As lesões hepáticas relacionadas com drogas são uma das reacções adversas mais comuns e graves durante a quimioterapia regular para a tuberculose. Estatisticamente, 10%-30% dos doentes com quimioterapia para tuberculose podem desenvolver lesões hepáticas, representando 8%-13% de todas as lesões hepáticas relacionadas com drogas. O mecanismo de hepatotoxicidade dos medicamentos anti-tuberculose ainda não é totalmente compreendido, e os medicamentos anti-tuberculose podem ser divididos em duas categorias, estreitamente relacionadas e não intimamente relacionadas, com base na previsibilidade dos distúrbios hepáticos produzidos pelos medicamentos. O tipo dose-dependente (o chamado tipo tóxico): ou seja, a ocorrência de danos hepáticos causados por drogas anti-tuberculose está intimamente relacionada com a dose da droga, por exemplo, isoniazida, rifampicina, pirazinamida, aminothiourea, etotionamida e protioconazol têm uma clara relação dose-dependente. A toxicidade hepatocelular destes fármacos é principalmente um dano directo e indirecto devido aos efeitos tóxicos do próprio fármaco ou dos seus metabolitos. Por exemplo, a isoniazida é combinada com grupos acetil no fígado através da acção da acetiltransferase N2 para formar isoniazida acetilada, que é depois hidrolisada no fígado para a acetilhidrazina mais tóxica, que é convertida em intermediário reactivo por enzimas microssomais em hepatócitos. Este último é transformado num intermediário reactivo por enzimas microssomais no hepatócito, que por sua vez se liga a proteínas celulares levando à deformação e necrose dos hepatócitos. O processo metabólico gera baixos radicais livres moleculares, que também podem induzir a peroxidação lipídica e causar hepatite induzida por drogas. Os danos indirectos são causados pelos metabolitos e os seus corpos interferindo ou bloqueando os hepatócitos e uma importante via metabólica ou função de excreção biliar, causando assim danos aos hepatócitos ou prejudicando a excreção biliar, por exemplo, a pirazinamida danifica a membrana citoplasmática ou organelas sub-microscópicas dos hepatócitos ao afectar a síntese de proteínas, levando à perda da integridade celular e consequente degeneração e necrose dos hepatócitos. A rifampicina é uma grande molécula que é excretada principalmente na bílis, onde está presente em concentrações até 2.000 vezes superiores ao plasma, e interfere com a ligação e excreção da bilirrubina e glucuronida, resultando num aumento da bilirrubina não conjugada, icterícia e excreção deficiente dos pigmentos. O metabolismo destes medicamentos no fígado envolve geralmente duas etapas, a primeira das quais inclui oxidação, redução ou hidrólise; a segunda etapa é o processo de ligação, e as reacções de ligação incluem pelo menos quatro interacções químicas principais, nomeadamente glucuronidação, sulfatação, ligação por glutatião e acetilação. isoniazida, rifampicina e p-aminosalicilato de sódio, todas requerem acetiltransferases para o seu metabolismo no fígado, e formas de metabolismo Os compostos amídicos podem competir entre si pelas enzimas, por exemplo, o p-aminosalicilato de sódio pode reduzir a taxa de acetilação de isoniazida e aumentar a hepatotoxicidade de isoniazida. A Rifampicina é um indutor de enzimas microssomal hepático, que aumenta a sua actividade, acelera o metabolismo das isoniazidas e aumenta a toxicidade das isoniazidas. A relação dose-efeito não é estreita (o chamado tipo alérgico): a ocorrência de danos hepáticos causados por drogas anti-tuberculose não está intimamente relacionada com a dose da droga. Este tipo é principalmente devido a alergia a drogas e reacções idiossincráticas. Também foram relatados danos hepáticos com pequenas doses de isoniazida, pirazinamida e rifampicina, com infiltração eosinofílica ou formação de granuloma na área confluente e lóbulos, e colestase intra-hepática, como a embolia biliar. Estudos imunológicos da colestase intra-hepática sugerem que a colestase intra-hepática induzida por fármacos é induzida por mecanismos imunológicos. O factor activo é um factor linfático, denominado factor colestático, que foi confirmado por biopsias hepáticas para estar envolvido em lesão hepática imunitária e pode prejudicar a estrutura excretora da bílis contendo microfilamentos. A maioria dos estudiosos acredita que os danos hepáticos causados pelo p-aminosalicilato de sódio são de natureza alérgica, uma vez que a icterícia e os danos hepáticos causados pelo p-aminosalicilato de sódio seguem frequentemente febre alta e erupção cutânea, e são acompanhados por várias reacções alérgicas tais como infiltrados pulmonares alérgicos e artralgia, uma vez que o p-aminosalicilato de sódio pode ligar-se às proteínas portadoras e tornar-se um antigénio, causando uma resposta imunitária celular que danifica o fígado. A rifampicina pode causar vários tipos de reacções de hipersensibilidade. Na maioria dos casos de dosagem intermitente e alta dose, podem ser detectados anticorpos à rifampicina no soro, com sintomas tais como erupção cutânea, urticária, eosinofilia, etc. As reacções de hipersensibilidade de tipo IV podem levar a danos nas células hepáticas. Os factores de risco para lesões hepáticas graves devido a drogas anti-tuberculose incluem idade avançada, alcoolismo, desnutrição, factores genéticos, diferenças individuais, estado imunitário, transporte de HBV, e história prévia de doença hepática. A maioria dos doentes que desenvolvem lesões hepáticas são assintomáticos e só são detectadas anomalias durante os testes de função hepática. Um pequeno número de pacientes pode mostrar sinais típicos de hepatite, tais como náuseas, aversão ao óleo, fraqueza, icterícia, aumento do fígado e dor na zona hepática. Quando danos ligeiros no fígado são causados por medicamentos anti-tuberculose, os medicamentos anti-tuberculose podem ser travados e podem ser adicionados medicamentos protectores do fígado ao tratamento. A incidência de elevação moderada de aminotransferase reversível é de cerca de 15% a 30% quando os medicamentos anti-tuberculose causam lesões hepáticas moderadas, e a descontinuação dos medicamentos pode aumentar a resistência a micobactérias. Para lesões hepáticas graves causadas por drogas anti-tuberculose, é necessário parar as drogas anti-tuberculose a tempo, caso contrário pode levar a lesões hepáticas irreversíveis. Se a lesão hepática for acompanhada por náuseas persistentes, vómitos, fraqueza e icterícia, o medicamento deve ser descontinuado. Se a lesão hepática for acompanhada por reacções metabólicas sistémicas tais como febre, erupção cutânea, artrite e aumento de eosinófilos, é provável que seja uma lesão hepática alérgica e deve ser descontinuada imediatamente. É importante notar que não existe uma relação definitiva entre o grau de elevação da transaminase e a gravidade da reacção hepatotóxica, e que uma lesão hepática menor pode ser a primeira manifestação de lesão hepática grave. Por conseguinte, a decisão de interromper o tratamento anti-tuberculose depende frequentemente da experiência clínica do médico e da apresentação clínica do paciente. Se o fármaco causador da lesão hepática for identificado, não deve continuar a ser utilizado. Se necessário, o regime de quimioterapia precisa de ser ajustado. Em vez disso, podem ser utilizados medicamentos de antituberculose de segunda linha com menos hepatotoxicidade, tais como quinolonas, para-aminosalicilato de sódio e bupropiona. Em seguida, deve ser dada terapia de apoio hepático. Os doentes devem receber repouso no leito, glucose, vitaminas B, proteína clara, inosina, e vitamina K, transfusões de sangue ou plasma para aqueles com tendência a sangrar. Assegurar calorias adequadas, manter água, electrólitos e equilíbrio ácido-base, e manter o ambiente interno estável. Para altas aminotransferases, baixar a enzima dando mentilato de potássio e magnésio, hepticida, Kessler, cilipramina, bifenesina, glicina, glutationa reduzida, promotor de crescimento de hepatócitos, etc. A prevenção também é importante, e os pacientes devem ser questionados sobre qualquer história de hepatite e outras condições que possam afectar a função hepática antes do tratamento. A função hepática deve ser verificada regularmente durante o tratamento, e em doentes de alto risco, a função hepática pode ser verificada novamente uma a duas semanas, e devem ser utilizados medicamentos anti-tuberculose que sejam menos hepatotóxicos ou em dose reduzida, sempre que possível. Alguns estudos demonstraram que a adição rotineira de medicamentos hepatoprotectores pode reduzir a incidência de lesões hepáticas em doentes de alto risco. Além disso, é importante obter um descanso razoável e melhorar activamente o estado nutricional do doente. Em conclusão, os doentes com factores de risco devem ser tratados precocemente com protecção hepática e estar alerta para o desenvolvimento de lesões hepáticas. O tratamento oportuno e eficaz de pacientes com lesões hepáticas relacionadas com drogas pode assegurar que estes completem com sucesso o seu curso de tratamento anti-tuberculose.