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Instruções Bicep enbrel em comprimidos
Por favor, leia atentamente as instruções e utilize sob supervisão médica
aviso: exacerbação aguda da hepatite b após tratamento
Foram relatadas exacerbações agudas graves da hepatite B em doentes co-infectados com HIV-1 e HBV que descontinuaram produtos contendo emtricitabina (FTC) e/ou fumarato de tenofovir disoproxil (TDF) e podem também ocorrer quando se descontinua o Biclopirox Tablets.
Para doentes co-infectados com HIV-1 e HBV que descontinuam os comprimidos de Biceprobamato, monitorizar de perto o funcionamento do fígado, incluindo o acompanhamento clínico e laboratorial durante pelo menos vários meses. Se apropriado, poderá ser necessária uma terapia anti-hepatite B. (Ver [Cuidado])
Nome da droga]
Nome genérico: Biceprinol comprimidos
Nome comercial: Bictegravir® (Biktarvy®)
Nome inglês: Bictegravir Sodium, Emtricitabine and Tenofovir Alafenamide Fumarate Tablets
Hanyu Pinyin：Bike’enbingnuo Pian
Ingredientes
Cada comprimido contém 50mg de Bictegravir Sódio, 200mg de Emtricitabina e 25mg de Tenofovir Propofol Fumarate.
Imóveis
Este produto é uma pastilha revestida por película, após remoção do revestimento, é uma pastilha de dupla camada, com uma camada mostrando branco ou branco fora e uma camada mostrando amarelo.
Indicações
Este produto é indicado para o tratamento de adultos com infecção pelo vírus da imunodeficiência humana tipo 1 (VIH-1) como um regime completo em doentes sem provas actuais ou anteriores de resistência viral a inibidores de integrase, emtricitabina ou tenofovir. (Ver [Dosagem] e [Farmacologia e Toxicologia]).
Especificação
Cada comprimido contém bictegravir sódio (como bictegravir) 50mg, emtricitabina 200mg e tenofovir propofol fumarate (como tenofovir propofol) 25mg.
[Dosagem].
O tratamento deve ser iniciado por um médico experiente na gestão da doença do VIH.
Dosagem
Um comprimido uma vez por dia.
Dose perdida
Se um doente falhar uma dose de Bic Enbrel comprimido no prazo de 18 horas após a hora habitual de dosagem, o doente deve recuperar a dose de Bic Enbrel comprimido o mais cedo possível e retomar o horário normal de dosagem. Se um doente falhar uma dose de comprimidos Bic en propanol durante mais de 18 horas, o doente não deve tomar a dose em falta e simplesmente retomar o horário habitual de dosagem.
Se o doente vomitar dentro de 1 hora após ter tomado comprimidos de Bic Enbrelol, deve ser tomado outro comprimido de Bic Enbrelol. Se o paciente vomitar mais de 1 hora depois de tomar o comprimido Bic Enbrel, o paciente não precisa de tomar outra dose deste produto antes da próxima dose.
Idosos
Existem dados limitados sobre a utilização de Biceprobamate Tablets em doentes com mais de 65 anos de idade. Não é necessário ajuste da dose em doentes idosos (ver [Farmacologia e Toxicologia] e [Farmacocinética]).
Deficiência renal
Não é necessário ajuste da dose em pacientes com uma depuração estimada de creatinina (CrCl) ≥ 30 mL/min.
Para pacientes com um CrCl estimado inferior a 30 mL/min, não é recomendado o início de comprimidos de Biceprobenox devido à insuficiência de dados sobre a utilização de comprimidos de Biceprobenox nesta população (ver [Farmacocinética]).
Deficiência hepática
Não é necessário ajuste da dose de comprimidos de Biceprobenox em pacientes com deficiência hepática leve (Child-Pugh Classe A) ou moderada (Child-Pugh Classe B). As pastilhas BicEPRENOL não foram estudadas em doentes com deficiência hepática grave (ChildPugh Classe C); portanto, as pastilhas BicEPRENOL não são recomendadas para utilização em doentes com deficiência hepática grave (ver [Precauções] e [Farmacocinética]).
População pediátrica
A segurança e eficácia das Comprimidos Biceprobenecid em crianças menores de 18 anos não foram estabelecidas. Não há dados disponíveis.
Método de administração
Oral.
Os comprimidos Bic Enbrel podem ser tomados com ou sem alimentos (ver [Farmacocinética]).
Os comprimidos revestidos com película não devem ser mastigados, esmagados ou quebrados.
[Reacções adversas].
Resumo do perfil de segurança
A avaliação das reacções adversas baseou-se nos dados de segurança de todos os estudos de Fase 2 e Fase 3 dos comprimidos Biceprobenox. Nos estudos clínicos de doentes que receberam 48 semanas de comprimidos Bic Enbrel sem tratamento, as reacções adversas mais frequentemente relatadas foram dores de cabeça (5%), diarreia (5%) e náuseas (4%).
Quadro recapitulativo das reacções adversas
O Quadro 1 lista as reacções adversas por classificação sistémica de órgãos e frequência de ocorrência. As frequências são definidas da seguinte forma: muito comuns (≥1/10), comuns (≥1/100 a <1/10), ocasionais (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000) ou muito raras (<1/10.000).
Quadro 1: Lista de reacções adversas1
Frequência Reacções adversas Sangue e perturbações do sistema linfático ocasionais: anemia2
Psiquiatria comum: depressão, pesadelos anormais ocasionais: comportamento suicida, ansiedade, perturbações do sono Perturbações neurológicas comuns: dores de cabeça, tonturas Perturbações gastrointestinais comuns: diarreia, náuseas ocasionais: vómitos, dor abdominal, dispepsia, flatulência Perturbações Hepatobiliares ocasionais: hiperbilirrubinemia Perturbações da pele e tecido subcutâneo ocasionais: angioedema2,3, erupção cutânea, prurido Perturbações do tecido muscular e conjuntivo ocasionais: artralgia 3 Doença sistémica e condições locais comuns: fadiga1 Com excepção de angioedema e anemia (ver nota de rodapé 2), todas as reacções adversas foram identificadas em estudos clínicos de medicamentos contendo emtricitabina + propofol tenofovir. As frequências foram derivadas de estudos clínicos de fase 3 (GS-US-380-1489 e GSUS3801490) em doentes previamente não tratados que receberam 48 semanas de tratamento.
2 Esta reacção adversa não foi observada em estudos clínicos de produtos contendo emtricitabina + propofol tenofovir, mas foi identificada em estudos clínicos ou experiência pós-comercialização com emtricitabina em combinação com outros agentes anti-retrovirais.
3 Esta reacção adversa foi identificada na vigilância pós-comercialização da emtricitabina, mas não foi observada em estudos clínicos controlados aleatórios em adultos ou estudos clínicos em crianças com VIH utilizando a emtricitabina. A categoria de frequência “Ocasional” foi estimada por cálculo estatístico baseado no número total de doentes expostos à emtricitabina nestes estudos clínicos (n=1563).
Ideação suicida, tentativas de suicídio e suicídios depressivos ocorreram em 1% dos indivíduos que receberam biclopirox<1%; todos os eventos foram graves e ocorreram principalmente em indivíduos com um histórico de depressão pré-existente, tentativas de suicídio pré-existentes ou doença psiquiátrica.
Descrição de reacções adversas específicas
Parâmetros metabólicos
O peso corporal e os níveis de lípidos e glucose no sangue podem aumentar durante a terapia anti-retroviral (ver [Precauções]).
Síndrome inflamatória de reconstituição imunitária
As respostas inflamatórias devidas a infecções oportunistas assintomáticas ou residuais podem ocorrer em doentes infectados pelo VIH com imunodeficiência grave no início do CART. Também foram notificadas doenças auto-imunes (por exemplo, doença de Graves); no entanto, o calendário de início do tratamento é mais variável e estes eventos podem ocorrer vários meses após o início do tratamento (ver [Precauções]).
Osteonecrose
Foram relatados casos de osteonecrose, particularmente em doentes com factores de risco reconhecidos, doença HIV avançada ou exposição prolongada a CART. A frequência deste acontecimento adverso é desconhecida (ver [Precauções]).
Alterações na creatinina do soro
Foi demonstrado que o Bictegravir aumenta a creatinina sérica porque inibe a secreção de creatinina pelos túbulos renais; no entanto, estas alterações não são consideradas clinicamente relevantes porque não reflectem alterações na taxa de filtração glomerular. A creatinina sérica aumentou na semana 4 de tratamento e permaneceu estável na semana 48. Nos estudos GSUS3801489 e GSUS-3801490, os valores medianos de creatinina sérica (Q1,Q3) aumentaram de 0,10 (0,03, 0,17) mg/dL, 0,11 (0,03) mg/dL, 0,11 (0,03), Não houve interrupções devido a eventos adversos renais no estudo clínico dos comprimidos de Biceprobamato até à semana 48.
A bilirrubina muda
Nos estudos GSUS3801489 e GSUS3801490, foram observadas elevações no total de bilirrubina em 12% dos pacientes previamente não tratados tratados com comprimidos de Biceprobamato até à semana 48. As elevações foram predominantemente de grau 1 (9%) e grau 2 (3%) (1,0 a 2,5 x limite superior do normal [ULN]) e não foram associadas a reacções hepáticas adversas ou outras anomalias nos testes laboratoriais relacionados com o fígado. Não houve interrupções devido a eventos adversos hepáticos no estudo clínico dos comprimidos de Biceprofloxacina até à semana 48.
Outras populações especiais
Pacientes com co-infecção da hepatite B
Em 21 adultos co-infectados com HIV/HBV (8 adultos infectados com HIV/HBV no estudo GSUS3801490; 8 adultos infectados com HIV/HBV no estudo GSUS3801878 e 5 mulheres infectadas com HIV-HBV no estudo GS-US-380-1961) que receberam comprimidos Bic Enbrel, os O perfil de segurança dos comprimidos Bicep enbrel era semelhante ao perfil correspondente em doentes monoinfectados com VIH-1 (ver [Ensaios clínicos]).
Relato de suspeita de reacções adversas
A comunicação de suspeitas de reacções adversas após a autorização é importante. Isto permite que o equilíbrio benefício/risco da utilização do fármaco seja controlado numa base contínua. Os profissionais de saúde são obrigados a notificar qualquer suspeita de reacções adversas ao sistema nacional de notificação.
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e operar máquinas
Os pacientes devem ser informados de que foi relatada vertigem durante o tratamento com os componentes dos comprimidos de Biceprofenox.
[Contra-indicações].
Contra-indicado em pessoas que experimentaram reacções de hipersensibilidade ao ingrediente activo ou a qualquer um dos excipientes.
A combinação com rifampicina ou hipericão (Hypericum perforatum) é proibida (ver [Interacções medicamentosas]).
Precauções]
Embora a supressão viral eficaz com terapia ARV tenha demonstrado reduzir significativamente o risco de transmissão sexual, um risco residual não pode ser excluído. As precauções para impedir a transmissão devem ser tomadas de acordo com as directrizes nacionais.
Pacientes co-infectados com HIV e vírus da hepatite B ou C
Em doentes com hepatite crónica B ou C em terapia anti-retroviral, há um risco acrescido de reacções adversas hepáticas graves e potencialmente fatais.
Existem dados limitados sobre a segurança e eficácia dos comprimidos de Biceprobamato em doentes co-infectados com o vírus HIV-1 e hepatite C (HCV).
Os comprimidos de Biclopirox contêm propofol tenofovir, que é activo contra o vírus da hepatite B (HBV).
Em doentes com VIH-1, a presença de infecção crónica pelo vírus da hepatite B (HBV) deve ser testada antes ou no início da terapia anti-retroviral e a descontinuação dos comprimidos de Biclopirox em doentes co-infectados com VIH e HBV pode resultar numa exacerbação aguda grave da hepatite. Os pacientes com co-infecção VIH e HBV que interrompam o tratamento com Bicaprofloxacina devem ser acompanhados de perto através de acompanhamento clínico e laboratorial durante pelo menos vários meses após a interrupção do tratamento.
Doença hepática
A segurança e eficácia da Bicaprofloxacina Tablets em doentes com doenças hepáticas subjacentes significativas não foi estabelecida.
Em pacientes com disfunção hepática pré-existente, incluindo hepatite crónica activa, o aumento da frequência de anomalias da função hepática durante a terapia anti-retroviral combinada (CART) deve ser monitorizada de acordo com a prática padrão. Se forem observados sinais de exacerbação da doença hepática nestes doentes, a interrupção ou interrupção do tratamento deve ser considerada.
Acidose láctica/severe hepatomegalia com esteatose
A acidose láctica e a hepatomegalia grave com esteatose, incluindo casos fatais, foram relatados com análogos de nucleosídeos, incluindo a emtricitabina (um componente de comprimidos de bicaprofloxacina) e o fumarato de tenofovir disoproxil (outro precursor de tenofovir) sozinho ou em combinação com outros agentes anti-retrovirais. O tratamento com comprimidos de Biceprinol deve ser suspenso em qualquer doente com resultados clínicos ou laboratoriais sugestivos de acidose láctica ou hepatotoxicidade significativa (que pode incluir hepatomegalia e esteatose, mesmo que as transaminases não sejam significativamente elevadas).
Peso corporal e parâmetros metabólicos
Pode ocorrer ganho de peso e aumento dos níveis de lípidos e glicose no sangue durante a terapia anti-retroviral. Estas mudanças podem, até certo ponto, estar relacionadas com o controlo de doenças e estilo de vida. Há provas em alguns casos de que os lípidos são afectados pelo tratamento, enquanto não há provas fortes de que o ganho de peso esteja associado a qualquer tratamento em particular. Consultar as directrizes de tratamento do VIH estabelecidas para a monitorização de lipídios e glicose. As doenças lipídicas devem ser geridas de forma apropriada na clínica.
Disfunção mitocondrial após exposição intra-uterina
Os análogos nucleósidos (ácidos) podem afectar a função mitocondrial em graus variáveis, sobretudo com estavudina, desidroximirosina e zidovudina. Foi relatada disfunção mitocondrial em bebés infectados com VIH expostos in utero e/ou pós-negativos a análogos nucleósidos: estes relatos de disfunção mitocondrial foram principalmente associados ao tratamento com regimes contendo zidovudina. As principais reacções adversas relatadas foram perturbações hematológicas (anemia, neutropenia) e metabólicas (hiperlactaemia, hiperlipidemia). Estes eventos eram normalmente de natureza transitória. Algumas perturbações neurológicas atrasadas (hipertonia, espasticidade, anomalias comportamentais) têm sido relatadas mais raramente. Não se sabe se tais perturbações neurológicas são eventos transitórios ou permanentes. Estes resultados devem ser tidos em conta em qualquer criança exposta in utero a análogos de nucleósidos (ácidos) que apresentem anomalias graves no exame clínico de etiologia desconhecida (especialmente anomalias neurológicas). Estas descobertas não afectariam as actuais recomendações nacionais para a utilização de terapia anti-retroviral em mulheres grávidas para prevenir a transmissão vertical do VIH.
Síndrome inflamatória de reconstituição imunitária
Em doentes infectados pelo VIH com imunodeficiência grave no início do CART, pode ocorrer uma resposta inflamatória induzida por agentes patogénicos patogénicos assintomáticos ou residuais, que pode resultar no desenvolvimento de condições clínicas graves ou no agravamento dos sintomas. Tipicamente, tais reacções são observadas nas primeiras semanas ou meses após o início do CART. Exemplos relevantes incluem retinite citomegalovírus, infecções micobacterianas sistémicas e/ou focais e pneumonia por Pneumocystis jiroveci. Quaisquer sintomas inflamatórios devem ser avaliados e o tratamento iniciado, se necessário.
Além disso, doenças auto-imunes (por exemplo, doença de Graves, polimiosite, síndrome de Guillain-Barre, e hepatite auto-imune) foram relatadas durante a reactivação imunitária; no entanto, o momento relatado do início é mais variável e estes eventos podem ocorrer vários meses após o início do tratamento.
Infecções oportunistas
Os pacientes devem ser informados de que nem os comprimidos BicEP nem qualquer outra terapia anti-retroviral irão curar a infecção pelo VIH e que ainda podem desenvolver infecções oportunistas e outras complicações da infecção pelo VIH. Por conseguinte, tais pacientes devem continuar sob observação clínica atenta por um médico experiente no tratamento de doenças relacionadas com o VIH.
Osteonecrose
Embora a etiologia seja considerada multifactorial (incluindo o uso de corticosteróides, consumo de álcool, imunossupressão severa, índice de massa corporal elevado), foram relatados casos de osteonecrose (particularmente comuns em doentes com doença HIV avançada e/ou exposição prolongada a CART). Os pacientes são aconselhados a procurar atenção médica se sentirem dores nas articulações, rigidez articular ou dificuldade em mover-se.
Nefrotoxicidade
O risco potencial de nefrotoxicidade devido à exposição prolongada a baixos níveis de tenofovir como resultado da terapia de tenofovir propofol não pode ser excluído (ver [Farmacologia e Toxicologia]).
Co-administração com outros medicamentos
Os comprimidos de biclopirox não devem ser combinados com antiácidos contendo magnésio/alumínio ou suplementos de ferro com o estômago vazio. Os comprimidos de arrozprenor devem ser tomados pelo menos 2 horas antes ou 2 horas após a administração de antiácidos contendo magnésio e/ou alumínio com alimentos. Os comprimidos Bic Enbrel devem ser tomados pelo menos 2 horas antes ou com alimentos antes da administração de suplementos de ferro (ver [Interacções medicamentosas]).
Os seguintes medicamentos não são recomendados para serem utilizados em combinação com comprimidos BicEPRENOR: atazanavir, boceprevir, carbamazepina, ciclosporina (para uso intravenoso ou administração oral), oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoína, rifabutina, rifapentina ou tioglicolato de alumínio.
Os comprimidos de Biceprofenol não devem ser usados em combinação com outros medicamentos anti-retrovirais.
Para mulheres grávidas e lactantes].
Gravidez
Não existem dados ou existem dados muito limitados sobre a utilização de bictegravir ou propofol tenofovir em mulheres grávidas (menos de 300 resultados de gravidez). Um grande número de dados sobre mulheres grávidas (mais de 1.000 resultados de exposição) sugerem a ausência de malformações ou toxicidade fetal/neonatal associada à emtricitabina.
Os resultados de estudos com animais indicam que a emtricitabina não tem efeitos deletérios directos ou indirectos nos parâmetros de fertilidade, gravidez, desenvolvimento fetal, parto ou desenvolvimento pós-natal. Estudos em animais com bictegravir e propofol tenofovir administrados isoladamente não demonstraram quaisquer provas de efeitos nocivos sobre os parâmetros de fertilidade, gravidez ou desenvolvimento fetal (ver [Toxicologia farmacológica]).
Os comprimidos Bictegravir só devem ser utilizados durante a gravidez se os benefícios potenciais para o feto superarem os riscos potenciais.
Lactação
Não se sabe se o bictegravir ou o propofol tenofovir é secretado em emulsão humana. A emtricitabina é segregada no leite humano. Em estudos com animais, foi detectado bictegravir no plasma de cachorros de ratos lactantes, possivelmente devido à presença de bictegravir no leite, sem qualquer efeito sobre os cachorros lactantes. Os resultados de estudos com animais mostraram que o tenofovir pode ser segregado no leite.
Não existe informação suficiente sobre os efeitos de todos os componentes do Bicteplavir em recém-nascidos/infantes e, portanto, o Bicteplavir não deve ser utilizado durante a amamentação.
Para evitar a transmissão do VIH ao bebé, as mulheres infectadas pelo VIH são aconselhadas a não amamentar em circunstância alguma.
Fertilidade
Não existem dados relevantes sobre o efeito dos comprimidos de Bictebanol na fertilidade humana. Estudos com animais não demonstraram qualquer efeito do bictegravir, emtricitabina ou propofol tenofovir no acasalamento ou na fertilidade (ver [Farmacologia e Toxicologia]).
Uso Pediátrico]
A segurança e eficácia dos comprimidos Bictegravir em crianças menores de 18 anos ainda não foram estabelecidas. Não há dados disponíveis.
Uso Geriátrico]
Existem dados limitados sobre a utilização de Bic Enbrel Tablets em doentes com mais de 65 anos de idade. Não é necessário ajuste da dose de comprimidos de Biceprobenox em doentes idosos (ver [Farmacologia e Toxicologia] e [Farmacocinética]).
Interacções medicamentosas]
Os estudos de interacção têm sido realizados apenas em adultos.
Os comprimidos de bicteporanol não devem ser utilizados em conjunto com propofol tenofovir, tenofovir disoproxil, lamivudina ou fármacos que contenham adefovir utilizados no tratamento da infecção pelo HBV.
Bictegravir
Bictegravir é um substrato para CYP3A e UGT1A1. A combinação de bictegravir com drogas que induzem potentemente CYP3A e UGT1A1 (por exemplo, rifampicina ou St. John’s Wort) pode reduzir significativamente a concentração plasmática de bictegravir, resultando numa perda de eficácia e resistência à bictegravir e é, portanto, contra-indicada (ver [Contra-indicações]). A combinação de bictegravir com drogas que inibem potentemente tanto o CYP3A como o UGT1A1 (por exemplo, atazanavir) pode aumentar significativamente as concentrações plasmáticas de bictegravir e, portanto, não é recomendada.
O Bictegravir é um substrato para P-gp e BCRP. A relevância clínica desta característica ainda não foi estabelecida. Portanto, recomenda-se precaução ao combinar bictegravir com drogas conhecidas por inibir P-gp e/ou BCRP (por exemplo, macrolídeos, ciclosporina, verapamil, dronedarone, Glecaprevir/Pibrentasvir) (ver tabela abaixo).
In vitro, o bictegravir inibe o transporte orgânico de catiões 2 (OCT2) e a proteína de transporte de efluxo de múltiplas drogas e toxinas 1 (MATE1). A combinação dos comprimidos Bictegravir com a metformina de substrato OCT2 e MATE1 não resultou num aumento clinicamente significativo da exposição à metformina. Os comprimidos de Bictepanol podem ser combinados com os substratos OCT2 e MATE1.
In vivo, Bictegravir não é um inibidor ou indutor de CYP.
Emtricitabina
Estudos in vitro e clínicos de interacção farmacocinética medicamentosa demonstraram que o potencial de interacções mediadas por CYP entre a emtricitabina e outros medicamentos é baixo. A combinação de emtricitabina com drogas que são activamente segregadas pelos túbulos renais para a depuração pode aumentar a concentração de emtricitabina e/ou da droga combinada. Os medicamentos que reduzem a função renal podem aumentar as concentrações de emtricitabina.
Propofol Tenofovir
O propofol tenofovir é transportado por P-glycoprotein (P-gp) e proteína de resistência ao cancro da mama (BCRP). A combinação de comprimidos de Biclotrimida com drogas que têm um forte efeito na actividade de P-gp e BCRP pode resultar numa absorção alterada do propofol tenofovir. Os medicamentos que se espera que induzam a actividade do P-gp (por exemplo, rifabutina, carbamazepina, fenobarbital) reduzem a absorção do propofol tenofovir, resultando numa diminuição da concentração plasmática de propofol tenofovir, o que pode levar à perda de eficácia e ao desenvolvimento de resistência ao Biclopirox Tablets. A combinação de comprimidos de Bicnpranolol com outros medicamentos que inibem o P-gp e BCRP pode aumentar a absorção e concentrações plasmáticas de propofol tenofovir.
In vivo, o propofol tenofovir não é um inibidor ou indutor do CYP3A.
Outras interacções
As interacções entre os comprimidos de Biclipramina ou os seus componentes individuais e os medicamentos co-administrados são enumeradas no Quadro 2 abaixo (“↑” indica um aumento, “↓” indica uma diminuição e “↔” indica nenhuma alteração; todos os limites sem efeitos variam entre 70% e 143%).
Quadro 2: Interacções entre comprimidos de Biceprobamato ou os seus componentes individuais e outros produtos farmacêuticos
Efeitos dos medicamentos nos níveis de medicamentos por área terapêutica/mecanismo de interacção possível
Variação percentual média na AUC, Cmax, Cmin em relação a Biceprobamate Tablets em combinação
Sugeriu erva de São João (Hypericum perforatum)
(CYP3A, UGT1A1 e P-gp induzido) As interacções com qualquer componente dos comprimidos de Bictebanol não foram estudadas.
A combinação pode reduzir as concentrações plasmáticas de bictegravir e propofol tenofovir. A combinação com St. John’s Wort está contra-indicada devido ao seu efeito na componente bictegravir das Tabletes Bictebanovir. Agentes anti-infecciosos Anti-infecciosos bacteriófagos rifampicina (600 mg uma vez por dia),
Bictegravir 1
(CYP3A, UGT1A1 e P-gp indução) Bictegravir.
AUC: ↑75%
Cmax: ↓28%
A interacção com o propofol tenofovir não tem sido estudada.
A combinação com rifampicina pode reduzir a concentração plasmática de propofol tenofovir. A co-administração está contra-indicada devido ao efeito da rifampicina na componente bictegravir dos comprimidos de Biclopirox. Rifabutin (300 mg uma vez por dia), bictegravir 1
(CYP3A e P-gp induzido) Bictegravir.
AUC: ↓38%
Cmin: ↓56%
Cmax: ↓20%
A interacção com o propofol tenofovir não tem sido estudada.
A combinação com rifabutina pode reduzir a concentração plasmática de propofol tenofovir. A combinação não é recomendada, uma vez que se espera uma redução do propofol tenofovir. Rifapentina
(CYP3A e P-gp induzido) A interacção com qualquer componente dos comprimidos de Biclopirox não foi estudada.
A combinação com rifapentina pode reduzir as concentrações plasmáticas de bictegravir e propofol tenofovir. A combinação dos agentes antivirais HIV-1 atazanavir (300 mg uma vez por dia), cobicistato (150 mg uma vez por dia), bictegravir 1
(CYP3A, UGT1A1 e inibição P-gp/BCRP) Bictegravir.
AUC: ↑306%
Cmax: ↔ Não recomendado para combinação. Atazanavir (400mg uma vez por dia), bictegravir 1
(inibição de CYP3A e UGT1A1) Bictegravir.
AUC: ↑315%
Cmax: ↔ O Boceprevir antiviral do vírus da hepatite C não foi estudado para interacção com qualquer componente dos comprimidos de Bictegravir.
Com base em dados in vitro, a co-administração com Boceprevir pode afectar negativamente a activação intracelular e a eficácia clínica antiviral do propofol tenofovir. A combinação não é recomendada. Ledipavir/sofosbuvir (90 mg/400 mg uma vez por dia), bictegravir/emtricitabina/propofol tenofovir 2 bictegravir.
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔
Emtricitabina.
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔
Propofol tenofovir.
AUC: ↔
Cmax: ↔
Ledipavir.
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔
Sofosbuvir.
AUC: ↔
Cmax: ↔
Metabolito de Sofosbuvir GS331007.
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔ Não é necessário ajuste de dose quando combinado. Sofosbuvir/vibatavir/fosiravir (400/100/100+100mg3 uma vez por dia), bictegravir/emtricitabina/propofol tenofovir
(P-gp/BCRP inibição) Bictegravir.
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔
Emtricitabina.
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔
Propofol tenofovir.
AUC: ↑57%
Cmax: ↑28%
Sofosbuvir.
AUC: ↔
Cmax: ↔
Metabolito de Sofosbuvir GS331007.
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔
Vipatavir.
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔
Vospiravir.
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔ Não é necessário ajuste de dose quando combinado. O antifúngico voriconazol (300 mg duas vezes por dia), bictegravir 1
(inibição de CYP3A) Bictegravir.
AUC: ↑61%
Cmax: ↔ Não é necessário ajuste de dose quando combinado. Itraconazole
Posaconazole
(inibição P-gp/BCRP) A interacção com qualquer componente dos comprimidos de Bictegravir não foi estudada.
A combinação com itraconazol ou posaconazol pode aumentar as concentrações de plasma bictegravir. Macrolide azitromicina
Claritromicina
(inibição do P-gp)
Não estudado.
As interacções não foram estudadas. A combinação com azitromicina ou claritromicina pode aumentar as concentrações plasmáticas de bictegravir. Como estes agentes podem ter um efeito no componente bictegravir dos comprimidos Bictebanor, aconselha-se cautela na sua combinação. Os anticonvulsivos carbamazepina (ajustados de 100mg para 300mg duas vezes por dia), emtricitabina/propofol tenofovir 4
(CYP3A, UGT1A1 e P-gp induzido) propofol tenofovir.
AUC: ↓54%
Cmax: ↓57%
A interacção com a bictegravir não foi estudada.
A combinação com carbamazepina pode reduzir as concentrações plasmáticas de bictegravir. A combinação não é recomendada. Oxcarbazepina
Fenobarbital
Fenitoína
(CYP3A, UGT1A1 e P-gp induzido) A interacção com qualquer componente dos comprimidos de Bictegravir não foi estudada.
A combinação com oxcarbazepina, fenobarbital ou fenitoína pode reduzir as concentrações plasmáticas de bictegravir e propofol tenofovir. O uso combinado não é recomendado. Antiácidos, suplementos e medicamentos tamponados Suspensão antiácida contendo magnésio/alumínio (20mL, dose única 5), bictegravir
(quelação com catiões multivalentes) Bictegravir (2 horas antes da administração de suspensão antiácida, jejum).
AUC: ↓52%
Cmax: ↓58%
Bictegravir (2 horas após administração de suspensão antiácida, jejum).
AUC: ↔
Cmax: ↔
Bictegravir (doseamento simultâneo, jejum).
AUC: ↓79%
Cmax: ↓80%
Bictegravir (administrado com alimentos).
AUC: ↓47%
Cmax: ↓49% Devido à esperada redução significativa da exposição ao bictegravir (ver [Precauções]), os comprimidos de Bicteprenolol não devem ser tomados concomitantemente com suplementos contendo magnésio e/ou alumínio.
Os comprimidos de bicteporanol devem ser tomados pelo menos 2 horas antes da administração de antiácidos contendo magnésio e/ou alumínio ou com alimentos 2 horas após a administração. Fumarato ferroso (324 mg, dose única), Bictegravir
(quelação com catiões multivalentes), bictegravir (co-administrado, jejum).
AUC: ↓63%
Cmax: ↓71%
Bictegravir (administração concomitante com alimentos).
AUC: ↔
Cmax: ↓25% Os comprimidos de Bictegravir devem ser tomados pelo menos 2 horas antes da administração de suplementos de ferro ou com alimentos. Carbonato de cálcio (1200 mg, dose única), bictegravir
(quelação com catiões multivalentes), bictegravir (co-administrado, jejum).
AUC: ↓33%
Cmax: ↓42%
Bictegravir (administração concomitante com alimentos).
AUC: ↔
Cmax: ↔ Bictegravir comprimidos e suplementos contendo cálcio tomados em conjunto sem ter em conta os alimentos Tioglicolato de alumínio
(quelação com catiões polivalentes) A interacção com qualquer componente dos comprimidos de Bictebanol não foi estudada.
A combinação pode reduzir as concentrações plasmáticas de bictegravir. A combinação não é recomendada. Antidepressivos sertralina (50 mg dose única), propofol tenofovir 6 Propofol tenofovir.
AUC: ↔
Cmax: ↔
Sertralina.
AUC: ↔
Cmax: ↔
Não é esperado qualquer ajuste de dose quando combinado com bictegravir e emtricitabina sem interacção. Imunossupressor de ciclosporina (IV ou oral)
(inibição do P-gp) A interacção com qualquer componente dos comprimidos de Bictegravir não foi estudada.
Espera-se que a combinação com ciclosporina (IV ou oral) aumente as concentrações plasmáticas de bictegravir e propofol tenofovir. A co-administração com ciclosporina (IV ou oral) não é recomendada. Se for necessária a co-administração, recomenda-se a monitorização clínica e biológica, particularmente para a função renal. Metadona opiácea
Não estudado.
(Inibição de CYP1A2, 2B6, 2D6 por metabolitos bictegravir não pode ser excluída). Recomenda-se a combinação com cautela. Drogas antidiabéticas orais metformina (500 mg duas vezes por dia), bictegravir/emtricitabina/propofol tenofovir
(inibição OCT2/MATE1) Metformina.
AUC: ↑39%
Cmin: ↑36%
Cmax: ↔ Não é necessário ajuste de dose quando combinado em doentes com função renal normal.
Em doentes com insuficiência renal moderada, deve ser considerado um acompanhamento atento ao iniciar a administração de bictegravir em combinação com metformina devido ao risco acrescido de acidose láctica nestes doentes. O ajuste da dose de metformina deve ser considerado, se necessário. Contraceptivos orais norgesterona (0,180/0,215/0,250 mg uma vez por dia), etinilestradiol (0,025 mg uma vez por dia), bictegravir 1 methyl progesterone.
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔
Metinylone.
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔
Etinilestradiol.
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔ Não é necessário ajuste de dose quando combinado. Norgestrel (0,180/0,215/0,250 mg uma vez por dia), etinilestradiol (0,025 mg uma vez por dia), emtricitabina/propofol tenofovir 4 medicamentos sedativos/dormir midazolam (2 mg, xarope oral, dose única), bictegravir/emtricitabina/propofol tenofovir midazolam.
AUC: ↔
Cmax: ↔ Não é necessário ajuste de dose quando combinado.1 Este estudo foi realizado usando bictegravir 75 mg dose única.
2 Este estudo foi realizado utilizando bictegravir/emtricitabina/propofol tenofovir 75/200/25 mg administrados uma vez por dia.
3 O estudo foi realizado com mais 100mg de fosiravir para atingir a exposição esperada de fosiravir em doentes infectados com HCV.
4 Este estudo foi realizado utilizando emtricitabina/propofol tenofovir 200/25mg administrados uma vez por dia.
5 O nível mais alto de antiácido continha 80mg de hidróxido de alumínio, 80mg de hidróxido de magnésio e 8mg de óleo de dimetilsilicone por ml.
6 Este estudo foi realizado utilizando everolimus/cobicistat/emtricitabine/propofol tenofovir 150/150/200/10mg administrado uma vez por dia.
Com base em estudos de interacção medicamentosa realizados utilizando comprimidos de Biclopirox ou componentes de comprimidos de Biclopirox, não são esperadas interacções medicamentosas clinicamente significativas com: amlodipina, atorvastatina, buprenorfina, drospirenona, famotidina, fluticasona, naloxona, norbuprenorfina, omeprazol, ou reserpina.
[Overdose de drogas].
Se ocorrer uma overdose, os pacientes devem ser monitorizados quanto a sinais de toxicidade (ver [REACÇÕES ADVERSADAS]). O tratamento da overdose com Biceprenorphine Tablets requer medidas gerais de apoio, incluindo a monitorização de sinais vitais e a observação do estado clínico do paciente.
Não há antídoto específico para a overdose de Bictebanol Tablets. Como Bictegravir está altamente ligado a proteínas plasmáticas, é improvável que a droga possa ser significativamente removida por hemodiálise ou diálise peritoneal. A emtricitabina pode ser removida por hemodiálise, com aproximadamente 30% da dose de emtricitabina a ser removida durante um período de diálise de 3 horas que começa dentro de 1,5 horas após a administração da emtricitabina. O tenofovir pode ser eficazmente removido por hemodiálise com um factor de extracção de aproximadamente 54%. Não é claro se a diálise peritoneal remove a emtricitabina ou o tenofovir.
[Ensaios clínicos].
A eficácia e segurança dos comprimidos Biclofenox em adultos infectados com VIH-1 foi determinada com base em dados de 48 semanas de dois estudos aleatorizados, duplo-cegos e controlados activamente, GSUS3801489 (n=629) e GSUS3801490 (n=645).
A eficácia e segurança dos comprimidos Bicep enbrel em adultos infectados com VIH-1 que conseguiram a supressão virológica foi determinada com base em dados de 48 semanas de um estudo aleatório, duplo-cego e controlado activamente GSUS3801844 (n=563) e um estudo aleatório, aberto e controlado activamente GSUS3801878 (n=577). Um estudo randomizado, aberto e controlado activamente GS-US-380-1961 (n=470) foi realizado em mulheres infectadas com VIH-1 que conseguiram a supressão de características virológicas.
Tratamento de doentes infectados com VIH-1
No estudo GSUS3801489, os pacientes foram aleatorizados numa proporção 1:1 para receberem B/F/TAF (n=314) ou abacavir/dotilaprevir/lamivudina (600/50/300mg) (n=315) administrada uma vez por dia. No estudo GSUS3801490, os pacientes foram randomizados numa proporção 1:1 para receberem B/F/TAF (n=320) ou dotilaprevir + dotricitabina/propofol tenofovir (50+200/25mg) (n=325) administrado uma vez por dia.
Nos estudos GSUS3801489 e GSUS3801490, a idade média foi de 35 anos (intervalo 1877), 89% eram homens, 58% eram brancos, 33% eram negros, e 3% eram asiáticos. 24% dos pacientes identificados como hispânicos/latinos. A incidência de diferentes subtipos era comparável entre os três grupos de tratamento, com predominância do subtipo B em ambos os grupos; 11% eram não subtipo B. O RNA médio de plasma de base do HIV-1 foi de 4,4log10 cópias/mL (intervalo: 1,36,6). A contagem média de células CD4+ base foi de 460 células/mm 3 (intervalo 0-1636), com 11% dos pacientes com uma contagem de células CD4+ inferior a 200 células/mm 3. 18% dos pacientes tinham uma carga viral de base superior a 100.000 cópias/mL. Em ambos os estudos, os níveis de RNA de base do VIH-1 (inferior ou igual a 100.000 cópias/mL, superior a 100.000 cópias/mL, superior a 100.000 cópias/mL, e superior a 100.000 cópias/mL) foram determinados pelos níveis de RNA de base do VIH-1. superior a 100.000 cópias/mL para menos ou igual a 400.000 cópias/mL ou superior a 400.000 cópias/mL), contagem de células CD4+ (menos de 50 células/μL, 50-199 células/μL ou superior ou igual a 200 células/μL) e região (EUA ou fora dos EUA).
Os resultados do tratamento para o estudo GSUS3801489 e o estudo GSUS3801490 até à semana 48 são mostrados no Quadro 3.
Quadro 3: Semana 48 para os estudos GSUS3801489 e GSUS3801490 em pacientes não tratados
Resumo dos resultados virológicosa
B/F/TAF
(n=634)bABC/DTG/3TC
(n=315)cDTG+F/TAF
(n=325)dHIV-1 RNA<50 exemplares/mL91%93%93%93% Diferença de tratamento (95% CI) entre B/F/TAF e comparador – 2,1%
(-5,9% a 1,6%) -1,9%
(-5,6% a 1,8%) HIV-1 RNA ≥50 cópias/mL3%3%1% Sem dados virológicos na semana 48 janela6%4%6% Descontinuação do medicamento em estudo devido a EA ou mortef<1%1%1%1% Descontinuação do medicamento em estudo por outras razões e última obtenção de HIV-1 RNA<50 cópias/mLg4%3%4% Dados em falta durante a janela Proporção de doentes com VIH-1 RNA<50 cópias/mL por subgrupo (%) h Carga viral de base
≤100,000 cópias/mL
>100,000 cópias/mL
92%
87%
94%
90%
93%
94% contagem de células CD4+ da linha de base
<200 células/mm3
≥200 células/mm3
90%
91%
81%
94%
100%
92% HIV-1 RNA<20 cópias/mL 85% 87% 87% ABC=abacavir DTG=dotilavir 3TC=lamivudina F/TAF=emtricitabina/propofol tenofovir
a A janela da 48ª semana é definida como os dias 295 a 378 inclusive.
b Dados agrupados do estudo GSUS3801489 (n=314) e estudo GSUS3801490 (n=320).
c Estudo GSUS3801489.
d Estudo GSUS3801490.
e Inclui pacientes com uma janela de 48 semanas de ≥50 cópias/mL; pacientes que interromperam prematuramente devido a falta ou perda de eficácia; e pacientes que interromperam por razões que não sejam eventos adversos (EA), morte, ou falta ou perda de eficácia e tinham um valor viral ≥50 cópias/mL no momento da descontinuação.
f Inclui pacientes que interrompem o tratamento devido a uma EA ou morte ocorrida em qualquer altura entre o Dia 1 e a janela de tempo que não resulta em dados virológicos do período de tratamento para a janela especificada.
g Inclui pacientes que interromperam o tratamento por razões que não a EA, morte ou falta ou perda de eficácia (por exemplo, retirada do consentimento, visitas perdidas, etc.).
h Pacientes com uma janela 48 semanas de ≥50 cópias/mL, incluindo pacientes que interromperam prematuramente devido a falta ou perda de eficácia (n=0) e aqueles que interromperam por outras razões que não AE, morte ou falta ou perda de eficácia (B/F/TAF n=12; ABC/DTG/3TC n=2; DTG+F/TAF n=3) e que tinham um valor viral ≥50 cópias/mL no momento da descontinuação Pacientes.
O grupo B/F/TAF não foi inferior aos grupos abacavir/dotilaprevir/lamivudina e dotilaprevir+emtricitabina/propofol tenofovir na realização de RNA<50 cópias/mL na semana 48. Os resultados do tratamento foram semelhantes entre subgrupos por idade, sexo, raça, carga viral de base, contagem de células CD4+ de base e região.
Nos estudos GSUS3801489 e GSUS3801490, os aumentos médios na contagem de células CD4+ em relação à linha de base na semana 48 foram 207, 229 e 201 células/mm3 nos grupos agrupados B/F/TAF, abacavir/dotiravir/lamivudina e dotiravir + emtricitabina/propofol tenofovir, respectivamente.
doentes infectados com VIH-1 que conseguiram suprimir as características virológicas
No estudo GSUS3801844, a eficácia da passagem do tratamento dolutegravir + abacavir/lamivudina ou abacavir/dolutegravir/lamivudina para B/F/TAF foi avaliada através da realização de um estudo aleatório e duplo-cego em doentes adultos (n=563) infectados com o VIH-1 que tinham conseguido a supressão virológica (HIV-1 RNA<50 cópias/mL) e a segurança são avaliadas. Antes da entrada no estudo, os doentes devem ter alcançado uma supressão estável (HIV-1 RNA<50 cópias/mL) durante pelo menos 3 meses durante o seu tratamento de base. Os pacientes foram aleatorizados numa proporção 1:1 para mudar para tratamento B/F/TAF na linha de base (N=282) ou para continuar no regime ARV de linha de base (N=281). A idade média dos pacientes era de 45 anos (variação de 20 a 71 anos), 89% eram homens, 73% brancos e 22% negros. 17% dos pacientes identificados como hispânicos/latinos. A incidência de diferentes subtipos do HIV-1 era comparável entre os grupos de tratamento, com predominância do subtipo B em ambos os grupos; 5% eram subtipos não-B. A contagem média de células CD4+ base foi de 723 células/mm3 (intervalo 1242444).
No estudo GSUS3801878, uma mudança de abacavir/lamivudina ou emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (200/300 mg) + atazanavir ou darunavir (impulsionado por cobicistat ou ritonavir) para B/F/ foi avaliado num estudo aleatório, de rótulo aberto, realizado em adultos (n=577) com características virológicas conseguindo a supressão da infecção pelo HIV-1. Eficácia e segurança do TAF. Os doentes devem ter atingido pelo menos 6 meses de supressão estável na altura do regime de base e não devem ter recebido qualquer terapia INSTI prévia. Os pacientes foram aleatorizados numa proporção de 1:1 para mudar para tratamento B/F/ TAF (N=290) ou para continuar no regime ARV de base (N=287). A idade média dos pacientes era de 46 anos (intervalo de 20 a 79 anos), 83% eram homens, 66% brancos e 26% negros. 19% dos pacientes identificados como hispânicos/latinos. A contagem média de células CD4+ base era de 663 células/mm3 (intervalo 622582). A incidência de diferentes subtipos era comparável entre os grupos de tratamento, com predominância do subtipo B em ambos os grupos; 11% eram subtipos não-B. Os doentes foram estratificados por um regime de tratamento prévio. No rastreio, 15% dos pacientes estavam a receber abacavir/lamivudina + atazanavir ou darunavir (impulsionado por cobicistat ou ritonavir) e 85% estavam a receber emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato + atazanavir ou darunavir (impulsionado por cobicistat ou ritonavir).
Os resultados do tratamento até à semana 48 para o estudo GSUS3801844 e o estudo GSUS3801878 são apresentados no Quadro 4.
Quadro 4: Resultados virológicos para o estudo GSUS-3801844 e estudo GSUS3801878 na semana 48a
Estudo GSUS3801844 Estudo GSUS3801878 B/F/TAF (n=282) ABC/DTG/3TC (n=281) B/F/TAF (n=290) Linha de base ATV ou regime contendo DRV (n=287) VIH-1 RNA<50 cópias/mL 94% 95% 92% 89% Diferença de tratamento ( 95% CI) -1,4% (-5,5% a 2,6%) 3,2% (-1,6% a 8,2%) VIH-1 RNA ≥50 cópias/mLb1%<1%2%2%2% Diferença de tratamento (95% CI) 0,7% (-1,0% a 2,8%) 0,0% (-2,5% a 2,5%) Sem dados virológicos na semana 48 janela5%5%6% 9% Descontinuação do medicamento em estudo devido a AE ou morte e última aquisição de RNA< HIV-1;50 cópias/mL2%1%1%1%1% Descontinuação do medicamento em estudo devido a outras razões e última aquisição de RNA< HIV-1;50 cópias/mLc2%3%3%3%7% Dados em falta durante a janela mas ainda a receber o medicamento em estudo2%1%2%ABC=abacavir ATV = atazanavir DRV = darunavir DTG = dolutegravir 3TC = lamivudine
a A janela da 48ª semana é definida como os dias 295 a 378 inclusive.
b Inclui pacientes com uma janela de 48 semanas de ≥50 cópias/mL; pacientes que interromperam prematuramente devido a falta ou perda de eficácia; pacientes que interromperam por razões que não a falta ou perda de eficácia e tinham um valor viral ≥50 cópias/mL no momento da descontinuação.
c Inclui pacientes que interromperam o tratamento por razões que não a EA, morte ou falta ou perda de eficácia (por exemplo, retirada do consentimento, visitas perdidas, etc.).
B/F/TAF não era inferior ao regime de controlo em nenhum dos estudos. Os resultados do tratamento foram semelhantes entre os grupos de tratamento em subgrupos listados por idade, sexo, raça e região.
Em GSUS3801844, a alteração média na contagem de CD4+ em relação à linha de base na semana 48 foi de -31 células/mm3 e 4 células/mm3 para os pacientes que mudaram para B/F/TAF e aqueles que continuaram o seu tratamento de linha de base com abacavir/dotilaprevir/lamivudina, respectivamente. A alteração média na contagem de CD4+ em relação à linha de base na semana 48 foi de 25 células/mm3 e 0 células/mm3 para pacientes que mudaram para o tratamento B/F/TAF e pacientes que continuam o seu tratamento de linha de base, respectivamente.
Em GS-US-380-1961, um estudo aleatório e aberto avaliou mulheres virologicamente suprimidas infectadas com VIH-1 tratadas com aciclovir/cobicistato/emtricitabina/propofol tenofovir (EVG/COBI/FTC/TAF), aciclovir/cobicistato/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarate (EVG/COBI/FTC/TDF ) ou atazanavir + ritonavir + emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate (ATV+RTV+FTC/TDF) para B/F/TAF para segurança e eficácia. Os pacientes tiveram de ter alcançado uma supressão estável durante pelo menos 12 semanas no seu regime de base e foram aleatoriamente atribuídos a B/F/ TAF (n = 234), ou manter o regime de base original (n = 236). A idade média dos pacientes era de 40 anos (intervalo 21-63), 37% eram negros, 28% brancos e 22% asiáticos. 16% dos pacientes foram identificados como hispânicos/latinos. A contagem média de células CD4+ base foi de 725 células/mm3 (intervalo 175-1703). Na semana 48, a conversão para o regime B/F/TAF foi não-inferior em comparação com o regime de base de manutenção; 1,7% dos pacientes de cada grupo apresentaram ≥50 cópias/mL e a proporção de pacientes que mantiveram o RNA < VIH-1;50 cópias/mL após a conversão para B/F/TAF foi de 96% em comparação com 95% dos pacientes no regime de base de manutenção. A eficácia foi semelhante entre grupos de tratamento de subgrupos de idade, etnia e região. CD4+ conta na semana 48 em comparação com uma média de 29 células/mm3 na linha de base em pacientes que se converteram a B/F/TAF e 26 células/mm3 naqueles que mantiveram o regime de linha de base.
Pacientes com co-infecção VIH e HBV
O número de doentes co-infectados com VIH e HBV tratados com B/F/TAF é limitado.
No estudo GSUS3801490, na semana 48, 7/8 pacientes co-infectados com HIV/HBV, aleatorizados para B/F/TAF, conseguiram a supressão do HBV (HBV ADN<29IU/mL) e HIV-1 RNA<50 cópias/mL na linha de base. um paciente não tinha dados de ADN HBV na semana 48.
No estudo GSUS3801878, na semana 48, 100% (8/8) dos doentes do grupo B/F/TAF com co-infecção de base HIV/HBV mantiveram ADN HBV<29 IU/mL (ausente=excluído da análise) e RNA< HIV;50 cópias/mL.
No estudo GS-US-380-1961, na semana 48, 100% (5/5) dos doentes do braço de tratamento B/F/TAF que tinham co-infecção do VIH/HBV na linha de base mantinham ADN HBV <29 IU/mL (eliminação = exclusão da análise) e RNA < VIH;50 cópias/mL.
[Farmacologia e Toxicologia].
Acção farmacológica
Mecanismo de acção
Bictegravir (B/F/TAF) é uma combinação em dose fixa dos agentes anti-retrovirais bictegravir (BIC), emtricitabina (FTC) e propofol tenofovir (TAF).
Bictegravir: Bictegravir é um inibidor de transferência de vertentes integrase (INSTI) que inibe a actividade de transferência de vertentes da integrase HIV-1 (uma enzima codificada pelo vírus HIV-1 e necessária para a replicação viral). A inibição da integrase impede a integração de ADN linear no ADN genómico do hospedeiro, bloqueando a formação de provírus HIV-1 e a proliferação viral.
Emtricitabina: A emtricitabina é um análogo sintético de nucleósido de ctidina que é fosforilado pela citase para formar emtricitabina 5′-trifosfato, que inibe a actividade da transcriptase inversa do HIV-1 ao competir com o substrato natural de desoxigenação do 5′-trifosfato para integração no ADN viral nascente para terminar a síntese de cordões de ADN. A emtricitabina 5′-trifosfato é um fraco inibidor das polimerases do ADN de mamíferos α, β, Ɛ e da polimerase do ADN mitocondrial γ.
Propofol tenofovir: O propofol tenofovir é um medicamento precursor do fosforamidite para o tenofovir (análogo de 2′-deoxiadenosina monofosfato). O propofol tenofovir exposto ao plasma penetra nas células, onde o propofol tenofovir é então hidrolisado pela histoproteinase A ao tenofovir, que é subsequentemente fosforilado pela quinase celular ao metabolito activo difosfato de tenofovir. O difosfato de tenofovir é incorporado no ADN viral por transcriptase reversa do HIV, resultando na terminação do cordão de ADN. O difosfato de tenofovir é um fraco inibidor das polimerases de ADN de mamíferos, incluindo a gama da polimerase do ADN mitocondrial, mas não se observaram indícios de toxicidade para as mitocôndrias na cultura celular.
Actividade antivirais em culturas celulares
A actividade antiviral da combinação tripartida de bictegravir, emtricitabina e propofol tenofovir não foi antagónica nos sistemas de cultura celular.
Bictegravir: A actividade antiviral do bictegravir foi avaliada em linhas de células linfoblastóides, PBMC, monócitos/macrófagos primários, e linfócitos CD4+ T contra isolados laboratoriais e clínicos do HIV-1. Nas células MT-4 (linfoblastóide humano da linha de células T) infectadas agudamente com HIV-1 IIIB, a concentração média efectiva de 50% (EC50) foi de 2,4 ± 0,4 nM e o valor de EC95 corrigido pela proteína sérica foi de 361 nM (0,162 μg/ml). No PBMC activado, o bictegravir mostrou actividade antiviral contra isolados clínicos HIV-1 representando os grupos M, N e O (incluindo os subtipos A, B, C, D, E, F e G) com um valor EC50 mediano de 0,55 nM (intervalo <0,55 a 1,71 nM). O valor de EC50 para um único isolado de VIH-2 era 1,1 nM.
Emtricitabina: A actividade antiviral da emtricitabina contra isolados laboratoriais e clínicos do HIV-1 foi avaliada em linhas de células linfoblastóides do tipo T, linhas de células MAGI-CCR5 e PBMC. O valor mediano de EC50 para a emtricitabina foi de 9,5 nM (intervalo de 1 a 30 nM) em PBMC agudamente infectado com os subtipos A, B, C, D, E, F e G do HIV-1, com um valor correspondente de 7 nM contra o HIV-2 O valor correspondente para o HIV-2 foi de 7 nM.
Propofol tenofovir: A actividade antiviral do propofol tenofovir foi avaliada em linhas de células linfoblastóides, PBMC, monócitos/macrófagos primários e linfócitos CD4-T contra o laboratório do subtipo B do HIV-1 e isolados clínicos. Na cultura celular, o propofol tenofovir mostrou actividade antiviral contra todos os grupos VIH-1 (grupos M, N, O, incluindo os subtipos A, B, C, D, E, F e G) (os valores de EC50 variam de 0,1 a 12 nM), bem como contra estirpes específicas do VIH-2 (os valores de EC50 variam de 0,9 a 2,6 nM). 0,9 a 2,6 nM).
Resistência às drogas
Em culturas celulares
Bictegravir: isolados HIV-1 com susceptibilidade reduzida a bictegravir foram seleccionados em culturas celulares. Num ensaio selectivo com bictegravir, a integrase VIH-1 emergiu como um conjunto de genes virais expressando as mutações de substituição de aminoácidos M50I e R263K, e quando as mutações de substituição de M50I, R263K e M50I+R263K foram introduzidas em vírus do tipo selvagem por mutagénese dirigida ao local, a sensibilidade ao bictegravir foi reduzida em 1,3, 2,2 e 2,9 vezes, respectivamente. No segundo ensaio selectivo, foram detectadas mutações T66I e S153F, com uma redução de 0,4-, 1,9- e 0,5 vezes na sensibilidade à bicategravura quando estavam presentes mutações T66I, S153F e T66I+S153F, respectivamente. Além disso, as mutações S24G e E157K estiveram presentes durante a selecção.
Emtricitabina: os isolados HIV-1 com susceptibilidade reduzida à emtricitabina foram rastreados em culturas celulares e em indivíduos tratados com emtricitabina. A susceptibilidade reduzida à emtricitabina foi associada a mutações M184V ou I na transcriptase reversa do HIV-1.
Propofol tenofovir: os isolados de HIV-1 com susceptibilidade reduzida ao propofol tenofovir foram submetidos a rastreio em culturas celulares. O HIV-1 isola expressando a mutação K65R na transcriptase reversa do HIV-1 e por vezes as mutações S68N ou L429I foram seleccionadas para a utilização do propofol tenofovir. Além disso, a mutação K70E foi observada na transcriptase reversa do HIV-1.
Em ensaios clínicos
Em sujeitos sem historial de tratamento retroviral: isolados da fase de tratamento VIH-1 de sujeitos em ensaios clínicos 1489 e 1490 que foram tratados com comprimidos de Biceprobamato durante 48 semanas e que confirmaram falha virológica (sujeitos com RNA VIH-1 ≥200 cópias/ml na semana 48 ou antes quando o medicamento em estudo foi interrompido devido a falha virológica), bem como os isolados de base emparelhados foram A análise do genótipo de resistência foi realizada e nenhuma mutação específica de aminoácidos estava presente nos oito indivíduos com dados de genótipo de resistência avaliável para estabelecer uma correlação com o genótipo de resistência bictegravir. Não foram detectadas mutações associadas à resistência NRTI que surgiram durante o período de tratamento nos oito isolados de sujeitos de tratamento-naïve avaliados. A análise fenotípica da resistência aos medicamentos mostrou alterações exponenciais na susceptibilidade à bictegravir, emtricitabina e TFV nos isolados falhados do tratamento, em comparação com o HIV-1 do tipo selvagem, abaixo dos limiares biológicos ou clínicos.
Em indivíduos com perfis virológicos suprimidos: em 2 ensaios de conversão (1844 e 1878) utilizando indivíduos infectados com VIH-1 com perfis virológicos suprimidos (n=572), apenas 1 indivíduo com ricochete virológico na população de análise de resistência tinha dados genótipos e fenótipos integrase, 2 indivíduos com ricochete virológico tinham dados genótipos e fenótipos inteiros de transcriptase inversa, e não Os sujeitos desenvolveram genótipos ou fenótipos para resistência ao bicategravir, emtricitabina ou propofol tenofovir durante o período de tratamento.
Cross-resistance
Bictegravir: a resistência cruzada tem sido observada nas INSTIs. O Bictegravir foi testado quanto à sensibilidade a 64 isolados clínicos (20 com uma única mutação e 44 com 2 ou mais mutações) expressando mutações que se sabe estarem associadas à resistência ao INSTI, tal como listado pela IAS-USA. Isolados com uma única mutação de resistência INSTI (incluindo E92Q, T97A, Y143C/R, Q148R e N155H) mostraram uma redução inferior a 2 vezes na sensibilidade ao dictegravir. Todos os isolados clínicos (n=14) com >2,5 vezes a redução da sensibilidade à bictegravir (acima do limiar biológico para bictegravir) continham as mutações G140A/C/S e Q148H/R/K, e a maioria (64,3%, 9/14) tinha um padrão complexo de resistência INSTI (contendo outras INSTI mutações de resistência). Dos isolados avaliados contendo mutações G140A/C/S e Q148H/R/K sem outras mutações de resistência INSTI, 38,5% (5/13) tiveram uma redução >2,5 vezes na susceptibilidade. Além disso, os vírus com mutações dirigidas ao local em G118R (uma mutação que ocorre durante o tratamento dolutegravir e everolimus) e G118R+T97A tiveram uma redução de 3,4 vezes e de 2,8 vezes na susceptibilidade ao bictegravir, respectivamente.
Bictegravir mostrou uma actividade antiviral comparável (redução inferior a 2 vezes na sensibilidade) contra as variantes VIH-1 que expressam as mutações NNRTI, NRTI e PI associadas à resistência, em comparação com os vírus selvagens.
Emtricitabina: tem sido observada resistência cruzada nas NRTIs. Os vírus resistentes à emtricabina com a transcriptase inversa M184V/I mutação VIH-1 são resistentes cruzados à lamivudina. Os isolados HIV-1 contendo a mutação K65R RT seleccionados in vivo para abacavir, desidroinosite e tenofovir reduziram a susceptibilidade à emtricitabina.
Propofol tenofovir: a resistência cruzada tem sido observada nas NRTIs. As mutações de resistência ao tenofovir K65R e K70E resultam numa susceptibilidade reduzida ao abacavir, desidroximetilparabeno, lamivudina, emtricitabina e tenofovir. Em culturas celulares, o HIV-1 contendo múltiplas mutações analógicas de timidina (M41L, D67N, K70R, L210W, T215F/Y, K219Q/E/N/R) ou multinucleosídeos resistentes ao HIV-1 contendo mutações de inserção dupla T69S ou mutações complexas Q151M (incluindo K65R) reduziram a susceptibilidade ao propofol tenofovir.
Estudos toxicológicos
Bictegravir
Bictegravir não foi encontrado genotóxico no teste de mutação de reversão bacteriana (teste Ames), linfoma de rato ou testes de micronúcleo de rato.
Bictegravir não teve qualquer efeito na fertilidade, capacidade reprodutiva e viabilidade embrionária em ratos machos e fêmeas a um nível de exposição (AUC) 29 vezes a dose humana diária recomendada de comprimidos de Bictegravir. Não foram observados efeitos adversos na viabilidade embrionária em ratos grávidos (5, 30 ou 300 mg/kg/dia) e coelhos grávidos (100, 300 ou 1000 mg/kg/dia) quando o bictegravir foi administrado oralmente nos dias 7-17 e 7-19 de gestação, respectivamente, em doses até aproximadamente 36 vezes (ratos) e 0,6 vezes (coelhos) a dose humana recomendada de bictegravir com comprimidos de Bictebanol. efeitos adversos sobre os embriões-fetus. O aborto espontâneo, o aumento dos sinais clínicos (alterações fecais, desperdício e frieza ao toque) e a redução do peso corporal foram observados em coelhos em doses tóxicas maternas (1000 mg/kg/dia, aproximadamente 1,4 vezes a dose humana recomendada). Num teste de toxicidade de desenvolvimento perinatal, as ratas grávidas receberam bictegravir oralmente (até 300 mg/kg/dia) desde o 6º dia de gestação até ao 24º dia de lactação/pós-natal, e não se observaram efeitos adversos significativos nos descendentes de mães e cachorros expostos diariamente a bictegravir desde o pré-natal até à lactação [a exposição (AUC) foi aproximadamente 30 e 11 vezes superior à exposição humana]. Num teste de toxicidade de desenvolvimento perinatal, foi detectado bictegravir em cachorros de rato amamentados (no 10º dia pós-natal), provavelmente devido à presença de bictegravir no leite.
Num estudo de 6 meses em ratos transgénicos rasH2, foram administradas doses até 100 e 300 mg/kg/dia (aproximadamente 15 e 23 vezes a exposição humana recomendada em doses humanas, respectivamente) e não foi observada carcinogenicidade do bictegravir. Num ensaio de 2 anos em ratos, administração oral de doses até 300 mg/kg em ratos (exposição aproximadamente 31 vezes superior à exposição humana recomendada para bictegravir), não foi observada carcinogenicidade com bictegravir.
Emtricitabina
A emtricitabina não foi encontrada genotóxica em testes de mutação revertente bacteriana (teste Ames), linfoma de rato ou testes de micronúcleo de rato.
Não houve efeito na fertilidade em ratos machos a uma exposição (AUC) de aproximadamente 140 vezes a dose humana diária recomendada de emtricitabina em comprimidos de Biclopirox, e nenhum efeito na fertilidade em ratos machos e fêmeas a uma exposição de aproximadamente 60 vezes a dose diária recomendada. A fertilidade da descendência era normal em ratos expostos diariamente à emtricitabina desde antes do nascimento (in utero) até durante toda a maturidade sexual [a exposição diária (AUC) era aproximadamente 60 vezes a dose diária recomendada de emtricitabina em humanos para comprimidos de Biclopirox]. A emtricitabina foi administrada oralmente a ratos grávidos (250, 500 ou 1000 mg/kg/dia) e coelhos grávidos (100, 300 ou 1000 mg/kg) durante a fase de organogénese (dias 6-15 e dias 7-19 de gestação, respectivamente), e em testes de toxicidade no desenvolvimento embrionário de ratos e coelhos (a exposição à emtricitabina foi de aproximadamente 60 e 108 vezes a dose humana recomendada) não foram observados efeitos tóxicos significativos. No teste de toxicidade para o desenvolvimento perinatal com emtricitabina, foram administradas doses até 1000 mg/kg/dia e os descendentes foram expostos diariamente à emtricitabina desde o pré-natal (in utero) até à maturidade sexual [a exposição diária (AUC) foi aproximadamente 60 vezes a exposição humana diária recomendada] e não foram observados efeitos adversos significativos directamente relacionados com a droga.
Em estudos de carcinogenicidade a longo prazo com emtricitabina, não foram observados aumentos na incidência de tumores relacionados com a administração em doses até 750 mg/kg/dia em ratos (25 vezes a exposição sistémica da dose humana recomendada de emtricitabina em comprimidos de Biclopirox) ou até 600 mg/kg/dia em ratos (30 vezes a exposição sistémica da dose humana recomendada de emtricitabina em comprimidos de Biclopirox).
Propofol Tenofovir
O Propofol tenofovir não foi considerado genotóxico no teste de mutação de reversão bacteriana (teste Ames), linfoma de rato ou testes de micronúcleo de rato.
Não houve qualquer efeito na fertilidade, comportamento de acasalamento ou desenvolvimento embrionário precoce em ratos machos aos quais foi dado propofol tenofovir (aproximadamente 155 vezes a dose humana de propofol tenofovir em comprimidos de Biclopirox, com base na superfície corporal) desde 28 dias antes do acasalamento até ao período de acasalamento e em ratos fêmeas desde 14 dias antes do acasalamento até ao 7º dia de gestação. A administração oral de propofol tenofovir a ratos grávidos (25, 100 ou 250 mg/kg/dia) e coelhos grávidos (10, 30 ou 100 mg/kg/dia) durante a fase de organogénese (dividida em dias 6-17 e 7-20 de gestação) resultou na exposição ao propofol tenofovir em aproximadamente 2 vezes (ratos) e 78 vezes (coelhos) a dose humana diária recomendada de emtricitabina em Biclopirox Tablets. ) quando não foram observados efeitos adversos embrionáriosfetais. O propofol tenofovir foi rapidamente convertido em tenofovir e a exposição ao tenofovir em ratos e coelhos foi de 55 (ratos) e 86 (coelhos) vezes a dose humana recomendada de tenofovir, respectivamente. Porque o propofol tenofovir é rapidamente convertido em tenofovir em ratos e ratazanas, e porque a exposição ao tenofovir após a administração de propofol tenofovir em ratos e ratazanas foi inferior à que se seguiu à administração de fumarato de dipivoxil de tenofovir, apenas o fumarato de dipivoxil de tenofovir foi utilizado para testes de toxicidade de desenvolvimento perinatal, com doses até 600 mg/kg/dia administradas durante a lactação, e no 7º dia de gestação (dia 20 de lactação) A exposição ao tenofovir no 7º dia de gestação (dia 20 de lactação) foi aproximadamente 12 (19) vezes a exposição humana na dose recomendada de comprimidos de Biclopirox, sem efeitos adversos observados na descendência. Estudos em ratos e macacos demonstraram que o tenofovir pode ser segregado no leite materno. O fumarato de dipivoxil de tenofovir (até 600 mg/kg/dia) dado oralmente a ratos lactantes foi segregado no leite materno até cerca de 24% da concentração plasmática média no 11º dia de lactação no grupo de animais de alta dose. O tenofovir dado como uma única injecção subcutânea (30 mg/kg) aos macacos lactantes foi segregado no leite, onde a concentração máxima de tenofovir era de aproximadamente 4% da concentração plasmática, produzindo uma exposição (AUC) de aproximadamente 20% da exposição plasmática.
Porque o propofol tenofovir é rapidamente convertido em tenofovir em ratos e ratazanas, e porque a exposição ao tenofovir após a administração de propofol tenofovir em ratos e ratazanas é inferior à exposição após a administração de fumarato de tenofovir dipivoxil, foram realizados estudos de carcinogenicidade utilizando apenas fumarato de tenofovir dipivoxil. A administração oral a longo prazo do fumarato de tenofovir disoproxil foi estudada para a carcinogenicidade em ratos e ratazanas em exposições até 10 vezes (ratos) e 4 vezes (ratos) a exposição humana na dose recomendada de 300 mg de fumarato de tenofovir disoproxil, respectivamente. A exposição ao tenofovir nestes estudos foi aproximadamente 151 vezes (ratos) e 51 vezes (ratos) a exposição em humanos após a dose diária recomendada com comprimidos de Biclopirox. No grupo das doses altas de ratos fêmeas, a exposição ao tenofovir foi aumentada em aproximadamente 151 vezes a dose humana recomendada de Biclopirox. Os resultados do estudo de carcinogenicidade em ratos foram negativos.
Foi observada uma infiltração de células mononucleares pós-oculares muito mínima a suave de gravidade semelhante em cães que receberam administração de propofol tenofovir aos 3 e 9 meses, com reversibilidade observada após um período de recuperação de 3 meses. A exposição sistémica em cães quando não foi observada toxicidade ocular foi aproximadamente 7 vezes (propofol tenofovir) e 14 vezes (tenofovir) a exposição humana na dose diária recomendada de comprimidos de Biclofenac.
Farmacocinética]
Absorção
Bictegravir é absorvido após a administração oral, atingindo concentrações plasmáticas máximas 2,0-4,0 horas após a administração de B/F/TAF. Em relação ao estado acelerado, a administração de B/F/TAF com uma refeição moderada de gordura (~600kcal, 27% de gordura) ou uma refeição rica em gordura (~800kcal, 50% de gordura) resultou num aumento de Bictegravir AUC (24%). Esta alteração moderada não foi considerada clinicamente significativa e B/F/TAF pode ou não ser administrada com ou sem alimentos.
Após administração oral de B/F/TAF com ou sem alimentos em adultos infectados com VIH-1, os parâmetros farmacocinéticos médios (CV%) para doses múltiplas de bictegravir foram: Cmax=6,15mcg/mL (22,9%), AUCtau=102mcg-h/mL (26,9%), Ctrough= 2,61mcg/mL (35,2%).
Após a administração oral, a emtricitabina foi rápida e extensivamente absorvida, atingindo concentrações plasmáticas máximas de 1,5-2,0 h após a administração de B/F/TAF. a biodisponibilidade média absoluta da emtricitabina em cápsulas duras de 200 mg foi de 93%. A exposição sistémica à emtricitabina não foi afectada quando administrada com alimentos, e B/F/TAF podia ser administrada com ou sem alimentos.
Após administração oral de B/F/TAF com ou sem alimentos em adultos infectados com VIH-1, os parâmetros farmacocinéticos médios (CV%) para dose múltipla de emtricitabina foram: Cmax=2,13mcg/mL (34,7%), AUCtau=12,3mcg-h/mL (29,2%), Ctrough= 0,096mcg/mL (37,4%).
O propofol tenofovir foi rápida e extensivamente absorvido após administração oral, atingindo concentrações plasmáticas máximas 0,5-2,0 horas após a administração de B/F/TAF. Em relação ao estado de jejum, a administração de propofol tenofovir com uma refeição moderada de gordura (~600kcal, 27% de gordura) e uma refeição rica em gordura (~800kcal, 50% de gordura) resultou num aumento de 48% e 63% na AUClast, respectivamente. Estas alterações moderadas não foram consideradas clinicamente significativas e B/F/TAF podia ser administrado com ou sem alimentos.
Após administração oral de B/F/TAF com ou sem alimentos em adultos infectados com VIH-1, os parâmetros farmacocinéticos médios (CV%) para doses múltiplas de propofol tenofovir foram: Cmax=0,121mcg/mL (15,4%) e AUCtau=0,142mcg-h/mL (17,3%).
Distribuição
Bictegravir foi ligado a proteínas de plasma humano in vitro >99% (fracção livre ~0,25%). A taxa de concentração in vitro do sangue humano para o bicírculo plasmático foi de 0,64.
A ligação in vitro da emtricitabina às proteínas do plasma humano<4% e esta ligação era independente da concentração de fármacos na gama de 0,02 a 200 mcg/mL de concentração de fármacos. No pico das concentrações de plasma, a taxa média de concentração de plasma para sangue foi de aproximadamente 1,0 e a taxa média de concentração de sémen para plasma foi de aproximadamente 4,0.
A ligação in vitro do tenofovir às proteínas de plasma humano era inferior a 0,7% e era independente da concentração na gama de 0,01-25 mcg/mL. A ligação in vitro do propofol tenofovir às proteínas plasmáticas humanas foi aproximadamente 80% em amostras recolhidas durante o estudo clínico.
Biotransformação
O metabolismo é a principal via de libertação do bicírculo nos seres humanos. Estudos in vitro de fenotipagem mostraram que o bictegravir é metabolizado principalmente através do CYP3A e UGT1A1. Após uma dose oral única de [14C]-bictegravir, ~60% da dose é eliminada através das fezes, incluindo o fármaco de origem inalterado, desflorida-hidroxi-bictegravir-cisteína -conjugados e outros metabolitos oxidativos menores. 35% da dose é recuperada da urina, consistindo principalmente em glucosinolato bictegravir e outros metabolitos oxidativos menores e os seus conjugados de fase II. A eliminação renal do fármaco-mãe inalterado foi mínima.
A dose completa de [14C]-emtricitabina foi recuperada na urina (~86%) e fezes (~14%) após a administração de emtricitabina. Treze por cento da dose foi recuperada na urina como três metabolitos putativos. A biotransformação da emtricitabina incluiu a oxidação parcial dos tióis para formar o diastereoisómero 3′-sulfóxido (~9% da dose) e a ligação ao glucuronida para formar o 2′-O-glucuronida (~4% da dose). Não foram identificados outros metabolitos.
O metabolismo é a principal via de eliminação do propofol tenofovir nos humanos, representando >80% da dose oral. Estudos in vitro mostraram que o propofol tenofovir é metabolizado ao tenofovir (o principal metabolito) pela histone proteinase A em PBMCs (incluindo linfócitos e outras células alvo do VIH) e macrófagos, e por carboxilesterase-1 em hepatócitos. In vivo, a hidrólise intracelular do propofol tenofovir produz tenofovir (o metabolito principal), que é fosforilado para formar o metabolito activo difosfato de tenofovir. Em estudos clínicos humanos, uma dose oral de 25 mg de tenofovir propofol produziu mais de quatro vezes a concentração de difosfato de tenofovir em PBMC e mais de 90% menos concentrações de tenofovir plasmático em comparação com uma dose oral de 300 mg de fumarato de tenofovir dipivoxil.
Eliminação
O Bictegravir é eliminado principalmente pelo metabolismo hepático. A excreção renal do bictegravir intacto é a via secundária de eliminação (~1% da dose). Plasma bictegravir tem uma meia-vida de 17,3 horas.
A emtricitabina é principalmente excretada pelos rins por filtração glomerular e secreção tubular activa. A emtricitabina plasmática tem uma meia-vida de aproximadamente 10 horas.
O propofol tenofovir é limpo após o metabolismo para tenofovir. A meia-vida média de plasma de propofol tenofovir e tenofovir é de 0,51 e 32,37 horas, respectivamente. O tenofovir é eliminado do corpo principalmente pelos rins através da filtração glomerular e da secreção tubular activa. A excreção renal de propofol tenofovir completo é uma via secundária, com menos de 1% da dose liberada na urina.
Linearidade
A farmacocinética de dose múltipla de bictegravir é proporcional à dose na gama de dose de 25 a 100 mg. A farmacocinética de dose múltipla de emtricitabina é proporcional a uma gama de doses de 25 a 200 mg. A exposição ao propofol tenofovir é proporcional a uma dose numa gama de 8 a 125 mg.
Outras populações especiais
Deficiência renal
Não foram observadas diferenças clinicamente relevantes na farmacocinética de bictegravir, propofol tenofovir ou tenofovir em indivíduos saudáveis e em indivíduos com insuficiência renal grave (CrCl estimate <30mL/min). Não há dados disponíveis sobre a farmacocinética do bictegravir ou do propofol tenofovir em doentes com depuração de creatinina inferior a 15 mL/min. A exposição média sistémica à emtricitabina foi maior em doentes com insuficiência renal grave (CrCl<30mL/min) (33.7μg-h/ml) do que em indivíduos com função renal normal (11.8μg-h/ml).
Deficiência hepática
Não foram observadas alterações clinicamente relevantes na farmacocinética bictegravir em indivíduos com deficiência hepática moderada. A farmacocinética da emtricitabina não foi estudada em indivíduos com deficiência hepática; contudo, uma vez que a emtricitabina não é metabolizada principalmente por enzimas hepáticas, o efeito da deficiência hepática deve ser limitado. Não foram observadas alterações clinicamente relevantes na farmacocinética do propofol tenofovir ou do seu metabolito tenofovir em doentes com deficiência hepática ligeira, moderada ou grave.
Idade, sexo e raça
A farmacocinética de bictegravir, emtricitabina e tenofovir em doentes idosos (≥65 anos) não foi adequadamente avaliada. As análises populacionais utilizando dados farmacocinéticos agrupados de ensaios em adultos não identificaram quaisquer diferenças clinicamente relevantes na exposição a bictegravir, emtricitabina ou propofol tenofovir por idade, sexo e raça.
[Armazenamento].
Armazenar a uma temperatura inferior a 30°C num recipiente hermético.
Embalagem
Frascos de polietileno de alta densidade (HDPE) contendo 30 comprimidos revestidos por película numa tampa de polipropileno de rosca contínua resistente às crianças com revestimento de folha de alumínio activado por indução. Cada frasco contém um dessecante de gel de sílica e uma rolha de algodão de poliéster.
[Data de expiração
24 meses
【Implementation Standard】.
Norma de Registo de Importação: JX20190161
Fabricante
Nome do titular da licença: Gilead Sciences International Ltd.
Endereço do titular da licença: Cambridge, CB21 6GT, Reino Unido
Nome do fabricante: Gilead Sciences Ireland UC
Endereço do fabricante: IDA Business & Technology Park, Carrigtohill, County Cork, Irlanda
Relatório de Reacção Adversa às Drogas
Gilead (Shanghai) Pharmaceutical Technology Co.
Contacto doméstico: Gilead Sciences (Shanghai) Pharmaceutical Technology Co.
Endereço do contacto doméstico: 31/F, Avenida Século 1198, China (Shanghai) Pilot Free Trade Zone
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