses que no teste de carcinogenicidade, a olanzapina aumentou os níveis de prolactina sérica em ratos em até 4 vezes. Pensa-se que o aumento da incidência de tumores mamários em roedores após a administração a longo prazo de outros antipsicóticos é mediado através de prolactina. A relevância de tumores endócrinos mediados por prolactina em roedores para os humanos não é clara.
[Farmacocinética].
Absorção
A olanzapina é bem absorvida após a administração oral, atingindo concentrações máximas de fármacos plasmáticos dentro de 5-8 horas. A absorção de drogas não é afectada pelos alimentos. A biodisponibilidade absoluta da administração oral em comparação com a administração intravenosa não foi determinada.
Distribuição
A ligação da proteína plasmática da olanzapina é de aproximadamente 93% numa gama de concentrações de aproximadamente 7ng/mL a 1000ng/mL. A olanzapina está principalmente ligada à albumina e à glicoproteína alfa 1 ácida.
Biotransformação
A olanzapina é metabolizada no fígado principalmente através de vias glucuronidais e oxidativas. O principal metabolito circulatório no sistema circulatório é o conjugado de 10-N-glucuronida, que não atravessa a barreira hemato-encefálica. O citocromo P450 CYP1A2 e P450 CYP2D6 contribuem para a formação de metabolitos de N-desmetil e 2-hidroximetil. Estudos com animais mostraram que a actividade farmacológica in vivo de ambos os metabolitos é significativamente mais baixa do que a da olanzapina. A principal actividade farmacológica é derivada do fármaco-mãe olanzapina.
Eliminação
Quando administrados oralmente a voluntários saudáveis, tanto a idade como o sexo foram factores influentes na meia-vida média de eliminação terminal da olanzapina.
Os indivíduos idosos saudáveis (65 anos e mais velhos) tinham uma semi-vida média de eliminação de drogas prolongada (51,8hr e 33,8hr respectivamente) e uma eliminação de drogas mais lenta (eliminação de 17,5L/hr e 18,2L/hr respectivamente) em comparação com os indivíduos saudáveis mais jovens. A variabilidade farmacocinética observada nos idosos estava dentro da gama de variabilidade observada na população mais jovem. 44 pacientes idosos com esquizofrenia com mais de 65 anos de idade aos quais foi administrada olanzapina 5-20 mg/dia não identificaram quaisquer eventos adversos específicos.
As mulheres tinham mais tempo de meia vida média de eliminação de drogas do que os homens (36,7hr e 32,3hr, respectivamente) e uma eliminação mais lenta de drogas (taxas de eliminação de 18,9L/h e 27,3L/h, respectivamente). No entanto, os resultados de segurança mostraram que a olanzapina (5-20 mg) era comparável aos pacientes do sexo masculino (n=869) em pacientes do sexo feminino (n=467).
Lesões renais
A semi-vida média de eliminação do medicamento foi de 37,7hr e 32,4hr em doentes com insuficiência renal (clearance de creatinina <10ml/min) e indivíduos saudáveis, respectivamente, e o clearance de medicamentos não foi significativamente diferente a 21,1L/h e 25,0L/h, respectivamente. Um estudo de balanço material mostrou que aproximadamente 57% da olanzapina radiolabelada estava presente na urina, principalmente como um metabolito.
Fumadores
Os pacientes fumadores com uma ligeira incapacidade hepática tiveram uma meia-vida média prolongada de eliminação de drogas (39,3hr) e uma depuração reduzida (18,0L/hr) em comparação com os pacientes fumadores regulares. A situação foi semelhante em doentes não fumadores (eliminação de meia-vida e de eliminação de 48,8hr e 14,1L/hr, respectivamente). Os doentes não fumadores tinham uma semi-vida média de eliminação mais longa (38,6hr vs. 30,4hr) e uma taxa de depuração mais baixa (18,6L/hr vs. 27,7L/hr) em comparação com os doentes fumadores (homens e mulheres).
A depuração de olanzapina por plasma foi reduzida nos idosos, sujeitos femininos e não fumadores em comparação com os jovens, sujeitos masculinos e fumadores. Contudo, os efeitos da idade, sexo ou tabagismo ou não tabagismo na depuração de olanzapina e meia-vida foram pequenos em comparação com a variabilidade global interindividual.
Nos estudos de temas caucasianos, japoneses e chineses, não houve diferenças na farmacocinética olanzapine entre os três grupos. O perfil do isofórmio citocromo P450 CYP2D6 não afectou o metabolismo da olanzapina.
Pacientes pediátricos
Adolescentes (13-17 anos): As propriedades farmacocinéticas da olanzapina eram semelhantes em adolescentes e adultos. Os resultados de estudos clínicos mostram que a exposição média à olanzapina é aproximadamente 27% mais elevada em adolescentes do que em adultos. As diferenças demográficas entre adolescentes e adultos incluem um peso corporal médio mais baixo e menos fumadores adolescentes. Tais factores podem estar relacionados com a maior exposição média observada nos adolescentes.
[Armazenamento].
Armazenar sob sombra e selo.
Embalagem
embalagem blister de alumínio, 7 mesa/caixa, 14 mesa/caixa, 28 mesa/caixa, 56 mesa/caixa
Data de expiração
(1) 2,5mg: 24 meses
(2) 5mg: 24 meses
(3) 10mg: 18 meses
Padrão de Execução
Número de aprovação
[Titular da Licença de Comercialização de Drogas
Nome da empresa: Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co.
Endereço registado: Flood Bridge, Linhai, Zhejiang, China
Fabricante
Nome da empresa: Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co.
Endereço de produção: Ponte das Cheias, Cidade de Linhai, Província de Zhejiang
Postal Code：317024
Número de telefone: 0576-85010288
Número de fax: 0576-85016013
Web
Endereço: www.huahaipharm.com