Data de aprovação: Mês e ano
Instruções para os Anrisentan Tablets
Por favor leia atentamente as instruções e utilize sob a supervisão de um médico
Aviso: Contra-indicado na gravidez.
O uso de aniracetam em mulheres grávidas é susceptível de causar defeitos congénitos graves, um efeito frequentemente observado quando este medicamento é aplicado em animais (ver secção [Contra-indicações]). A gravidez deve, portanto, ser excluída antes de se iniciar o tratamento. Um método contraceptivo adequado deve ser utilizado para contracepção durante o tratamento e durante 1 mês após a paragem do medicamento. Os testes de gravidez são realizados todos os meses.
Nome da droga]
Nome genérico: Ambrisentan comprimidos
Nome inglês: Ambrisentan Tablets
Hanyu Pinyin: Anlishengtan Pian
Ingredientes
O principal ingrediente deste produto é o Ambrisentan.
Nome químico: (+)-(2S)-2-[(4,6-dimetilpirimidina-2-il)oxi]-3-metoxi-3,3-difenil-ácido propanóico
Fórmula da estrutura química.
Fórmula molecular: C22H22N2O4
Peso molecular: 378,42
Propriedades].
Este produto é uma pastilha revestida com película amarela, que aparece branca ou esbranquiçada após a remoção do revestimento da película.
Indicações
Este produto é indicado para o tratamento de pacientes com hipertensão pulmonar de classe II ou III da OMS (grupo 1 da OMS) para melhorar a capacidade de exercício e retardar a deterioração clínica. Estudos de apoio à eficácia do Anrisentan incluíram principalmente doentes com HAP idiopática ou hereditária (64%) ou doenças do tecido conjuntivo – HAP associada (32%) características etiológicas.
Especificação]
5mg
Dosagem]
A decisão de iniciar o tratamento com este medicamento deve ser tomada por um médico experiente no tratamento da hipertensão arterial pulmonar e o curso do tratamento deve ser monitorizado.
Dose para adultos
A dose inicial é de 5mg por via oral uma vez por dia, com o estômago vazio ou após uma refeição; se tolerada, pode ser considerado um ajuste para 10mg uma vez por dia.
Os comprimidos podem ser tomados com o estômago vazio ou após uma refeição. Os comprimidos não devem ser partidos ao meio, esmagados, ou mastigados. Não foram realizados estudos em doentes com hipertensão arterial pulmonar em doses superiores a 10 mg uma vez por dia. Monitorizar a função hepática antes e durante o início do tratamento com aniracetam (ver secção [Precauções]).
Mulheres com potencial de procriação
As mulheres só devem receber tratamento se tiverem tido um teste de gravidez negativo e estiverem a usar um método contraceptivo adequado para a contracepção. As mulheres em idade fértil tratadas com aniracetam devem submeter-se a testes de gravidez mensais (ver secções [Contra-indicações] e [Precauções]).
Danos hepáticos pré-existentes
Não há estudos sobre o efeito da deficiência hepática pré-existente na farmacocinética do aniracetam. Uma vez que tanto as provas in vivo como in vitro sugerem que a depuração do aniracetam é fortemente dependente do metabolismo hepático e da excreção biliar, seria de esperar que a deficiência hepática tivesse um efeito significativo na farmacocinética do aniracetam. O uso de aniracetam não é recomendado para pacientes com deficiência hepática moderada ou grave. Não existe informação sobre a utilização de aniracetam em doentes com uma ligeira deficiência hepática pré-existente; contudo, a exposição ao aniracetam pode ser elevada em tais doentes.
Transaminases hepáticas elevadas
Outros antagonistas dos receptores de endotelina (ERAs) têm sido associados a transaminases elevadas (AST, ALT), hepatotoxicidade e casos de insuficiência hepática. Os doentes que desenvolvem lesões hepáticas após o início do aniracetam devem ser totalmente investigados quanto à causa das suas lesões hepáticas. Interromper a aniracetam se as transaminases forem elevadas >5x ULN ou as transaminases elevadas forem acompanhadas de bilirrubina >2x ULN, ou se estiverem presentes sinais ou sintomas de insuficiência hepática e se outras causas puderem ser excluídas.
Combinação com ciclosporina A
Quando usado em combinação com ciclosporina A, a dose de aniracetam deve ser limitada a 5 mg uma vez por dia (ver secção [Interacções medicamentosas], [Farmacocinética]).
[Reacções adversas].
Experiência de estudos clínicos chave
Os ensaios clínicos realizados em mais de 480 doentes com HAP avaliaram a segurança do aniracetam. As reacções adversas aos medicamentos (RAMs) obtidas a partir de dados de ensaios clínicos são resumidas a seguir por classificação dos órgãos do sistema e frequência de ocorrência. A frequência de ocorrência foi corrigida com placebo e definida como comum (≥1/100, <1/10) e incomum (≥1/1000, <1/100). A frequência das reacções adversas baseia-se na classificação empírica dos ensaios clínicos e não reflecte necessariamente a frequência dos acontecimentos adversos na prática clínica normal.
Anomalias hematológicas e do sistema linfático
Comum: anemia (diminuição da hemoglobina e/ou volume de pressão eritrócita)
Anormalidades do sistema imunitário
Incomum: alergia (por exemplo, angioedema, erupção cutânea)
Anomalias neurológicas
Comum: Dor de cabeça
Anormalidades cardíacas
Comum: Palpitações
Anormalidades da função vascular
Comum: Flushing
Anomalias respiratórias, torácicas e mediastinais
Comum: congestão nasal, sinusite, nasofaringite
Incidência de congestão nasal relacionada com a dose durante o tratamento com aniracetam
Anormalidades do sistema gastrointestinal
Comum: dor abdominal, obstipação
Doenças sistémicas e reacções diversas no local de administração
Comum: retenção de fluidos, edema periférico
Experiência de estudos clínicos a longo prazo
A segurança a longo prazo do aniracetam foi avaliada em mais de 500 pacientes com HAP (> 3 meses). As reacções adversas aos medicamentos identificadas com base em dados de ensaios clínicos não controlados por placebo são enumeradas abaixo. Frequência de reacção definida como muito comum (≥1/10) e comum (≥1/100, <1/10).
Anormalidades do sangue e do sistema linfático
Muito comum: anemia (diminuição da hemoglobina e/ou do volume da pressão dos eritrócitos)
Anormalidades do sistema imunitário
Comum: alergias (incluindo alergias a drogas)
Anormalidades do sistema nervoso
Muito comum: vertigens, dores de cabeça
Anormalidades cardíacas
Muito comum: palpitações
Anormalidades da função vascular
Muito comum: ruborização (incluindo afrontamentos)
Anomalias respiratórias, torácicas e mediastinais
Muito comum: congestão nasal, sinusite, nasofaringite, dispneia (dificuldade em respirar em movimento)
Anormalidades do sistema gastrointestinal
Muito comum: dor abdominal (incluindo dores abdominais superiores e inferiores), náuseas
Comum: vómitos, obstipação
Anormalidades da pele e do tecido subcutâneo
Comum: erupção eritematosa (erupção eritematosa, erupção circunscrita, erupção maculopapular, erupção papulosa, erupção pruriginosa)
Doenças sistémicas e reacções diversas no local de administração
Muito comum: fadiga, retenção de fluidos (incluindo sobrecarga de fluidos), edema periférico
Comum: fraqueza
Anormalidades dos órgãos oculares
Comum: deficiência visual (incluindo visão desfocada)
Experiência pós-comercialização
Para além das reacções adversas identificadas nos estudos clínicos, foram identificadas as seguintes reacções adversas durante a fase de utilização pós-aprovação. Como estes eventos foram relatados espontaneamente, a partir de populações de dimensão desconhecida, não é possível estimar a sua frequência.
Anormalidades do sangue e do sistema linfático
Desconhecido: Anemia que requer transfusão de sangue
Anormalidades cardíacas
Desconhecido: insuficiência cardíaca (associada à retenção de fluidos)
Anomalias Hepatobiliares
Comum: Transferase hepática elevada
Desconhecido: lesão hepática, hepatite auto-imune
Hepatite auto-imune (incluindo a exacerbação da hepatite auto-imune) e causas têm sido relatadas no decurso do tratamento com aniracetam
lesão hepática desconhecida.
Anormalidades vasculares
Desconhecido: Hipotensão
Contra-indicado]
O uso de aniracetam em mulheres grávidas pode resultar em danos fetais. O anrisentano é teratogénico em doses orais de ≥15 mg/kg/dia em ratos e ≥7 mg/kg/dia em coelhos, respectivamente; não existem estudos disponíveis para doses mais baixas. Foram observadas malformações do maxilar inferior, do palato duro e mole, bem como do coração e dos grandes vasos, e a formação do timo e da tiróide em animais de ambas as espécies. A teratogenicidade é uma classe de efeitos de antagonistas dos receptores de endotelina. Não existem dados sobre a utilização de aniracetam em mulheres grávidas.
Anrisentan está contra-indicado em mulheres que engravidam ou podem engravidar. Se o medicamento for aplicado durante a gravidez, ou se a gravidez ocorrer durante a aplicação do medicamento, a paciente deve ser informada dos possíveis riscos para o feto.
Nas mulheres com potencial de procriação, a gravidez deve ser excluída antes de se iniciar o tratamento e a contracepção deve ser usada usando um método contraceptivo adequado tanto durante como durante 1 mês após o tratamento, e recomenda-se que os testes de gravidez sejam repetidos todos os meses enquanto se estiver com o medicamento até 4 semanas após a interrupção do tratamento.
Fibrose pulmonar idiopática (IPF)
Aniracetam está contra-indicado em pacientes com fibrose pulmonar idiopática (IPF) com ou sem hipertensão pulmonar secundária.
Deficiência hepática grave
Contraindicado em doentes com hipersensibilidade ao aniracetam, soja ou qualquer um dos excipientes dos comprimidos de aniracetam.
Precauções]
A decisão de iniciar o tratamento com este medicamento deve ser tomada por um médico com vasta experiência no tratamento da hipertensão pulmonar e o curso do tratamento deve ser rigorosamente controlado. O folheto informativo médico para este produto deve ser lido antes de o prescrever e o doente deve ser informado das precauções a tomar com este produto. Os pacientes devem ler o folheto de informação médica deste produto (secção para pacientes) antes de iniciar o tratamento com este produto.
Não foram realizados estudos num número suficiente de pacientes para pesar os benefícios e riscos deste produto no tratamento da hipertensão arterial pulmonar Classe I da OMS. A eficácia deste produto como monoterapia não foi estabelecida em doentes com hipertensão pulmonar Classe IV da OMS.
Mulheres com potencial de procriação: A gravidez deve ser excluída antes do início do tratamento. Os testes de gravidez devem ser realizados antes do primeiro tratamento com este produto e mensalmente durante o tratamento. Confirmar que os testes de gravidez foram concluídos antes de serem dispensados. Os métodos contraceptivos adequados devem ser utilizados durante o tratamento e durante 1 mês após o tratamento. Contactar o médico prescritor se ocorrer uma gravidez durante a ingestão deste produto ou no prazo de 30 dias após a sua interrupção.
Potenciais danos hepáticos
Foram observadas enzimas hepáticas elevadas com a aplicação de antagonistas dos receptores de endotelina (ERAs).
A função hepática deve ser avaliada antes do início do tratamento com Anrisentan e Anrisentan não é recomendado se as transaminases (glutatião aminotransferase, ALT ou glutatião aminotransferase, AST) forem superiores a 3 vezes o limite superior do normal.
Para pacientes com insuficiência cardíaca direita clinicamente significativa, doença hepática prévia, elevação prévia de aminotransferase ou medicamentos combinados que possam causar elevação de aminotransferase, o risco de elevação de aminotransferase pode ocorrer durante o tratamento com Anritsuantan e a aminotransferase deve ser monitorizada de acordo com as indicações clínicas.
Se os doentes desenvolverem elevações persistentes, inexplicáveis e clinicamente significativas de ALT e/ou AST, ou se as elevações de ALT e/ou AST forem acompanhadas de sinais ou sintomas de lesão hepática (por exemplo, icterícia), o tratamento com aniracetam deve ser interrompido.
Se o doente não tiver sinais ou sintomas de lesão hepática ou icterícia, a reintrodução de aniracetam pode ser considerada depois de as anomalias da enzima hepática terem diminuído.
Os doentes com hipertensão arterial pulmonar (HAP) são conhecidos por desenvolverem lesões hepáticas e hepatite auto-imune, e os doentes com hipertensão arterial pulmonar idiopática (HAP) desenvolvem frequentemente auto-anticorpos. Vários casos de hepatite auto-imune (incluindo a possível exacerbação da hepatite auto-imune subjacente) e lesões hepáticas foram relatados com o uso de aniracetam, e o papel do aniracetam nestes eventos não é conhecido.
Portanto, os sintomas de lesão hepática devem ser observados clinicamente e utilizados com precaução quando se usa aniracetam sozinho ou em combinação com outros fármacos conhecidos por estarem associados à lesão hepática, pois não se sabe se o aniracetam tem um efeito sobreposto a estes fármacos. A gestão da hepatite auto-imune em pacientes com hipertensão arterial pulmonar (HAP) deve ser optimizada antes e durante o início do tratamento com aniracetam. Se um doente desenvolver sinais ou sintomas de hepatite, ou tiver hepatite auto-imune agravada, o aniracetam deve ser descontinuado.
Alterações hematológicas
Foram observadas diminuições na concentração de hemoglobina e na pressão dos glóbulos vermelhos após a administração de antagonistas dos receptores de endotelina, incluindo aniracetam, e algumas resultaram em anemia, por vezes necessitando de transfusões de sangue. Estas diminuições ocorreram nas primeiras semanas após o início do tratamento com aniracetam e permaneceram estáveis depois disso. No estudo controlado por placebo de 12 semanas, os pacientes tratados com aniracetam tiveram uma diminuição média de 0,8 g/dL de hemoglobina no final do tratamento em comparação com a linha de base, e no estudo de extensão aberta a longo prazo do estudo clínico central da Fase 3, as concentrações de hemoglobina diminuíram em média 0,9 a 1,2 g/dL em comparação com a linha de base durante o período de tratamento de aniracetam de 4 anos.
Sete por cento dos pacientes tratados com aniracetam (10% dos quais foram tratados com uma dose diária de 10 mg) sofreram uma redução significativa da hemoglobina (em >15% a partir da linha de base e abaixo do limite inferior do normal em termos absolutos) em comparação com apenas 4% dos pacientes do grupo placebo. A causa da queda da hemoglobina não é conhecida, mas não parece ser devida a hemorragia ou hemólise.
A hemoglobina deve ser testada antes de iniciar o tratamento com aniracetam, durante o primeiro mês após o início do tratamento, e periodicamente depois.
O tratamento com aniracetam não é recomendado se o doente estiver associado a anemia clinicamente significativa. Se o paciente desenvolver anemia clinicamente significativa durante o tratamento e outras causas forem excluídas, deve ser considerada a interrupção do tratamento com aniracetam.
Retenção de fluidos
O edema periférico é um efeito conhecido dos medicamentos antagonistas dos receptores de endotelina e é também uma consequência clínica do agravamento da hipertensão pulmonar e da hipertensão arterial pulmonar. Em estudos controlados com placebo, a incidência de edema periférico foi maior em doentes tratados com 5 ou 10 mg de aniracetam em comparação com o grupo placebo (ver secção [Reacções adversas]). A maior parte do edema era de gravidade ligeira a moderada.
Além disso, tem havido relatos pós-comercialização de retenção de fluidos em doentes com hipertensão pulmonar nas semanas que se seguiram ao tratamento com aniracetam. Os doentes requerem diuréticos, restrição da ingestão de líquidos ou, em alguns casos, hospitalização devido à perda de insuficiência cardíaca. Se o paciente tiver experimentado anteriormente uma sobrecarga de fluidos, deve ser realizada uma gestão clínica apropriada antes da utilização de aniracetam.
Se a retenção de líquidos clinicamente significativa se desenvolver mais (com ou sem ganho de peso), deverá ser realizada uma avaliação mais aprofundada para clarificar a etiologia (por exemplo, aniracetam ou insuficiência cardíaca subjacente) e, se necessário, deverá ser realizado um tratamento especial ou a interrupção do tratamento com aniracetam.
Diminuição da contagem de espermatozóides
Outro estudo de 6 meses com um antagonista dos receptores de endotelina (bosentana) avaliou o efeito da droga na função testicular em 25 homens com hipertensão pulmonar de classe funcional III e IV da OMS e contagens normais de esperma na linha de base. Após 3 ou 6 meses de tratamento com bosentan, 25% dos pacientes tiveram uma diminuição na contagem de espermatozóides de pelo menos 50%. Um paciente experimentou uma redução significativa de esperma aos 3 meses e a contagem de esperma testada permaneceu baixa em duas visitas de acompanhamento durante as 6 semanas seguintes. Dois meses após a interrupção do tratamento bosentaniano, a contagem de esperma regressou aos níveis de base. Nos 22 doentes que completaram 6 meses de tratamento, a contagem de esperma manteve-se dentro do intervalo normal e não foram observadas alterações na morfologia do esperma, na motilidade do esperma, ou nos níveis hormonais. Com base nestes resultados e dados pré-clínicos sobre antagonistas dos receptores de endotelina (ver secção [Farmacologia e Toxicologia]), não se pode excluir que antagonistas dos receptores de endotelina como o aniracetam tenham um efeito adverso sobre a espermatogénese.
Doença veno-oclusiva pulmonar
Se um doente desenvolver edema pulmonar agudo durante a fase inicial do tratamento com um vasodilatador (por exemplo, antagonista dos receptores de endotelina), deve ser considerada a possibilidade de doença veno-oclusiva pulmonar e, se confirmada, o produto deve ser descontinuado.
Excipientes.
Este produto contém lactose e existem raros problemas genéticos de tolerância à galactose. Não tomar este medicamento em doentes com deficiência de lactase ou absorção deficiente de glucose-galactose.
[Para mulheres grávidas e lactantes].
Doentes grávidas
Anrisentan está contra-indicado em mulheres que engravidam ou podem engravidar. Se a droga for aplicada durante a gravidez, ou se a gravidez ocorrer durante a aplicação da droga, a paciente deve ser informada dos possíveis perigos para o feto. (ver secção [Contra-indicações]).
Mães lactantes
Não se sabe se o aniracetam é ou não segregado com leite materno. A amamentação não é recomendada durante a toma de aniracetam. Um estudo pré-clínico em ratos mostrou que a administração de aniracetam às mães desde a gestação tardia até ao desmame resultou numa diminuição da sobrevivência de ratos recém-nascidos (doses médias a altas) e afectou o tamanho testicular e a maturação em ratos (doses altas). As doses detectadas foram 17, 51 e 170 vezes a dose oral máxima (10 mg) em humanos (doses baixas, médias e altas, respectivamente) em mg/mm2.
[Dosagem pediátrica].
A segurança e eficácia deste produto para utilização em doentes pediátricos não foram estabelecidas.
Uso geriátrico]
Em dois estudos clínicos controlados por placebo de aniracetam, 21% dos doentes tinham ≥65 anos de idade, enquanto 5% tinham ≥75 anos de idade. Os doentes mais velhos (≥65 anos) tratados com aniracetam mostraram menos melhorias na distância percorrida a pé do que os doentes mais jovens, mas os resultados de tais análises de subgrupos precisam de ser interpretados com cautela. O edema periférico era mais comum em pacientes mais velhos do que em pacientes mais jovens.
[Interacções medicamentosas].
Estudos in vitro
Estudos utilizando tecido hepático humano mostraram que o aniracetam é metabolizado por CYP3A, CYP2C19, 5′-difosfoglucosiltransferases (UGTs), 1A9S, 2B7S e 1A3S. Experiências in vitro sugerem que o anrisentan é um substrato para a proteína de transferência orgânica de aniões (OATP) e também um substrato (e não um inibidor) de P-gp.
Estudos in vivo
A combinação de aniracetam com os seguintes medicamentos não resulta em mudanças clinicamente significativas na exposição a aniracetam.
Ketoconazole
omeprazole
Cetorfina
Sildenafil ou tadalafil
Rifampicina
A co-aplicação de aniracetam não resulta numa mudança na exposição a
Warfarin
Digoxin
Cetorfina
Sildenafil ou tadalafil
Etinilestradiol/noretindrona
Ciclosporina A
Um ensaio clínico em sujeitos saudáveis mostrou que uma dose constante de 10 mg de aniracetam não afectou significativamente a farmacocinética de dose única do etinilestradiol ou componentes de noretindrona do contraceptivo oral combinado (Ortho-Novum 1/35). Com base neste estudo farmacocinético, não se espera que o aniracetam afecte a exposição a contraceptivos à base de estrogénio ou progesterona.
Em combinação com a ciclosporina A (um inibidor de P-gp e OATP), os níveis sanguíneos estáveis de aniracetam foram aumentados em 2 vezes em voluntários saudáveis. Portanto, se co-administrada com ciclosporina A, a dose de aniracetam deve ser limitada a 5 mg uma vez por dia (ver secção [Dosagem]).
secção). Não foram observados efeitos clinicamente significativos da anritsuva sobre a ciclosporina Uma exposição (ver secção [Farmacocinética]).
Após a primeira administração combinada de aniracetam e rifampicina (inibidores de OATP, fortes indutores de CYP3A e 2C19, indutores de P-gp e UGT) em voluntários saudáveis, a exposição ao aniracetam aumentou de forma transitória (aproximadamente 2 vezes). No entanto, a administração estável de rifampicina não teve qualquer efeito clinicamente relevante na exposição a aniracetam no 7º dia pós-dose. Por conseguinte, não é necessário ajustar a dose de aniracetam quando administrada em combinação com rifampicina (ver secção [Farmacocinética]).
Overdose].
Não há experiência com overdose de aniracetam. A dose única mais elevada de aniracetam aplicada em voluntários saudáveis é de 100 mg e em doentes com hipertensão pulmonar é de 10 mg uma vez por dia. Em voluntários saudáveis, doses únicas de 50 mg e 100 mg (5 a 10 vezes a dose máxima recomendada) foram associadas a dores de cabeça, rubor facial, tonturas, náuseas, e congestão nasal. Uma overdose grave pode resultar em hipotensão que exija intervenção terapêutica.
Farmacologia e Toxicologia]
Efeitos farmacológicos
Endothelin-1 (ET-1) é um potente peptídeo autócrino e parácrino. Os dois subtipos receptores (ETA e ETB) em conjunto regulam a acção do ET-1 no músculo liso vascular e nas células endoteliais; os principais efeitos da ETA são a vasoconstrição e a proliferação celular, enquanto os principais efeitos do ETB são a vasodilatação, a inibição da proliferação, e a depuração do ET-1.
Em pacientes com hipertensão pulmonar, as concentrações de plasma ET-1 foram aumentadas dez vezes e correlacionadas com um aumento da pressão atrial direita média e gravidade da doença. As concentrações de ET-1 e ET-1 mRNA aumentaram 9 vezes no tecido pulmonar de pacientes com hipertensão pulmonar, principalmente nas células endoteliais da artéria pulmonar. Estas descobertas sugerem que o ET-1 pode desempenhar um papel importante na patogénese e na progressão da hipertensão pulmonar.
Anrisentan é um antagonista dos receptores que se liga altamente à ETA (Ki=0,011 nM) e é altamente selectivo (>4000 vezes) para ETA em comparação com ETB, e as implicações clínicas relativas à elevada selectividade para ETA são desconhecidas.
Num estudo randomizado, positivo e controlado por placebo, em grupo paralelo, os indivíduos saudáveis foram divididos em três grupos, com o primeiro grupo a receber aniracetam 10mg uma vez por dia e depois aumentando para 40mg uma vez por dia; o segundo grupo a receber placebo e depois mudando para 400mg moxifloxacina uma vez por dia; e o terceiro grupo a receber placebo apenas. Não foi observado qualquer efeito significativo no intervalo QTc com aniracetam 10mg uma vez por dia. Aniracetam 40 mg prolongou o QTc médio com um Tmax de 5 ms e um intervalo de confiança superior a 95% de 9 ms. Não se espera um prolongamento significativo do QTc nos doentes que tomam aniracetam 5-10 mg diariamente e não utilizam inibidores metabólicos concomitantes.
Estudos toxicológicos
Genotoxicidade.
O teste de aberração cromossomática dos linfócitos humanos para aniracetam foi positivo e o teste Ames e o teste in vivo do micronúcleo do rato (ensaio de síntese de ADN) foram negativos.
Toxicidade reprodutiva.
A administração crónica de antagonistas dos receptores de endotelina em roedores pode resultar na atrofia dos túbulos testiculares e prejudicar a fertilidade.
A degeneração dos túbulos testiculares foi observada em ratos administrados oralmente ≥10 mg/kg/dia [8 vezes a dose humana máxima recomendada (MRHD)] durante dois anos e uma maior incidência de danos testiculares foi observada em ratos administrados oralmente ≥50 mg/kg/dia (28 vezes o MRHD) durante dois anos. No teste de fertilidade, foram observados efeitos na contagem de esperma, morfologia do esperma, capacidade de acasalamento e fertilidade em ratos machos administrados oralmente aniracetam ≥50 mg/kg/dia (236 vezes o MRHD); não foram observados efeitos significativos na fertilidade a aniracetam>10 mg/kg/dia, foram observados efeitos no esperma e alterações histopatológicas no testículo.
A administração oral perinatal de aniracetam a ratos resultou numa diminuição da sobrevivência neonatal (dose média a alta) e afectou o tamanho e maturação dos testículos neonatais (dose alta), sendo as doses baixas, médias e altas 17, 51 e 170 vezes a dose oral clínica máxima (10 mg), respectivamente, extrapoladas a partir da área de superfície corporal.
Carcinogenicidade.
Num ensaio de dois anos de carcinogenicidade oral, as doses iniciais de 10, 30 e 60 mg/kg/dia em ratos foram 8-48 vezes o MRHD, extrapoladas sobre a superfície corporal, e as doses iniciais de 50, 150, e 250 mg/kg/dia em ratos foram 28-140 vezes o MRHD. Em ratos, a dose foi reduzida para 20 e 40 mg/kg/dia na semana 51 para as doses médias e altas devido ao seu efeito na sobrevivência, e foi interrompida nas semanas 69 e 93 para machos e fêmeas no grupo das doses altas, respectivamente. A incidência combinada de tumores cutâneos/subcutâneos benignos de células basais e carcinomas de células basais em ratos do grupo de dose média (o grupo de dose alta não foi incluído na análise) e a incidência de fibroadenomas mamários em homens do grupo de dose alta foi aumentada. Em ratos, a dose foi reduzida para 150 mg/kg/dia na semana 39 no grupo de alta dose e descontinuada na semana 96 (machos) ou semana 76 (fêmeas). Não se observou qualquer aumento na incidência de tumores associados à dosagem em qualquer dos grupos de dosagem em ratos.
Farmacocinética]
Farmacocinética
A farmacocinética do aniracetam (S-aniracetam) em indivíduos saudáveis é proporcional à dose. A biodisponibilidade absoluta do aniracetam não é conhecida. A absorção do aniracetam é rápida, com picos de concentração a ocorrer cerca de 2 horas após a administração oral tanto em indivíduos saudáveis como em pacientes com hipertensão arterial pulmonar. A alimentação não afecta a biodisponibilidade do medicamento. Estudos in vitro demonstraram que o aniracetam é um substrato para o P-gp. O anrisentano liga-se muito fortemente (99%) às proteínas plasmáticas. A desobstrução do aniracetam é feita principalmente por vias não-renais, mas a contribuição relativa da desobstrução metabólica e biliar não é bem compreendida. No plasma, o AUC de 4-hidroximetil-anrisentan representa aproximadamente 4% do AUC de origem. A conversão in vivo de S-anrisentan para R-anrisentan é insignificante. A depuração oral média do aniracetam em indivíduos saudáveis e em doentes com hipertensão pulmonar foi de 38 mL/min e 19 mL/min, respectivamente. Embora a semi-vida terminal do aniracetam seja de 15 horas, a concentração média através da concentração de aniracetam em estado estacionário é de aproximadamente 15% da concentração máxima média e o factor cumulativo após administração diária prolongada é de aproximadamente 1,2, sugerindo uma semi-vida efectiva de aproximadamente 9 horas para o aniracetam .
Dados in vitro indicam que concentrações até 300 µM de aniracetam não inibem significativamente a actividade de UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 e enzimas citocromo P450 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4. Além disso, estudos in vitro demonstraram que o aniracetam não inibe a glicoproteína P (P-gp), a proteína receptora do cancro da mama (BCRP), a proteína multi-resistência isoform-2 (MRP2) ou a bomba de exportação de sal biliar (BSEP) em concentrações até 100 µM, e também mostra uma fraca inibição in vitro do OATP1B3 e do cotransportador de taurocolato de sódio (NTCP) com valores de IC50 de 47 µM. Além disso, a aniracetam não induziu o MRP2, P-gp e BESP.
Com base em dados de estudos in vitro, as concentrações esperadas clinicamente relevantes de aniracetam têm pouco efeito no transporte in vitro via BSEP, BCRP, P-gp, MRP2, OATP1B1/3 ou NTCP.
Os efeitos da dosagem repetida de ciclosporina A (100 – 150 mg duas vezes por dia) na farmacocinética de estado estacionário de aniracetam (5 mg uma vez por dia) e os efeitos da dosagem repetida de aniracetam (5 mg uma vez por dia) na farmacocinética de estado estacionário de ciclosporina A (100 – 150 mg duas vezes por dia) foram estudados em indivíduos saudáveis Os efeitos da dosagem repetida (5 mg uma vez por dia) de aniracetam sobre a farmacocinética em estado estacionário da ciclosporina A (100 – 150 mg duas vezes por dia). A Cmax e AUC (0-τ) de aniracetam aumentaram após a administração repetida da ciclosporina A (48% e 121%, respectivamente). Com base nestas alterações, quando a ciclosporina A é administrada em combinação com aniracetam, a dose de aniracetam deve ser limitada a 5 mg uma vez por dia (ver secção [Dosagem]). Contudo, a administração repetida de aniracetam não tem qualquer efeito clinicamente relevante sobre a exposição à ciclosporina A e, por conseguinte, não é necessário ajustar a dose de ciclosporina A quando co-administrada.
O efeito da administração aguda e repetida de rifampicina (600 mg uma vez por dia) sobre a farmacocinética em estado estável do aniracetam (10 mg uma vez por dia) foi estudado em indivíduos saudáveis. Durante a fase inicial de administração da rifampicina, foi observado um aumento transitório na CUA (0- τ) de aniracetam (aumento de 87% e 79% após a primeira e segunda administração da rifampicina, respectivamente). Contudo, após 7 dias de administração de rifampicina já não havia qualquer efeito clinicamente relevante sobre a exposição ao aniracetam. Por conseguinte, não é necessário qualquer ajuste de dose para a combinação de aniracetam e rifampicina.
Populações especiais
Deficiência renal
Efeito da insuficiência renal na farmacocinética do aniracetam: Uma abordagem farmacocinética populacional foi validada em doentes com hipertensão pulmonar com clearance de creatinina entre 20 e 150 mL/min. A insuficiência renal leve a moderada não tem um efeito significativo sobre a exposição ao aniracetam. Por conseguinte, não é necessário qualquer ajustamento da dose de aniracetam em doentes com insuficiência renal ligeira a moderada. Não existem dados sobre a utilização de aniracetam em doentes com insuficiência renal grave e deve ser utilizado com precaução em doentes com insuficiência renal grave (clearance de creatinina <30 mL/min).
Não há estudos sobre a distribuição de aniracetam por hemodiálise.
Danos no fígado
Não há estudos sobre o efeito da deficiência hepática pré-existente na farmacocinética do aniracetam. Uma vez que tanto as provas in vivo como in vitro sugerem que a depuração do aniracetam é fortemente dependente do metabolismo hepático e da excreção biliar, espera-se que a deficiência hepática tenha um efeito significativo na farmacocinética do aniracetam. O uso de aniracetam não é recomendado para pacientes com deficiência hepática moderada ou grave. Não existe informação sobre o uso de aniracetam em doentes com uma ligeira deficiência hepática pré-existente; contudo, a exposição ao aniracetam pode ser elevada em tais doentes.
Transaminases hepáticas elevadas
Outros antagonistas dos receptores de endotelina (ERAs) têm sido associados a transaminases elevadas (AST, ALT), hepatotoxicidade e casos de insuficiência hepática. Os doentes que desenvolvem lesões hepáticas após o início do aniracetam devem ser totalmente investigados quanto à causa das suas lesões hepáticas. Interromper a aniracetam se a transaminase estiver elevada >5x ULN ou se a elevação da transaminase for acompanhada de bilirrubina >2x ULN, ou se estiverem presentes sinais ou sintomas de insuficiência hepática e se outras causas puderem ser excluídas.
Com base num modelo farmacocinético populacional final utilizando dados de doentes tratados com aniracetam em ensaios clínicos, é possível encontrar uma relação significativa entre a aniracetam CL/F e a função hepática através da avaliação da bilirrubina total. No entanto, a quantidade de mudança no total de bilirrubina foi relativamente pequena.
[Armazenamento].
Armazenar sob 30℃, protegido da luz e selado.
Embalagem
Embalagem de alumínio-plástico, 10 mesas/placa x 1 prato/caixa.
Data de expiração
24 meses
Padrão de Execução
Aprovação Number】
【Manufacturer】
Nome da Empresa: Jiangsu Haosen Pharmaceutical Group Co.
Endereço de produção: No. 8 Lushan Road, Lianyungang Economic and Technological Development Zone
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Web
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