Diagnóstico e tratamento de lesões hepáticas relacionadas com drogas
Hospital Renji, Shanghai Jiaotong University School of Medicine
Mao Yimin
Os medicamentos são uma espada de dois gumes. Embora sejam clinicamente eficazes no tratamento de doenças, também podem ser prejudiciais para a saúde humana através dos seus efeitos adversos. À medida que novos medicamentos estão a ser desenvolvidos e comercializados para uso clínico, a exposição humana a vários tipos de fármacos aumentou significativamente e, por conseguinte, a segurança dos fármacos tem recebido uma atenção crescente. O fígado é o principal órgão para o metabolismo de drogas e é também o principal órgão alvo dos danos causados por drogas. Os danos hepáticos relacionados com drogas pertencem à categoria de reacções adversas de drogas, que se refere a danos hepáticos directos ou indirectos de vários graus causados pela própria droga ou pelos seus metabolitos durante a aplicação de doses terapêuticas de drogas. Mao Yimin, Departamento de Gastroenterologia, Hospital Renji de Shanghai
I. Epidemiologia
A incidência de lesões hepáticas induzidas por fármacos é apenas secundária em relação aos danos de pele e mucosas induzidos por fármacos e à febre dos fármacos. Na Europa e nos Estados Unidos, as lesões hepáticas induzidas por drogas representam cerca de 2%-5% dos pacientes hospitalizados com icterícia e 10% dos pacientes hospitalizados com “hepatite aguda”; nos pacientes idosos com doença hepática, as lesões hepáticas induzidas por drogas podem atingir mais de 20%; na Europa e nos Estados Unidos, cerca de 30%-40% da insuficiência hepática aguda é causada por drogas. De acordo com estatísticas dos Estados Unidos em 2001, houve cerca de 2000 casos de insuficiência hepática aguda por ano, mais de 50% dos quais foram causados por drogas, 36% dos quais eram anti-inflamatórios não esteróides, e 16% dos quais foram causados por lesões hepáticas idiossincráticas. Há uma falta de informação epidemiológica correspondente na China.
II. factores predisponentes
Os factores de susceptibilidade mais comuns do ponto de vista do hospedeiro incluem velhice ou infância, sexo feminino, antecedentes genéticos, estado nutricional, abuso de álcool e diabetes combinados, insuficiência renal, infecção pelo VIH e outras doenças hepáticas. Do ponto de vista da droga, os factores de susceptibilidade incluem frequentemente a dose da droga, reacções a outras drogas, e a combinação de múltiplas drogas. Se já tiver um ou mais factores de susceptibilidade, deve considerar cuidadosamente ao escolher a sua medicação e evitar usar drogas que possam aumentar a hepatotoxicidade.
Terceiro, o metabolismo das drogas e os factores que as afectam
O metabolismo das drogas no corpo está dividido em duas fases. A primeira fase é a reacção de oxidação, envolvendo principalmente o sistema de citocromo P450, que metaboliza drogas não solúveis em gorduras não solúveis em metabólitos solúveis em água contendo grupos polares através da oxidação, redução e hidrólise; a segunda fase é a reacção de ligação, envolvendo a glucuronidase e o glutatião, que metaboliza os metabólitos acima referidos em metabólitos altamente solúveis em água que podem ser facilmente excretados.
O citocromo P450 (CYP450) oxidase é a enzima hepática mais importante envolvida no metabolismo de drogas e tem muitas isozimas. 28 isozimas de CYP humano foram identificadas, principalmente em mitocôndrias, microsomas ou ambos. O CYP450 tem diferenças individuais significativas e tem um polimorfismo genético considerável. Devido ao polimorfismo genético, os fenótipos do metabolismo das drogas são diferentes, ou seja, tipo metabólico forte (normal) (EM), tipo metabólico fraco (lento) (PM), tipo metabólico intermédio (IM) e tipo metabólico ultra-rápido (UM), e a área sob a curva (AUC) de PM pode ser 10-100 vezes superior à de EM, e podem ocorrer efeitos adversos com doses regulares, que devem ser tidos em conta clinicamente. Portanto, o polimorfismo genético do CYP450 afecta directamente a via metabólica e a taxa metabólica do medicamento, afectando assim a eficácia e a segurança do medicamento.
Actualmente, sabe-se que mais de 90% do metabolismo e desintoxicação de drogas é feito no microssomal hepático CYP450, do qual CYP1, 2 e 3 representam mais de 70% do total de CYP450 no fígado, principalmente metabolizando venenos exógenos (drogas e venenos) e estão mal conservados; o CYP4 metaboliza principalmente substâncias endógenas e é altamente específico e conservado.
As diferenças individuais, dieta, álcool, tabagismo, leite de vaca (Ca++), chá (ácido tânico) e interacções medicamentosas são os principais factores que afectam o metabolismo das drogas.
IV. Mecanismos das lesões hepáticas relacionadas com drogas
As lesões hepáticas relacionadas com drogas podem ser divididas em dois tipos: previsíveis e imprevisíveis. O primeiro deve-se principalmente aos efeitos tóxicos directos das drogas; o segundo pode ser dividido em anomalias metabólicas e reacções alérgicas de acordo com os seus mecanismos de ocorrência, nomeadamente atopia metabólica e alérgica. Os mecanismos das lesões hepáticas induzidas por drogas incluem principalmente ruptura da membrana celular, depressão biliar, danos causados por metabolitos da activação do CYP450, activação da resposta imunitária através da formação de antigénios alvo, indução de apoptose por TNFα activação e danos mitocondriais. Os danos mitocondriais são um evento precoce comum nos danos celulares induzidos por drogas e toxinas, e o stress do oxigénio está envolvido na patogénese dos danos directos das drogas, danos imuno-mediados e danos específicos do metabolismo.
V. Características clínicas
Clinicamente, a lesão hepática induzida por drogas envolve quase todos os tipos de lesão hepática, incluindo lesão aguda ou crónica de células parenquimatosas, depressão biliar, esteatose, fibrose hepática, cirrose, lesões vasculares, tumores benignos e malignos, etc. A apresentação clínica das lesões hepáticas relacionadas com drogas varia de alterações bioquímicas ligeiras assintomáticas na função hepática a insuficiência hepática fulminante aguda ou mesmo a morte, geralmente relacionadas com o tipo de droga que causa lesões hepáticas e com os diferentes mecanismos que causam lesões hepáticas. As lesões hepáticas agudas relacionadas com drogas podem também apresentar manifestações extra-hepáticas tais como febre, erupção cutânea, anemia hemolítica, lesões da medula óssea, lesões renais, úlceras gastrointestinais, pancreatite, eosinofilia e linfocitose.
As anomalias da função hepática causadas por doenças hepáticas relacionadas com drogas podem ser classificadas como lesões hepatocelulares, depressão biliar ou mistas. No tipo de lesão hepatocelular, ALT é ≥3×ULN ou ALT/AKP é ≥5. As características clínicas são um aumento significativo em ALT e AST, enquanto que ALP pode ser normal ou ligeiramente elevada, e bilirrubina pode ser elevada em graus variáveis. AKP ≥ 2 x ULN ou ALT/AKP ≤ 2 é conhecida como depressão biliar. As suas manifestações clínicas, sinais e manifestações laboratoriais são semelhantes às da lama biliar intra-hepática, obstrução biliar extra-hepática e colangite aguda. As características clínicas incluem AKP elevada, GGT, 5′-nucleotidase e outros indicadores de lesão do canal biliar, tais como ácidos biliares, transaminases ligeiramente elevadas, sais biliares elevados, lipoproteína X e colesterol, e anticorpos anti-mitocondrial negativos. As manifestações clínicas incluem icterícia, erupção cutânea e sintomas que reflectem vários graus de danos substanciais no fígado, incluindo anorexia, fadiga, dor epigástrica, comichão, sensibilidade abdominal superior direita e hepatomegalia, sendo a comichão o sintoma mais específico da colestase e ocorrendo em 20-50% dos doentes com icterícia. A forma mista, com ALT/AKP = 2-5, caracteriza-se tanto por danos hepatocelulares como pela acumulação de bílis.
Em 1975, Hyman zimmerman propôs a regra de Hy, que afirma que a lesão hepática relacionada com o medicamento com ALT ≥3ULN+TBil ≥2ULN pode resultar numa taxa de mortalidade de até 10% mesmo se o medicamento for descontinuado na ausência de obstrução biliar. Esta regra é a norma de referência da FDA para avaliar a hepatotoxicidade no desenvolvimento de novos fármacos. Recentemente, foi demonstrado que a regra Hy,s da ALT ≥3ULN carece de especificidade e que a adição de TBil ≥2ULN melhora a especificidade mas não é muito sensível. Recentemente, foi validado que a AST+TBil é mais valiosa para avaliar os resultados clínicos e o prognóstico dos transplantes hepáticos.
IV. Diagnóstico
As doenças hepáticas relacionadas com drogas são muitas vezes mal diagnosticadas ou não diagnosticadas devido à grande variação no tempo de início, à relação insidiosa entre a apresentação clínica e o uso de drogas, à falta de compreensão do clínico sobre a segurança das drogas, e à presença de outras condições ou factores clínicos que causam lesões hepáticas. O diagnóstico clínico de doença hepática relacionada com drogas requer geralmente os seguintes critérios básicos: (1) um historial de exposição a drogas e um período de incubação consistente com o mesmo, que varia de acordo com o tipo de hepatotoxicidade da droga, variando de 1-5 semanas em casos imunológicos específicos a algumas semanas, meses ou mais de um ano em casos específicos do metabolismo; (2) a exclusão de outras causas ou doenças que causem danos hepáticos ou anomalias da função hepática; (3) uma vez feito o diagnóstico de doença hepática relacionada com drogas, é importante descontinuar a droga após a sua descontinuação. (3) Uma vez feito o diagnóstico de doença hepática relacionada com drogas, o soro ALT deve começar a diminuir gradualmente após 8 dias e parar de aumentar dentro de 30 dias após a paragem da droga, e outros indicadores da função hepática do soro também devem melhorar. Os critérios para o diagnóstico de doenças hepáticas relacionadas com drogas incluem: (1) manifestações extra-hepáticas tais como febre, erupção cutânea, artralgia ou aumento dos gânglios linfáticos, etc., e na presença de vasculite sistémica; (2) quadro sanguíneo mostrando eosinofilia (>6%), pseudomonocitose, etc.; (3) testes imunológicos, tais como teste de inibição do movimento de macrófagos (ou leucócitos) e/ou teste de transformação linfocitária na presença de células sensibilizadas a drogas; (4) doença hepática positiva relacionada com drogas. (4) alterações histológicas sugestivas de doença hepática induzida por drogas, que podem apresentar-se como zonas de necrose dos lóbulos ou alvéolos hepáticos, fígado gordo microvesicular, infiltração eosinofílica, lama biliar simples, lesões destrutivas dos canais biliares, lesões vasculares hepáticas e hepatite granulomatosa; (5) reacendimento rápido ocasional da doença desencadeado pela re-administração da droga.
Actualmente, não existem critérios de diagnóstico uniformes e aceites para as doenças hepáticas relacionadas com drogas. A identificação de se a lesão hepática é devida a um factor farmacológico segue os critérios de avaliação de Karach e Lasanha, ou seja, se a sequência cronológica da administração do medicamento e o aparecimento da reacção é razoável, se as reacções ao medicamento foram relatadas anteriormente, o resultado da retirada do medicamento após a ocorrência de uma reacção, o aparecimento de uma nova dose após a eliminação dos sintomas da reacção, e se existem outras causas ou factores de confusão. Os critérios de diagnóstico mais utilizados incluem a Escala Maria Diagnostic, a Escala Danan Modificada e a Escala DDW Modificada Japonesa de 2004.
V. Tratamento
A descontinuação imediata dos medicamentos que danificam o fígado e das drogas suspeitas é a base do tratamento de doenças hepáticas induzidas por drogas, e a maioria das lesões hepáticas leves induzidas por drogas podem ser recuperadas a curto prazo. No entanto, se o medicamento prejudicial para o fígado utilizado para tratar a doença subjacente não puder ser interrompido ou mesmo substituído por outro medicamento, então é necessário pesar os prós e os contras e reduzir a dose do medicamento e alterar o uso do medicamento para conseguir um controlo eficaz da doença subjacente, minimizando ao mesmo tempo o grau de dano hepático.
A base do tratamento de lesões hepáticas relacionadas com drogas é a promoção da eliminação do medicamento do organismo e a selecção de antídotos não específicos e específicos.
Em pacientes gravemente doentes ou com insuficiência hepática, pode ser considerada terapia intensiva de apoio e gestão agressiva da insuficiência hepática, incluindo apoio hepático artificial e transplante hepático.
VI. Perspectivas
A hepatitetoxicidade das drogas é uma preocupação clínica crescente, e uma maior atenção e investigação nesta área é de grande importância para garantir a segurança das drogas, e para fornecer um alerta precoce para prever o risco do uso futuro de drogas.
O uso racional de medicamentos é a principal medida para reduzir a doença hepática induzida por medicamentos. Prestar atenção ao uso de drogas em grupos especiais, tais como crianças, idosos e pacientes com antecedentes de doenças hepáticas; prestar atenção às interacções medicamentosas e evitar o uso simultâneo de drogas com a mesma via metabólica; compreender plenamente as características metabólicas, dosagem e informação de segurança das drogas antes do tratamento; e compreender plenamente o histórico de reacções adversas e alergias que tenham ocorrido com drogas anteriores antes do tratamento. O controlo da concentração de medicamentos deve ser estabelecido em unidades sempre que possível, e o papel do farmacêutico clínico deve ser posto em prática.
Uma vez estabelecido o diagnóstico de doença hepática relacionada com drogas, esta deve ser prontamente notificada de acordo com os requisitos de reacções adversas a drogas, de acordo com as estatísticas, apenas cerca de 10% dos casos de danos hepáticos estão incluídos nas estatísticas. De acordo com uma comparação de relatórios de reacções adversas entre a China e os Estados Unidos em 2002, a população norte-americana de 250 milhões de habitantes comunicou 290.000 reacções adversas por ano, enquanto a população chinesa de 1,3 mil milhões de habitantes comunicou menos de 10.000 reacções adversas por ano, com 9 províncias e cidades com 0. É urgente prestar atenção aos danos hepáticos relacionados com drogas, à segurança das drogas e ao estabelecimento de uma base de dados DILI na China.
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