Data de aprovação: 29/09/2017
Instruções para Cargolizine Tablets
Por favor leia atentamente as instruções e utilize sob a orientação do seu médico.
Avisos
As amputações na região do meio dos pés do membro inferior (99 de 140 amputados tratados com este produto em duas experiências) foram as mais comuns.
Contudo, também foram observadas amputações da perna acima ou abaixo do joelho (41 de 140 amputações em dois ensaios foram tratadas com este produto
). Um pequeno número de pacientes teve múltiplas amputações, ou envolveu ambos os membros inferiores:
– Em dois ensaios grandes, aleatorizados e controlados por placebo (CANVAS e CANVAS-R) em pacientes com diabetes tipo 2 com antecedentes de doença cardiovascular (DCV) ou factores de risco de DCV, observou-se um risco aproximadamente duplicado de amputação dos membros inferiores com este produto.
– As amputações dos pés e meio dos pés foram as mais comuns; no entanto, também se observaram amputações das pernas. Um pequeno número de pacientes teve múltiplas amputações, ou envolvendo ambos os membros inferiores.
– Os factores que podem aumentar o risco de amputação, tais como um historial de amputações anteriores, doenças vasculares periféricas e neuropatia, e úlceras do pé diabético, devem ser tidos em conta antes de iniciar o medicamento.
– Os pacientes que tomam este produto devem ser monitorizados quanto a infecções na zona dos membros inferiores, novo aparecimento de dor ou sensibilidade nos membros inferiores, feridas ou úlceras, e interrompidos se estas complicações ocorrerem (ver [Precauções]).
Nome da droga]
Nome genérico: Cargolizine Tablets
Nome comercial: Ecolab
Nome inglês: Canagliflozin Tablets
Hanyu Pinyin: Pian Kageliejing
Ingredientes
Ingrediente principal: Kageliejing
Nome químico: (1S)-1,5-Anidro-1-C-(3-{[5-(4-fluorofenil)tiofenil-2-il]metil}-4-metilfenil)-D-glucitol
Fórmula da estrutura química.
Fórmula molecular.
C24H25FO5S1/2 H2O Peso Molecular: 453,53
Imóveis
Este produto é um comprimido revestido com película em forma de cápsula amarela (especificação 100mg) ou um comprimido revestido com película de branco a branco (especificação 300mg), que deve aparecer branco após a remoção do revestimento.
Indicações
Combinação com Metformina: Quando o controlo glicémico é pobre apenas com Metformina, pode ser usado em combinação com Metformina para melhorar o controlo glicémico em adultos com diabetes tipo 2 com dieta e exercício.
Combinação com metformina e sulfonilureia: Quando a combinação de metformina e sulfonilureia não controla bem a glicemia, pode ser utilizada em combinação com metformina e sulfonilureia para melhorar o controlo da glicemia em adultos com diabetes mellitus tipo 2 com dieta e exercício.
Este produto não é recomendado para o tratamento de pacientes com diabetes tipo 1 ou cetoacidose diabética (pacientes).
Especificação]
(1) 100mg; (2) 300mg (com base em C24H25FO5S)
Dosagem]
A dose inicial recomendada para este produto é de 100mg uma vez por dia, tomado antes da primeira refeição do dia. Para aqueles que toleram uma dose de 100 mg uma vez por dia e uma taxa de filtração glomerular estimada (eGFR)
≥60 mL/min/1,73 m2 e que requerem um controlo glicémico adicional, a dose pode ser aumentada para 300 mg uma vez por dia (ver [Precauções], [Farmacologia e Toxicologia]). Em pacientes com hipovolemia, recomenda-se a correcção desta condição antes de iniciar o tratamento com este produto (ver [Precauções], [Uso Geriátrico]).
Pacientes com insuficiência renal
A avaliação da função renal é recomendada antes de iniciar o tratamento com este produto e periodicamente após o início do tratamento.
Não é necessário ajuste de dose em doentes com insuficiência renal ligeira (eGFR ≥ 60 mL/min/1,73 m2).
Para pacientes com insuficiência renal moderada (eGFR ≥ 45 a < 60 mL/min/1,73 m2), a dose deste produto é limitada a 100 mg uma vez por dia.
Para pacientes com eGFR < 45 mL/min/1,73 m2, este produto não é recomendado.
Este produto não é recomendado quando o eGFR é consistentemente inferior a 45 mL/min/1,73 m2 (ver [Precauções]).
Este produto está contra-indicado em pacientes com um eGFR inferior a 30 mL/min/1,73 m2 (ver [Precauções]).
Pacientes com deficiência hepática
Não é necessário ajuste de dose em doentes com deficiência hepática ligeira a moderada. Não foram realizados estudos clínicos em doentes com grave deficiência hepática e, por conseguinte, este produto não é recomendado para utilização em doentes com grave deficiência hepática.
Combinação com indutores de UDP-glucuronosiltransferase (UGT)
Se um indutor UGT (ex. rifampicina, fenitoína, fenobarbital e ritonavir) for utilizado em combinação com este produto, considerar aumentar a dose para 300 mg uma vez por dia em pacientes que actualmente toleram uma dose de 100 mg uma vez por dia, têm um eGFR ≥60 mL/min/1,73 m2 e requerem um controlo glicémico adicional (ver [Interacções medicamentosas]).
Para pacientes com um eGFR de ≥45 a <60 mL/min/1,73 m2 que estejam numa combinação de agentes de indução UGT, considerem a utilização de outro agente hipoglicémico.
[Reacções adversas].
As seguintes reacções adversas importantes são discutidas em outras secções do manual de instruções.
Amputação dos membros inferiores (ver [Precauções]).
Hipotensão (ver [Precauções]).
Ketoacidose (ver [Precauções]).
Lesão renal aguda e função renal prejudicada (ver [Precauções]).
Hiperkalaemia (ver [Precauções]).
Sépsis urinária e pielonefrite (ver [Precauções]).
Hipoglicemia e co-administração de insulina ou estimulantes insulínicos (ver [Precauções]).
Infecções fúngicas genitais (ver [PRECAUÇÕES]).
Reacções alérgicas (ver [Precauções]).
Fracturas (ver [Precauções]).
Elevado colesterol lipoproteico de baixa densidade (LDL-C) (ver [Precauções]).
Dados de Ensaios Clínicos
Devido às condições variáveis em que os ensaios clínicos são conduzidos, a taxa de reacções adversas num ensaio clínico não é directamente comparável à incidência noutro ensaio clínico e pode não reflectir a incidência real na prática clínica.
Resumo dos ensaios controlados por placebo
Os dados do Quadro 1 são de quatro ensaios controlados por placebo durante 26 semanas. Num ensaio, o produto foi utilizado como medicamento monoterápico; nos outros três ensaios, foi utilizado como tratamento combinado. Estes dados reflectem a exposição a este produto em 1667 pacientes e a duração média de 24 semanas de exposição a cardigliptin. Os pacientes foram tratados com 100 mg deste produto (N=833), 300 mg deste produto (N=834) ou placebo (N=646) uma vez por dia. A idade média da população era de 56 anos, com 2% dos doentes com mais de 75 anos. A população era 50% masculina, 72% caucasiana, 12% asiática e 5% negra ou afro-americana. O tempo médio que os pacientes tinham tido diabetes na linha de base era de 7,3 anos, o HbA1C médio era de 8,0% e 20% tinham estabelecido complicações microvasculares diabéticas. A função renal de base era normal ou ligeiramente prejudicada (eGFR média de 88 mL/min/1,73 m2).
O Quadro 1 lista as reacções adversas comuns associadas a este produto. Estas reacções adversas não estavam presentes na linha de base e ocorreram mais frequentemente com este produto do que com placebo e ocorreram em pelo menos 2% dos doentes tratados com 100 mg deste produto ou 300 mg deste produto.
Quadro 1 Resumo das reacções adversas comunicadas em ≥ 2% dos doentes tratados com este produto em quatro estudos controlados por placebo durante 26 semanas
Reacções adversas Placebo
N= 646 Este produto
100 mg
N= 833 Benadryl
300 mg
N= 834 Várias infecções do tracto urinário (2) 3,8% 5,9% 4,4% Aumento da micção (3) 0,7% 5,1% 4,6% Sede (5) 0,1% 2,8% 2,4% Obstipação 0,9% 1,8% 2,4% Náusea 1,6% 2,1% 2,3% Feminino N= 312 N= 425 N= 430 Infecção fúngica genital feminina (1) 2,8% 10,6% 11,6% Prurido Vulvovaginal 0,0% 1,6% 3,2% Macho N=334 N=408 N=404 Infecção fúngica genital masculina (4) 0,7% 4,2% 3,8%
(1)
As infecções fúngicas genitais nas fêmeas incluem as seguintes reacções adversas: candidíase vulvovaginal, infecção fúngica vulvovaginal, vulvovaginite, infecção vaginal, vulvovaginite e infecção fúngica genital.
(2)
As infecções do tracto urinário incluem as seguintes reacções adversas: infecções do tracto urinário, cistite, infecções renais e sepsis urinária.
(3)
O aumento da micção inclui as seguintes reacções adversas: poliúria, disúria, aumento do débito urinário, urgência e noctúria.
(4)
As infecções fúngicas da genitália masculina incluem as seguintes reacções adversas: glansite ou glansite pré-púrpura, glansite candidal e infecções fúngicas do tracto genital.
(5)
A sede inclui as seguintes reacções adversas: sede, boca seca e irritabilidade.
Nota: As percentagens são meios ponderados nos estudos. Os pesos de estudo são proporcionais à média da soma das dimensões das amostras dos três grupos de tratamento.
A dor abdominal também foi relatada mais frequentemente nos grupos de tratamento de 100mg (1,8%) e 300mg deste produto (1,7%) do que no grupo placebo (0,8%).
Resumo dos ensaios com placebo e controlo positivo
A incidência de reacções adversas a este produto foi também avaliada na maior população de doentes agrupados que participaram nos ensaios de placebo e de controlo positivo.
Foram reunidos dados de oito ensaios clínicos que reflectiram a exposição a este produto em 6.177 sujeitos. A duração média da exposição foi de 38 semanas, com 1832 indivíduos expostos durante mais de 50 semanas. Os pacientes receberam 100mg deste produto (N=3092), 300mg deste produto (N=3085) ou um controlo positivo (N=3262) uma vez por dia. A idade média da população era de 60 anos, com 5% dos doentes com mais de 75 anos. A população era 58% masculina, 73% caucasiana, 16% asiática e 4% negra ou afro-americana. Na linha de base, o período médio de tempo que a população tinha tido diabetes era de 11 anos, o HbA1C médio era de 8,0% e 33% tinha estabelecido complicações microvasculares diabéticas. A função renal de base era normal ou ligeiramente prejudicada (eGFR média de 81 mL/min/1,73 m2).
Os tipos e a frequência das reacções adversas comuns observadas nos oito ensaios clínicos agrupados foram consistentes com os enumerados no Quadro 1. As percentagens são médias ponderadas entre estudos. Os pesos de estudo são proporcionais à média da soma dos tamanhos das amostras para os três grupos de tratamento. As reacções adversas associadas a este produto neste conjunto de dados também incluíram fadiga (1,8% no grupo de controlo, 2,2% no grupo dos 100 mg e 2,0% no grupo dos 300 mg) e perda de força física ou energia (ou seja, fraqueza) (0,6% no grupo de controlo, 0,7% no grupo dos 100 mg e 1,1% no grupo dos 300 mg).
Os dados dos 8 ensaios clínicos conjuntos mostraram que a incidência de pancreatite (aguda ou crónica) nos grupos de controlo, 100 mg e 300 mg foi de 0,1%, 0,2% e 0,1%.
A incidência de reacções adversas relacionadas com alergias (incluindo eritema, erupção cutânea, prurido, urticária e angioedema) nos 8 ensaios clínicos conjuntos foi de 3,0% no grupo dos medicamentos de controlo, 3,8% no grupo dos 100 mg e 4,2% no grupo dos 300 mg. 5 doentes desenvolveram reacções alérgicas graves associadas ao tratamento com este produto, incluindo 4 casos de urticária e 1 caso de erupção cutânea difusa e urticária, que ocorreu poucas horas após a exposição a este produto. Dois destes pacientes interromperam o produto e um paciente com urticária teve uma recaída após reiniciar o tratamento com o produto.
A incidência de reacções adversas relacionadas com a fotossensibilidade (incluindo reacções de fotossensibilidade, erupção solar polimórfica e queimadura solar) foi de 0,1%, 0,2% e 0,2% nos grupos de controlo, 100 mg e 300 mg, respectivamente.
Outras reacções adversas que eram mais comuns com este produto do que o grupo dos medicamentos de controlo incluíam
Amputação dos membros inferiores
Em dois ensaios grandes, aleatorizados e controlados por placebo (CANVAS e CANVAS-R) em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 com antecedentes de doença cardiovascular (DCV) ou factores de risco de DCV, observou-se um risco aproximadamente duplicado de amputação dos membros inferiores com CANVAS e CANVAS-R. O tempo médio de seguimento foi de 5,7 e 2,1 anos para pacientes com CANVAS e CANVAS-R, respectivamente. Ver as Tabelas 2 e 3 para dados de amputação CANVAS e CANVAS-R, respectivamente (ver [Cuidado]).
Quadro 2: Amputações em CANVAS
Grupo placebo
N=1441 este produto
100 mg grupo N=1445 este produto
300 mg grupo N=1441
(Resumo)
N=2886 Número de pacientes com amputação, n (%) 22 (1,5)50 (3,5)45 (3,1)95 (3,3) Número total de eventos de amputação 338379162 Incidência de amputação (por 1000 pacientes-ano) 2,86,25,55,9 Taxa de risco (95% CI) – 2,24 (1,36, 3,69)2,01 (1,20, 3,34) 2,12 (1,34, 3,38) (1) A incidência foi calculada com base no número de pacientes que tinham sofrido pelo menos uma amputação, em vez do número total de eventos de amputação.
(2) O seguimento dos pacientes foi calculado desde o dia 1 até à data do primeiro evento de amputação. Alguns pacientes sofreram mais de 1 amputação.
Tabela 3: Amputações CANVAS-R
Grupo placebo N=2903 Grupo Benadryl 100 mg
(titulado até 300 mg) N=2904 Número de pacientes com amputações, n (%) 25 (0,9)45 (1,5) Total de eventos de amputação 3659 Incidência de amputação (por 1000 pacientes-ano) 4,27,5 Taxa de risco (95% CI) – 1,80 (1,10, 2,93) (1) Com base no número de pacientes que receberam pelo menos uma amputação, e não no número total de eventos de amputação As taxas de incidências foram calculadas.
(2) O seguimento dos pacientes foi calculado desde o dia 1 até à data do primeiro evento de amputação. Alguns pacientes sofreram mais de 1 amputação.
Efeitos adversos associados à hipovolemia
Este produto causa diurese osmótica, o que leva a uma redução do volume de sangue. Em estudos clínicos, o tratamento com este produto causou um aumento dependente da dose na incidência de reacções adversas associadas à hipovolemia (por exemplo, hipotensão, tonturas posturais, hipotensão vertical, síncope e desidratação). Observou-se um aumento da incidência em doentes do grupo de dose de 300 mg. Os três principais factores que causaram um maior aumento na incidência de reacções adversas associadas à hipovolemia foram o uso de diuréticos de tabulação, insuficiência renal moderada (eGFR de 30 a <60 mL/min/1,73 m2) e a idade de 75 anos ou mais (ver Quadro 4, [Dosagem], [Precauções] e [Uso geriátrico]).
Quadro 4 Proporção de doentes com pelo menos 1 reacção adversa relacionada com hipovolemia (resultados agrupados de 8 ensaios clínicos)
Características de base grupo de medicamentos de controlo
(1)
% Benadryl 100mg
% Benadryl 300mg
% população total 1,5% 2,3% 3,4% 75 anos e mais (2) 2,6% 4,9% 8,7% eGFR inferior a 60 mL/min/1,73 m2 (2) 2,5% 4,7% 8,1% Utilização de diuréticos de tabulação (2) 4,7% 3,2% 8,8% (1) Inclui placebo e controlos positivos
(2)
Os doentes podem ter mais de 1 factor de risco (incluindo: utilização de diuréticos de tabulação, insuficiência renal moderada, idade superior ou igual a 75 anos)
Cataratas
Nos 9 ensaios clínicos conjuntos, o tempo médio de exposição a este produto foi de 85 semanas e a proporção de pacientes que sofreram quedas no controlo, 100 mg e 300 mg de grupos deste produto foi de 1,3%, 1,5% e 2,1% respectivamente. Observou-se um maior risco de quedas em doentes durante as primeiras semanas de tratamento com Cagliflozin.
Deficiência renal
Este produto pode causar um aumento dependente da dose de creatinina sérica acompanhada por uma diminuição do eGFR (ver Quadro 5). Os doentes com insuficiência renal moderada na linha de base tiveram uma mudança média maior.
Quadro 5 Alterações na creatinina sérica e eGFR associadas a este produto numa análise conjunta de quatro ensaios controlados por placebo e ensaios com insuficiência renal moderada
Placebo
N= 646 Benadryl 100mg
N= 833 Benadryl 300mg
N= 8344 ensaios controlados por placebo creatinina (mg/dL) 0,84 0,82 0,82 eGFR (mL/min/1,73 m2) 87,0 88,3 88,8 Semana 6 mudança creatinina (mg/dL) 0,01 0,03 0,05 eGFR (mL/min/1,73 m2) -1,6 -3,8 -5,0 Tratamento Fim
Alteração (1) Creatinina (mg/dL) 0,01 0,02 0,03 eGFR (mL/min/1,73 m2)-1,6 -2,3 -3,4 Placebo
N= 90 Benadryl 100mg
N= 90 Benadryl 300mg
N= 89 Creatinina de base do teste de insuficiência renal moderada (mg/dL) 1,61 1,62 1,63 eGFR (mL/min/1,73 m2) 40,1 39,7 38,5 Alteração na semana 3 creatinina (mg/dL) 0,03 0,18 0,28 eGFR (mL/min/1,73 m2) -0,7 -4,6 -6,2 Fim do tratamento
Alteração (1) Creatinina (mg/dL) 0,07 0,16 0,18 eGFR (mL/min/1,73 m2)-1,5 -3,6 -4,0 (1) mITT população no final da semana 26 Método de transporte de subobservação
Nos 4 ensaios controlados por placebo (em que os pacientes apresentavam função renal normal ou ligeiramente alterada na linha de base), a proporção de pacientes com pelo menos 1 evento de declínio significativo da função renal (definida como eGFR inferior a 80 mL/min/1,73 m2 e mais de 30% de redução em relação aos valores da linha de base) foi de 2,1% no grupo placebo, 2,0% no grupo Benadryl 100 mg e 4,1% no grupo Benadryl 300 mg. No final do tratamento, a proporção de eventos com declínio renal significativo foi de 0,5% no grupo dos placebo, 0,7% no grupo dos 100 mg e 1,4% no grupo dos 300 mg.
Os resultados de um ensaio em doentes com insuficiência renal moderada (eGFR de base de 30 a <50 mL/min/1,73 m2 e eGFR média de base de 39 mL/min/1,73 m2) mostraram que a proporção de doentes com pelo menos 1 evento de declínio renal significativo (definido como uma redução de mais de 30% em relação aos valores de base) foi de 6,9% no grupo placebo, 6,9% no Benadryl 100mg grupo 18%, e 22,5% no grupo de Benadryl 300mg. No final do tratamento, a proporção de doentes com eventos significativos de declínio renal era de 4,6% no grupo dos placebo, 3,4% no grupo dos 100 mg e 2,2% no grupo dos 300 mg.
Na população conjunta de doentes com insuficiência renal moderada (eGFR de base de 30 a <60 mL/min/1,73 m2 e eGFR média de 48 mL/min/1,73 m2) (N=1085), a incidência global destes eventos foi menor do que nos ensaios específicos acima descritos, mas ainda se observou um aumento dependente da dose no número de eventos de declínio renal significativos em comparação com o grupo placebo. aumento dependente.
A utilização deste produto foi associada a um aumento da incidência de reacções adversas relacionadas com a função renal (por exemplo, aumento da creatinina sanguínea, diminuição da taxa de filtração glomerular, insuficiência renal, insuficiência renal aguda), particularmente em doentes com insuficiência renal moderada.
Numa análise conjunta de doentes com insuficiência renal moderada, a incidência de reacções adversas relacionadas com a função renal foi de 3,7% no grupo placebo, 8,9% no grupo 100 mg e 9,3% no grupo 300 mg deste produto. A incidência de descontinuação devido a reacções adversas relacionadas com a função renal foi de 1,0% no grupo dos placebo, 1,2% no grupo dos 100 mg e 1,6% no grupo dos 300 mg (ver [Precauções]).
Infecções fúngicas genitais
Numa análise conjunta de quatro ensaios clínicos controlados por placebo, a incidência de infecções fúngicas genitais (por exemplo, micose fungóide, candidíase vulvovaginal, vulvovaginite) nas mulheres foi de 2,8% no grupo dos placebo, 10,46% no grupo dos 100 mg, e 11,46% no grupo dos 300 mg. Os pacientes com antecedentes de infecções fúngicas genitais eram mais propensos a desenvolver infecções fúngicas genitais quando tratados com este produto. As mulheres com um historial de infecções fúngicas genitais são mais susceptíveis de ter uma recaída quando tratadas com este produto e requerem tratamento com antifúngicos e agentes antimicrobianos orais ou tópicos. A proporção de pacientes do sexo feminino que interromperam a medicação devido a infecção fúngica genital foi de 0% no grupo placebo e 0,7% neste grupo de produtos (ver [Precauções]).
Numa análise conjunta de quatro ensaios clínicos controlados por placebo, a incidência de infecções fúngicas genitais (por exemplo, candidíase, glande vulgaris) nos homens foi de 0,7% no grupo dos placebos, 4,2% no grupo dos 100 mg, e 3,8% no grupo dos 300 mg. As infecções fúngicas dos genitais masculinos ocorreram mais frequentemente em homens incircuncisos e em homens com antecedentes de glansite ou pénis de glande. Os homens com infecções genitais fúngicas anteriores eram mais propensos a ter infecções recorrentes quando tratados com este produto em comparação com o grupo de controlo (22% no grupo de produto e nenhum no grupo de placebo) e necessitavam de tratamento com antifúngicos orais ou tópicos e agentes antimicrobianos. Entre os pacientes do sexo masculino, a descontinuação de medicamentos para infecções fúngicas genitais foi de 0% no placebo e 0,5% no grupo de Benadryl. Numa análise conjunta de 8 ensaios controlados, 0,3% dos pacientes não circuncidados tratados com cagliflozina referiram circuncisão, dos quais 0,2% requereram circuncisão para tratar a circuncisão (ver [Precauções]).
Hipoglicémia
Em todos os ensaios clínicos, a hipoglicémia foi definida como qualquer evento registado como hipoglicémia bioquímica (qualquer valor de glicose no sangue igual ou inferior a 70 mg/dL), independentemente dos sintomas.
A hipoglicemia grave foi definida como um evento como a ocorrência de um paciente com hipoglicemia que requer a assistência de outra pessoa para recuperar, perda de consciência ou a ocorrência de uma convulsão (independentemente de ter sido obtido um valor hipoglicémico registado bioquimicamente). Em ensaios clínicos individuais, a incidência de hipoglicemia foi aumentada quando este produto foi utilizado em combinação com insulina ou uma sulfonilureia (ver Quadro 6 e [Cuidado]).
Quadro 6 Incidência de hipoglicémia em estudos clínicos controlados
(1)
Monoterapia
(26 semanas) Placebo
(N= 192) Benadryl
100mg
(N= 195) Benadryl
300mg
(N= 197) Total [N (%)] 5 (2,6) 7 (3,6) 6 (3,0) Utilização combinada
Metformin
(26 semanas) Placebo + metformina
(N= 183) Benadryl 100mg + metformina
(N= 368) Benadryl 300mg + metformina (N=367) Total [N (%)]3 (1,6) 16 (4,3)17 (4,6) Severo [N (%)] (2)0 (0) 1 (0,3) 1 (0,3) Combinado
Metformin
(52 semanas) Glimepiride + Metformina
(N= 482) Este produto 100mg + Metformina
(N= 483) Benadryl 300mg + Metformina (N= 485) Total [N (%)] 165 (34,2) 27 (5,6) 24 (4,9) Severo [N (%)] (2) 15 (3,1) 2 (0,4) 3 (0,6) Combinado
Sulfonylurea
(18 semanas) Placebo
+ sulfonilureia
(N= 69) Benadryl 100mg
+ sulfonilureia
(N= 74) Benadryl 300mg
+ sulfonilureia
(N= 72) Total [N (%)] 4 (5,8) 3 (4,1) 9 (12,5) Metformina combinada + sulfonilureia
(26 semanas) Placebo + metformina + sulfonilureia (N=156) Benadryl 100mg + metformina
+ sulfonilureia
(N= 157) Benadryl 300mg + metformina + sulfonilureia
(N= 156) Total [N (%)] 24 (15,4) 43 (27,4) 47 (30,1) Grave [N (%)] (2) 1 (0,6) 1 (0,6)0 Metformina combinada + sulfonilureia
(52 semanas) Sitagliptin + metformina + sulfonilureia (N=378) Este produto 300mg + metformina + sulfonilureia
(N=377) Total [N (%)] 154 (40,7) 163 (43,2) Grave [N (%)] (2) 13 (3,4) 15 (4,0) Metformina combinada + pioglitazona (26 semanas) Placebo + metformina + pioglitazona (N=115) Benadryl 100mg + metformina
+ pioglitazona
(N= 113) Benadryl 300mg + metformina + pioglitazona (N= 114) Total [N (%)]3 (2,6) 3 (2,7) 6 (5,3) Combinação
insulina
(18 semanas)
Placebo
(N= 565) 100mg deste produto
(N= 566) Benadryl 300mg
(N= 587) Total [N (%)] 208 (36,8) 279 (49,3) 285 (48,6) Grave [N (%)] (2) 14 (2,5) 10 (1,8) 16 (2,7) (1) Número de doentes na população com intenção de tratamento com pelo menos 1 evento hipoglicémico ou hipoglicémico grave documentado com base bioquímica
(2)
Os episódios de hipoglicemia grave foram definidos como eventos como a necessidade de assistência de terceiros para recuperar, perda de consciência ou ter uma convulsão em doentes com hipoglicemia (independentemente de terem sido obtidos valores hipoglicémicos bioquimicamente documentados)
Fracturas
A incidência de fracturas foi avaliada de forma agrupada em nove ensaios clínicos com um tempo médio de exposição de 85 semanas para este produto. A incidência de fracturas comprovadas foi de 1,1, 1,4 e 1,5 por 100 pacientes-anos de exposição no controlo, grupo 100 mg e grupo 300 mg deste produto, respectivamente. As fracturas foram observadas logo 12 semanas após o início do tratamento e eram na sua maioria fracturas de trauma baixo (por exemplo, quedas em superfícies planas) e fracturas de membros superiores (ver [Precauções]).
Estudos laboratoriais e de imagem
Soro elevado de potássio
Nos doentes agrupados com insuficiência renal moderada (eGRF de 45 a menos de 60 mL/min/1,73m2) (N
=723), o número de doentes com potássio sanguíneo elevado superior a 5,4 mEq/L e uma variação superior a 15% em relação à linha de base foi de 5,3%, 5,0% e 8,8% no grupo placebo, o grupo 100 mg e o grupo 300 mg, respectivamente. O número de pacientes com potássio sanguíneo severamente elevado (ou seja, com 6,5 mEq/L ou superior) foi de 0,4% no grupo placebo, nenhum no grupo 100 mg, e 1,3% no grupo 300 mg.
Nestes pacientes, o potássio sanguíneo elevado era mais frequentemente visto em pacientes que tinham potássio sanguíneo elevado na linha de base. Em doentes com insuficiência renal moderada, aproximadamente 84% estavam a tomar medicamentos que interferiam com a excreção de potássio nessa altura, tais como diuréticos preservadores de potássio, inibidores de enzimas conversoras de angiotensina, e bloqueadores de receptores de angiotensina (ver [Precauções]).
Aumento do soro de magnésio
Na fase inicial (dentro de 6 semanas) do início do tratamento com este produto, observou-se um aumento relacionado com a dosagem do soro de magnésio, que continuou a ser elevado durante o decorrer deste tratamento. Numa análise conjunta de quatro ensaios controlados por placebo, a variação média percentual dos níveis de magnésio no soro foi de 8,1% e 9,3% nos grupos de 100mg e 300mg de Benadryl, respectivamente, em comparação com -0,6% no grupo de placebo. No ensaio em doentes com insuficiência renal moderada, os níveis séricos de magnésio aumentaram 0,2% no grupo dos placebo, 9,2% no grupo dos 100mg e 14,8% no grupo dos 300mg.
Aumento do fósforo sérico
Foi observado um aumento de fósforo sérico relacionado com a dose neste tratamento. Numa análise conjunta de quatro ensaios controlados por placebo, a variação média percentual dos níveis de fósforo no soro foi de 3,6% e 5,1% no grupo dos 100 mg e 300 mg, respectivamente, e 1,5% no grupo dos placebo. Em ensaios em doentes com insuficiência renal moderada, os níveis médios de fósforo sérico aumentaram 1,2% no grupo dos placebo, 5,0% no grupo dos 100mg e 9,3% no grupo dos 300mg.
Elevado colesterol lipoproteico de baixa densidade (colesterol LDL) e colesterol lipoproteico de não-alta densidade (colesterol não-HDL)
Numa análise conjunta de quatro ensaios controlados por placebo, foi observado um aumento da dose de LDL-C em doentes tratados com este produto. A variação média (variação percentual) em relação à linha de base no LDL-C foi de 4,4 mg/dL (4,5%) e 8,2 mg/dL (8,0%) nos grupos de 100 mg e 300 mg deste produto, respectivamente, em comparação com o grupo placebo. Os níveis médios de LDL-C de base em todos os grupos de tratamento variaram de 104 a 110 mg/dL (ver [Precauções]).
Com este tratamento do produto foram observadas elevações de dose não relacionadas com o HDL-C. A variação média (variação percentual) em relação à linha de base nos grupos não-HDL-C nos 100 mg e 300 mg foi de 2,1 mg/dL (1,5%) e 5,1 mg/dL (3,6%), respectivamente, em comparação com o grupo placebo. Os níveis médios de base não-HDL-C em todos os grupos de tratamento variaram de 140 a 147 mg/dL.
Elevação da hemoglobina
Na análise conjunta dos quatro ensaios controlados por placebo, a variação média da hemoglobina em relação à linha de base (variação percentual) foi de -0,18 g/dL (-1,1%) no grupo dos placebo, 0,47 g/dL (3,5%) no grupo dos 100 mg e 0,51 g/dL (3,8%) no grupo dos 300 mg. A percentagem de doentes com níveis de hemoglobina acima do limite superior do normal no final do tratamento foi de 0,8% no grupo placebo, 4,0% no grupo 100 mg e 2,7% no grupo 300 mg.
Redução da densidade mineral óssea
Num ensaio clínico realizado em 714 doentes idosos (idade média de 64 anos), a redução da densidade mineral óssea (DMO) foi medida utilizando a absorptiometria de raios X de dupla energia. Durante um período de 2 anos, a BMD foi reduzida em 0,9% e 1,2% no grupo dos 100 mg e 0,3% e 0,7% no grupo dos 300 mg para a BMD total da anca e coluna lombar, respectivamente, em comparação com o grupo dos placebo. Além disso, houve uma redução de 0,1% na BMD do colo femoral em ambos os grupos de dose em comparação com o grupo de placebo, e uma redução de 0,4% na BMD do antebraço distal no grupo de Benadryl 300 mg, enquanto que não houve alteração na BMD do antebraço distal no grupo de Benadryl 100 mg.
Experiência pós-comercialização
Foram identificadas outras reacções adversas durante a utilização pós-aprovação deste produto. Como estas reacções adversas foram comunicadas espontaneamente e a dimensão da população que as comunica é incerta, geralmente não é possível estimar com precisão a sua incidência ou determinar a sua relação causal com a exposição a drogas.
Ketoacidose (ver [Precauções])
Lesão renal aguda e função renal prejudicada (ver [Precauções])
Reacções alérgicas, angioedema (ver [Precauções])
Sépsis urinária e pielonefrite (ver [Precauções])
[Contra-indicação].
Pessoas com antecedentes de reacções alérgicas graves a este produto, tais como reacções anafiláticas ou angioedema (ver [Precauções])
Deficiência renal grave (eGFR inferior a 30 mL/min/1,73 m2), doentes com doença renal avançada (DRES) ou doentes em diálise (ver [Precauções], [Dosagem]).
[Precauções].
Amputação dos membros inferiores
Em dois grandes ensaios randomizados e controlados por placebo (CANVAS e CANVAS-R) em doentes com diabetes tipo 2 com antecedentes de doença cardiovascular (DCV) ou factores de risco de DCV, observou-se um risco aproximadamente duplicado de amputação dos membros inferiores após a administração deste produto. No ensaio CANVAS, o número de amputações por ano foi de 5,9 e 2,8 por 1000 pacientes em pacientes tratados com CANVAS e aqueles tratados com placebo, respectivamente. No ensaio CANVAS-R, o número de amputações por ano foi de 7,5 por 1000 pacientes tratados com CANVAS e 4,2 por 1000 pacientes tratados com placebo. O risco de amputação dos membros inferiores foi observado tanto nos regimes de dosagem de 100 mg como de 300 mg uma vez por dia. Os dados de amputação para CANVAS e CANVAS-R são apresentados nas Tabelas 2 e 3 respectivamente (ver [Reacções adversas]).
As amputações nos pés e meio dos pés (99 das 140 amputações em ambos os ensaios foram tratadas com este produto) foram as mais comuns.
Contudo, foram também observadas amputações da perna acima ou abaixo do joelho (41 de 140 amputações em ambos os ensaios foram tratadas com este produto
). Um pequeno número de pacientes teve múltiplas amputações, ou envolveu ambos os membros inferiores.
Infecções dos membros inferiores, gangrena e úlceras do pé diabético foram os eventos médicos predisponentes mais comuns que levaram à amputação. Os indivíduos com antecedentes de amputação, doença vascular periférica e neuropatia apresentavam o maior risco de amputação.
Os factores na história médica do paciente que podem aumentar o risco de amputação, tais como história prévia de amputação, doença vascular periférica e neuropatia, e úlceras do pé diabético, devem ser considerados antes de se iniciar a administração deste produto. A importância de tomar cuidados preventivos de rotina do pé precisa de ser realçada (ou explicada) ao doente. Monitorizar os pacientes que tomam este produto para sinais e sintomas de: infecção (incluindo osteomielite) na zona do membro inferior, novo aparecimento de dor ou sensibilidade no membro inferior, feridas ou úlceras, e descontinuar o produto se estas complicações ocorrerem.
Hipotensão
Este produto pode causar uma redução no volume de sangue. Os doentes podem desenvolver hipotensão sintomática após iniciar o tratamento com este produto (ver [REACÇÕES ADVERSAS]), particularmente em doentes com insuficiência renal (eGFR < 60 mL/min/1,73m2 ), em doentes idosos, em doentes que recebem diuréticos ou medicamentos que interferem com o sistema renina-angiotensina-aldosterona (por exemplo, inibidores da enzima conversora da angiotensina [ACE], bloqueadores dos receptores da angiotensina [ARB ]), ou pacientes com tensão arterial sistólica baixa. Os pacientes com uma ou mais destas características devem ter o seu estado de volume de sangue avaliado e corrigido antes de iniciar o tratamento com este produto. Monitorizar os sinais e sintomas após o início do tratamento.
Ketoacidose
A cetoacidose é uma condição séria de risco de vida que requer uma hospitalização urgente. O controlo pós-comercialização de medicamentos identificou relatórios de cetoacidose em doentes com diabetes tipo 1 e tipo 2 tratados com inibidores de co-transporte de sódio-glucose 2 (SGLT2), incluindo este produto. Foram relatadas mortes por cetoacidose em doentes que utilizam este produto. Este produto não é indicado para o tratamento de pacientes com diabetes mellitus tipo 1.
A possibilidade de cetoacidose deve ser avaliada em doentes tratados com este produto que apresentem sinais e sintomas consistentes com acidose metabólica grave, independentemente do seu nível de glucose no sangue, uma vez que a cetoacidose associada a este produto pode ainda estar presente mesmo que os níveis de glucose no sangue sejam inferiores a 250 mg/dL. Se houver suspeita de cetoacidose, o produto deve ser descontinuado e o doente avaliado e deve ser tratado imediatamente. O tratamento da cetoacidose pode exigir a utilização de insulina, fluidos e substituição de hidratos de carbono.
Em muitos relatórios pós-comercialização, particularmente em pacientes com diabetes tipo 1, a cetoacidose não foi imediatamente diagnosticada e o tratamento foi atrasado porque o nível de glicose no sangue do paciente estava abaixo do geralmente esperado para a cetoacidose diabética (frequentemente abaixo de 250 mg/dL). Os sinais e sintomas de cetoacidose são consistentes com desidratação e acidose metabólica grave e incluem náuseas, vómitos, dor abdominal, mal-estar geral e falta de ar. Os factores de susceptibilidade à cetoacidose encontrados em alguns casos, mas não em todos, incluem dose reduzida de insulina, doença febril aguda, ingestão calórica reduzida devido a doença ou cirurgia, doença pancreática sugestiva de deficiência de insulina (por exemplo, diabetes tipo 1, história de pancreatite ou história de cirurgia pancreática) e abuso de álcool.
A presença de factores de susceptibilidade à cetoacidose na história médica do paciente, incluindo qualquer causa de deficiência de insulina pancreática, restrição calórica e abuso de álcool, deve ser considerada antes de se iniciar o tratamento com este produto. Nos pacientes tratados com este produto que têm uma condição clínica conhecida que os predispõe à cetoacidose (por exemplo, jejum prolongado devido a doença aguda ou cirurgia), a monitorização da cetoacidose deve ser considerada e o tratamento suspenso se necessário.
Lesão renal aguda e função renal prejudicada
Este produto pode causar uma redução no volume de sangue intravascular (ver [Precauções]). Houve relatos pós-comercialização de lesão renal aguda em pacientes que receberam este produto, alguns dos quais necessitaram de hospitalização e diálise; alguns dos pacientes relatados tinham menos de 65 anos de idade.
Os factores que podem causar lesão renal aguda nos doentes devem ser considerados antes de iniciar o tratamento com este produto, incluindo hipovolemia, insuficiência renal crónica, insuficiência cardíaca congestiva e medicamentos combinados (diuréticos, inibidores da ECA, ARBs, AINEs). Considerar a retenção de tratamento se ocorrer diminuição da ingestão oral (por exemplo, doença aguda ou jejum) ou perda de líquidos (por exemplo, doença gastrointestinal ou exposição ao calor); monitorizar os doentes para detectar sinais e sintomas de lesão renal aguda. Se ocorrer lesão renal aguda, descontinuar o produto imediatamente e tratá-lo em conformidade.
Este produto pode aumentar os níveis de creatinina sérica e diminuir o eGFR; os pacientes com hipovolemia são mais susceptíveis de serem afectados por estas alterações. Os doentes podem experimentar uma função renal anormal após iniciar o tratamento com este produto (ver [REACÇÕES ADVERTENTES]). A função renal deve ser avaliada antes de iniciar o tratamento com este produto e periodicamente após o início do tratamento. Recomenda-se uma monitorização mais frequente da função renal para doentes com eGFR inferior a 60 mL/min/1,73 m2. Este produto não é recomendado se o eGFR for inferior ou consistentemente inferior a 45 mL/min/1,73 m2. eGFR inferior a 30 mL/min/1,73 m2 está contra-indicado nos doentes (ver [Dosagem], [Contra-indicações]).
Hiperkalaemia
Este produto pode causar hipercalemia. O uso de medicamentos que interferem com a excreção de potássio (por exemplo, diuréticos protetores de potássio) ou medicamentos que interferem com o sistema renina-angiotensina-aldosterona em pacientes com insuficiência renal moderada pode aumentar o risco de hipercalemia (ver [REACÇÕES ADVERSADAS]).
Monitorizar regularmente os níveis séricos de potássio após iniciar o tratamento com este produto em doentes com insuficiência renal e em doentes que estejam predispostos à hipercalemia devido a medicamentos ou outras condições médicas.
Sépsis urinária e pielonefrite
Os dados de vigilância pós-comercialização indicam que infecções graves do tracto urinário, incluindo sepse urinária e pielonefrite que requerem hospitalização, foram relatadas em doentes tratados com inibidores SGLT2, incluindo este produto. O tratamento com inibidores SGLT2 pode aumentar o risco de infecções do tracto urinário. Os doentes devem ser avaliados quanto a sinais e sintomas de infecção do tracto urinário e, se presentes, tratados imediatamente (ver [REACÇÕES ADVERTENTES]).
Hipoglicémia e o uso combinado de insulina e estimulantes insulínicos
Sabe-se que a insulina e os estimulantes insulínicos causam hipoglicémia. Quando usado em combinação com insulina e agentes insulinotrópicos, este produto pode aumentar o risco de hipoglicémia (ver [REACÇÕES ADVERSADAS]). Portanto, quando co-administrado com este produto, uma dose mais baixa de insulina ou agentes insulinotrópicos deve ser considerada para reduzir o risco de hipoglicémia.
Infecções fúngicas genitais
Este produto aumenta o risco de infecções fúngicas genitais. Os doentes com antecedentes de infecções fúngicas genitais ou homens não circuncidados são mais propensos a desenvolver infecções fúngicas genitais (ver [REACÇÕES ADVERSADAS]). Efectuar um controlo e tratamento adequados.
Reacções alérgicas
Foram relatadas reacções alérgicas (incluindo angioedema e reacções anafiláticas) em doentes tratados com este produto; estas reacções ocorrem geralmente dentro de algumas horas a alguns dias após o início do tratamento com este produto. Se ocorrer uma reacção alérgica, descontinuar o produto, dar tratamento e monitorizar até que os sinais e sintomas diminuam (ver [Reacções adversas], [Contra-indicações]).
Fracturas ósseas
Os factores que podem aumentar o risco de fractura devem ser considerados antes de iniciar o tratamento com este produto, uma vez que se observou um aumento do risco de fractura em doentes que utilizam este produto e que ocorreu logo 12 semanas após o início do tratamento (ver [REACÇÕES ADVERTENTES]).
Elevado colesterol lipoproteico de baixa densidade (LDL-C)
Foi observado um aumento na LDL-C relacionado com a dose com este produto (ver [REACÇÕES ADVERTENTES]). Após iniciar o tratamento com este produto, os níveis de LDL-C devem ser monitorizados e o tratamento deve ser dado quando apropriado.
Resultado da lesão de grandes vasos
Não há provas claras de estudos clínicos de que este produto reduza o risco de macroangiopatia.
Por favor, mantenha-se fora do alcance das crianças.
Para mulheres grávidas e lactantes].
Gravidez
Resumo dos riscos
Com base em dados de estudos com animais que mostram efeitos adversos renais, não é recomendada a utilização deste produto a meio ou fim da gravidez.
Os dados sobre mulheres grávidas tratadas com este produto são limitados para confirmar se o risco de grandes defeitos de nascença ou de aborto está relacionado com o medicamento. Um controlo deficiente da diabetes durante a gravidez representa um risco tanto para a mãe como para o feto.
Em estudos com animais, foram observados efeitos adversos irreversíveis da pelve renal e dilatação tubular em ratos durante o desenvolvimento renal (equivalente a uma gestação humana média a tardia) quando foi administrada cabergolina (exposição 0,5 vezes a dose clínica de 300 mg, com base na AUC).
O risco de fundo previsto de grandes malformações congénitas foi de 6-10% em mulheres com diabetes mellitus preexistente e HbA1c >7%. até 20-25% de risco de fundo previsto foi relatado em mulheres com HbA1c >10%. Desconhece-se o risco previsto de aborto espontâneo na população indicadora. Na população geral dos EUA, os riscos de antecedentes previstos de defeitos de nascença graves clinicamente identificados e de aborto em mulheres grávidas são de 2-4% e 15-20%, respectivamente.
Considerações clínicas
Riscos relacionados com doenças maternas e/ou embrionárias/fetus
A diabetes mal controlada durante a gravidez aumenta o risco de cetoacidose diabética materna, pré-eclâmpsia, aborto espontâneo, parto prematuro, nado-morto e complicações do parto. A diabetes mal controlada aumenta o risco de grandes defeitos de nascença, natimorto e doenças relacionadas com a macrossomia no feto.
Dados sobre animais
Os ratos jovens que receberam directamente pós-natal (PND) de 21 ao dia 90 doses de cabergolina a 4, 20, 65 ou 100 mg/kg mostraram um aumento do peso renal em todos os níveis de dose, juntamente com um aumento dependente da dose na incidência e gravidade da pélvis renal e dilatação tubular. A exposição na dose mais baixa foi maior ou igual a 0,5 vezes a dose clínica de 300 mg, com base nos cálculos da AUC. Estes resultados ocorreram com a exposição a drogas no desenvolvimento do rim de rato (equivalente às fases médias e tardias do desenvolvimento do rim humano). A pélvis renal dilatada observada em ratos jovens não foi completamente invertida dentro de um período de recuperação de 1 mês.
Nos estudos de desenvolvimento embrionário em ratos e coelhos, o intervalo de administração da cabergolina foi consistente com o período de gestação precoce da organogénese humana. Foram observados eventos de toxicidade para o desenvolvimento associados à toxicidade materna em ratos e coelhos gestação quando foram administradas doses de 100 mg/kg e 160 mg/kg, respectivamente, durante a organogénese embrionária, ou num estudo em que foram administrados capagliflozina a ratos maternos a uma exposição de aproximadamente 19 vezes a dose clínica de 300 mg (baseada na AUC) desde o 6º dia de gestação (GD) até ao 21º dia de PND .
Lactação
Resumo dos riscos
Não há informação disponível sobre a presença deste produto no leite humano, o seu efeito sobre os lactentes amamentados ou o seu efeito sobre a secreção de leite. A Cargolizina está presente no leite segregado por ratos lactantes. Dado que a maturação renal nos humanos ocorre no útero e durante os primeiros dois anos de vida, este produto pode representar um risco para o desenvolvimento do rim humano ao causar exposição a drogas ao bebé através da amamentação neste momento.
Devido ao potencial de reacções adversas graves em lactentes amamentados, recomenda-se que este produto não seja utilizado durante a amamentação.
Dados sobre animais
No dia pós-natal 13, a relação leite/plasma em ratos lactantes que receberam doses radiolabeladas de cabergolina era de 1,40, indicando que as concentrações de cabergolina e seus metabolitos no leite eram comparáveis às do plasma. Dados de ratos jovens directamente expostos à cabergolina mostram um risco para o desenvolvimento do rim durante a maturação (dilatação da pélvis e dos túbulos renais).
[Dosagem pediátrica].
A segurança e eficácia deste produto em doentes pediátricos com menos de 18 anos de idade não foram estabelecidas.
[Uso geriátrico].
Em 9 estudos clínicos relevantes, um total de 2034 pacientes com 65 anos ou mais e 345 pacientes com 75 anos ou mais foram expostos a este produto.
Em doentes tratados com este produto, a incidência de reacções adversas (por exemplo, hipotensão, tonturas posturais, hipotensão vertical, síncope, desidratação) associadas a um volume reduzido de sangue intravascular foi mais elevada em doentes com 65 anos ou mais em comparação com doentes mais jovens, particularmente no grupo das doses diárias de 300 mg; a incidência de reacções adversas aumentou mais acentuadamente em doentes com 75 anos ou mais (ver [Dosagem], [Reacções adversas]). A redução no HbA1C foi menos pronunciada nos pacientes mais velhos (65 anos ou mais; -0,61% no grupo dos 100mg e -0,74% no grupo dos 300mg em comparação com o grupo dos placebo) do que nos pacientes mais jovens (-0,72% no grupo dos 100mg e -0,87% no grupo dos 300mg em comparação com o grupo dos placebo).
Interacções medicamentosas]
Indutores de enzimas UGT
Rifampicina: A combinação de cabergolina e rifampicina (um indutor não selectivo de várias enzimas UGT, incluindo UGT1A9 e UGT2B4) foi capaz de reduzir a área sob a curva (AUC) da cabergolina em 51%. A exposição reduzida à cabergolina acima referida pode reduzir a eficácia. Se um destes indutores UGT (ex. rifampicina, fenitoína, fenobarbital e ritonavir) tiver de ser utilizado em combinação com este produto, considerar aumentar a dose para 300 mg uma vez por dia para pacientes que toleram uma dose de 100 mg uma vez por dia, têm um eGFR >60 mL/min/1,73 m2 e requerem um controlo glicémico adicional. Para pacientes com um eGFR de 45 a <60 mL/min/1,73 m2, combinado com um agente de indução UGT e exigindo um controlo glicémico adicional, outra terapia hipoglicémica pode ser considerada (ver [Dosagem], [Farmacocinética]).
Digoxin
A Digoxina AUC e a concentração máxima média (Cmax) foram aumentadas (20% e 36%, respectivamente) quando combinadas com 300 mg de Digoxina (ver [Farmacocinética]). Os pacientes tratados com a combinação deste produto e digoxina devem ser adequadamente monitorizados.
Teste positivo de glucose na urina
O teste de glucose na urina não é recomendado para monitorizar o controlo glicémico em doentes tratados com inibidores SGLT2 porque os inibidores SGLT2 aumentam a excreção de glucose urinária e resultam em resultados positivos no teste de glucose na urina. Utilizar outros métodos para monitorizar o controlo glicémico.
Interferência com testes de 1,5-anidroglucitol (1,5-AG)
O teste de 1,5-anidroglucitol não é recomendado para monitorizar o controlo glicémico porque as medições de 1,5-AG não são fiáveis na avaliação do controlo glicémico em doentes tratados com inibidores SGLT2. Utilizar outros métodos para monitorizar o controlo glicémico.
[Overdose de drogas].
Durante o programa de desenvolvimento clínico deste produto não foi relatada nenhuma overdose.
No caso de uma overdose, o pessoal médico deve ser contactado prontamente. A terapia de apoio de rotina como a remoção do fármaco não absorvido do tracto gastrointestinal, monitorização clínica e terapia de apoio de acordo com o estado clínico do doente também pode ser utilizada. 4 horas de hemodiálise não conseguiram remover quase toda a cardiglipina e não se espera que a cardiglipina seja removida por diálise peritoneal.
Ensaios clínicos]
Este produto foi estudado com metformina, metformina e sulfonilureia em pacientes com diabetes tipo 2 e tratamento com este produto produzido clinicamente e estatisticamente melhorias significativas nos níveis de HbA1C em comparação com placebo. Foi observada uma redução no HbA1C em subgrupos de idade, sexo, raça e índice de massa corporal (IMC) de base.
Terapia combinada
Terapia de combinação com metformina
Um total de 1284 pacientes com diabetes mellitus tipo 2 que foram mal controlados em monoterapia com metformina (com ou acima de 2000 mg/dia, ou pelo menos 1500 mg/dia se não foi tolerada uma dose mais elevada) participaram num estudo de 26 semanas, duplo-cego, placebo e com controlo positivo para avaliar a eficácia e segurança deste produto em combinação com metformina. Os indivíduos tinham uma idade média de 55 anos, 47% eram do sexo masculino e a taxa de filtração glomerular média era de 89 mL/min/1,73 m2. Após a conclusão de um período de introdução de 2 semanas, mono-cego e placebo, os pacientes que actualmente tomam metformina na dose requerida (N=1009) foram aleatorizados. Os pacientes cuja dose actual de metformina estava abaixo da dose requerida ou que estavam actualmente a receber metformina em combinação com outro agente hipoglicémico (N=275) foram mudados para monoterapia com metformina (na dose acima descrita) durante pelo menos 8 semanas e depois entraram num período de introdução de placebo de 2 semanas, monobloco e cego. Após o período de introdução de placebo, os pacientes foram distribuídos aleatoriamente entre o grupo de 100 mg, o grupo de 300 mg, o grupo de selegilina 100 mg ou o grupo de placebo a receber uma dose única diária como avaliação da eficácia e segurança em combinação com metformina.
Em combinação com a metformina, foi alcançada uma melhoria estatisticamente significativa nos níveis de HbA1C no final do tratamento nos grupos de 100mg e 300mg em comparação com o grupo de placebo (p-value <0,001 para ambos os grupos de dose). Além disso, Benadryl 100mg e 300mg uma vez por dia reduziram os níveis de HbA1C para menos de 7% numa maior proporção de doentes, resultando numa redução significativa da glicemia em jejum (FPG), numa melhoria da glicemia pós-prandial (PPG) e numa redução da percentagem de peso corporal (ver Quadro 5). A tensão arterial sistólica foi estatisticamente significativa a partir da linha de base nos grupos de 100 mg e 300 mg de Benadryl em comparação com o grupo de placebo (p-values <0,001 para ambos os grupos de dose), e a variação média da tensão arterial sistólica a partir da linha de base menos o efeito placebo foi de -5,4 mmHg e -6,6 mmHg para ambos os grupos de dose, respectivamente.
Quadro 7 Resultados de um ensaio clínico controlado por placebo durante 26 semanas da combinação deste produto com metformina (1)
Parâmetros de eficácia Placebo + metformina (N= 183) Benadryl 100mg + metformina
(N= 368) Benadryl 300mg + Metformina
(N= 367) HbA1C (%) Linha de base (média) 7.967.947.95 Alteração da linha de base (média ajustada) -0.17 -0.79 -0.94 Diferença do placebo (média ajustada) (95% CI) (2) -0.62(3)
(-0.76; -0.48) -0.77(3)
(-0,91; -0,64) % de pacientes que atingem HbA1C < 7% 3046(3)58(3) Glicose em jejum (mg/dL) Linha de base (média) 164169173 Alteração da linha de base (média ajustada) 2-27-38 Diferença em relação ao placebo (média ajustada) (95% CI) (2) -30(3)
(-36; -24) -40(3)
(-46; -34) 2 horas de glicemia pós-prandial (mg/dL) linha de base (média) 249258262 alteração da linha de base (média ajustada) -10-48-57 diferença do placebo (média ajustada) (95% CI) (2) -38(3)
(-49; -27) -47(3)
(-58; -36) Peso base (média), kg86.788.785.4 % de variação em relação à base (média ajustada) -1.2 -3.7 -4.2 Diferença em relação ao placebo (média ajustada) (95% CI)
(2) -2.5(3)
(-3.1; -1.9) -2.9(3)
(-3,5; -2,3) (1) População com intenção de tratamento com valores observados no final do julgamento antes da utilização de terapia de remediação da glicose
(2) Menos quadrados significa corrigidos por valores de base e factores de estratificação.
(3) p<0.001
Terapia de combinação com metformina e sulfonilureia
Um total de 469 pacientes com diabetes mellitus tipo 2 que tinham um controlo glicémico deficiente sobre uma combinação de metformina (igual ou superior a 2000 mg/dia, ou se uma dose mais elevada de pelo menos 1500 mg/dia não foi tolerada) e uma sulfonilureia (igual ou próxima da dose máxima efectiva) participaram num estudo de 26 semanas, duplo-cego, controlado por placebo, para avaliar a eficácia e segurança deste produto em combinação com metformina e uma sulfonilureia. Os sujeitos tinham uma idade média de 57 anos, 51% eram do sexo masculino e a taxa de filtração glomerular média era de 89 mL/min/1,73 m2. Os doentes (N=372) já a receber metformina e sulfonilureia na dose prescrita no protocolo entraram num período de introdução de placebo de 2 semanas, monobloco e cego. Outros pacientes (N=97) foram primeiro obrigados a receber uma dose protocolar fixa de metformina e sulfonilureia durante pelo menos 8 semanas e depois entraram num período introdutório de 2 semanas. Após o período de introdução, os pacientes foram aleatorizados aos 100mg do grupo Benadryl, aos 300mg do grupo Benadryl ou ao grupo placebo para receberem tratamento uma vez por dia em combinação com metformina e sulfonilureia.
Como combinação com metformina e sulfonilureia, foi alcançada uma melhoria estatisticamente significativa nos níveis de HbA1C no final do tratamento nos grupos de Benadryl 100mg e 300mg em comparação com o grupo placebo (p-valor <0,001 para ambos os grupos de dose). Como uma combinação com metformina e sulfonilureia, Benadryl 100mg e 300mg uma vez por dia também reduziram os níveis de HbA1C para menos de 7% numa maior proporção de pacientes em comparação com placebo, resultando numa redução significativa da glicemia em jejum (FPG) e numa redução da percentagem do peso corporal (ver Quadro 8).
Quadro 8 Resultados de um ensaio clínico deste produto controlado por placebo durante 26 semanas em combinação com metformina e uma sulfonilureia (1)
Parâmetros de eficácia Placebo + metformina e sulfonilureia (N=156) Benadryl 100mg + metformina
e sulfonilureia
(N= 157) Benadryl 300mg + metformina
e sulfonilureias
(N= 156) HbA1C (%) Linha de base (média) 8,12 8,13 8,13 Alteração da linha de base (média ajustada) -0,13 -0,85 -1,06 Diferença do placebo (média ajustada) (95% CI) (2) -0,71(3)
(-0.90; -0.52) -0.92(3)
(-1,11; -0,73) % de pacientes que atingem HbA1C < 7%18 43(3)57(3) Glicose em jejum (mg/dL) Linha de base (média) 170 173 168 Alteração da linha de base (média ajustada)4 -18 -31 Diferença do placebo (média ajustada) (95% CI) (2) -22(3)
(-31, -13) -35(3)
(-44; -25) Peso base (média), kg90,8 93,5 93,5 variação em relação à base (média ajustada) -0,7 -2,1 -2,6 Diferença em relação ao placebo (média ajustada) (95% CI) (2) -1,4(3)
(-2.1; -0.7) -2.0(3)
(-2,7; -1,3) (1) População com intenção de tratamento com valores observados no final do julgamento antes do uso de terapia de remediação da glicose
(2) Menos quadrados significa corrigidos por valores de base e factores de estratificação.
(3) p<0.001
Estudos clínicos realizados em populações específicas
Pacientes idosos (adultos com idades compreendidas entre 55 e 80 anos)
Um total de 714 pacientes idosos com diabetes mellitus tipo 2 que estavam a receber o tratamento actual da diabetes (dieta e controlo do exercício físico sozinho ou em combinação com agentes hipoglicémicos orais ou parentéricos) com fraco controlo glicémico participaram num ensaio de 26 semanas, duplo-cego e placebo-controlado para avaliar a eficácia e segurança deste produto em combinação com o tratamento actual da diabetes. A idade média dos sujeitos era de 64 anos, 55% eram homens e a média de eGFR era de 77 mL/min/1,73 m2. Os doentes foram aleatorizados para receber 100 mg deste produto, 300 mg deste produto ou placebo uma vez por dia.
No final do tratamento, os indivíduos que receberam 100mg ou 300mg de Benadryl uma vez por dia conseguiram uma melhoria estatisticamente significativa nos níveis de HbA1C a partir da linha de base em comparação com o grupo de placebo (p-values <0,001 para ambos os grupos de dose), com -0,57% (95% CI: -0,71; -0,44) no grupo de Benadryl 100mg e -0,70% (95% CI: -0,71; -0,44) no grupo de Benadryl 300mg. 0,70% (95% CI: -0,84; -0,57). Foram também conseguidas melhorias estatisticamente significativas na glicemia em jejum (FPG) e no peso corporal a partir da linha de base nos grupos de 100 mg e 300 mg (p-values <0,001 para ambos os grupos de dose) (ver [Uso Geriátrico]).
Deficiência renal moderada
Um total de 269 pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (com um eGFR de 30 mL/min/1,73 m2 a menos de 50 mL/min/1,73 m2) que estavam a receber a actual terapia da diabetes com controlo glicémico deficiente participaram num ensaio clínico de 26 semanas, duplo-cego, controlado por placebo, para avaliar a eficácia e segurança deste produto em combinação com a actual terapia da diabetes. A idade média foi de 68 anos, 61% dos pacientes eram do sexo masculino e a média de eGFR foi de 39 mL/min/1,73 m2. Os pacientes foram aleatorizados para receber 100 mg deste produto, 300 mg deste produto ou placebo uma vez por dia.
No final do tratamento, os indivíduos que receberam 100 mg ou 300 mg uma vez por dia tiveram uma maior redução nos níveis de HbA1C em comparação com o grupo de placebo, com -0,30% (95% CI: -0,53; -0,07) no grupo de 100 mg e -0,40%, (95% CI: -0,64; -0,17) no grupo de 300 mg (ver [ Precauções], [Reacções adversas], [Dosagem]).
Farmacologia e Toxicologia
Efeitos farmacológicos
A Cargolizina é um inibidor da proteína de co-transporte de sódio-glucose (SGLT2). A glicose filtrada pela luz tubular do rim é reabsorvida principalmente pelo SGLT2 expresso no túbulo proximal. Ao inibir o SGLT2, a Cargolizina reduz a reabsorção da glicose filtrada pelo rim, diminui o limiar de glicose renal (RTG) e aumenta a excreção da glicose urinária, reduzindo assim a glicose no sangue.
Estudos toxicológicos
Genotoxicidade
Resultados negativos no teste Ames e resultados positivos no teste do linfoma in vitro do rato com activação metabólica e resultados negativos na ausência de activação metabólica. Os resultados do teste in vivo do micronúcleo e do teste do cometa foram negativos em ratos.
Toxicidade reprodutiva
A administração oral de 100 mg/kg de kaglegilina a ratos (14 e 18 vezes a dose clinicamente recomendada de 300 mg para ratos machos e fêmeas, respectivamente) causou pequenas alterações nos parâmetros reprodutivos, incluindo redução da motilidade espermática, aumento do número de espermatozóides anormais, ligeira redução do número de corpus luteum, redução do número de fertilidade e redução do tamanho da ninhada. Não foi observado qualquer efeito significativo na fertilidade.
Não foi observada toxicidade nefrogénica em ratos administrada oralmente desde o sexto dia de gestação até à lactação (dia 21 após o nascimento da ninhada). Nos testes de toxicidade embrionária em ratos e coelhos, apenas foi observado um ligeiro aumento do número de fetos ossificados na dose de toxicidade materna (exposição aproximadamente 19 vezes a dose clinicamente recomendada de 300 mg) e nenhum outro efeito tóxico materno ou fetal foi observado no NOAEL de 100 mg/kg/dia e 160 mg/kg/dia, respectivamente.
Num estudo de toxicidade por dose repetida de 10 semanas em ratos, os ratos jovens foram administrados oralmente do 21º ao 90º dia após o nascimento nas doses de 4, 20, 65 e 100 mg/kg. A exposição em animais na dose mais baixa do ensaio foi superior a 0,5 vezes a dose clinicamente recomendada de 300 mg.
A dose era 0,5 vezes mais elevada do que a dose clinicamente recomendada de 300 mg.
Carcinogenicidade
Num estudo de 2 anos de carcinogenicidade oral em ratos e ratos, foram administradas doses de 10, 30 e 100 mg/kg/d a ratos, e não foi observado qualquer aumento na incidência de tumores em ratos a 100 mg/kg/d (exposição inferior a 14 vezes a dose clinicamente recomendada de 300 mg). A incidência de tumores de células mesenquimais testiculares foi significativamente aumentada em ratos machos em todas as doses, e a incidência de adenomas tubulares renais e carcinomas e feocromocitomas adrenais foi aumentada em ratos machos e fêmeas em 100 mg/kg, com um aumento significativo de feocromocitomas adrenais em machos em comparação com fêmeas. Estudos mecanicistas pré-clínicos sugerem que o desenvolvimento de tumores de células mesenquimais testiculares em ratos machos está associado a níveis elevados de hormona luteinizante (LH) a partir da kaglegilina, e que tumores renais e adrenais em ratos estão associados a má absorção de carboidratos a partir de doses elevadas de kaglegilina, mas nem níveis elevados de LH nem absorção deficiente de carboidratos foram observados em ensaios clínicos.
Farmacocinética]
A farmacocinética deste produto era semelhante em indivíduos saudáveis e pacientes diabéticos de tipo 2. O pico das concentrações de sangue (Tmax mediano) foi atingido 1-2 horas após uma dose oral única de 100 mg e 300 mg. A semi-vida terminal aparente (t1/2) das doses de 100mg e 300mg foi de 10,6 horas e 13,1 horas, respectivamente. O estado estável é alcançado após 4-5 dias de uma dose diária de 100mg a 300mg. A farmacocinética deste produto não é dependente do tempo, com a acumulação de plasma a atingir 36% após doses múltiplas de 100mg e 300mg.
Absorção
A biodisponibilidade oral média absoluta deste produto é de aproximadamente 65%. Uma dieta rica em gordura não tem qualquer efeito sobre a farmacocinética deste produto; por conseguinte, pode ser tomada com ou sem alimentos. No entanto, devido ao atraso na absorção da glicose intestinal, que pode reduzir as flutuações da glicose sanguínea pós-prandial, é melhor tomá-la antes da primeira refeição do dia (ver [DOSAGE]).
DISTRIBUIÇÃO
O volume médio de distribuição estável deste produto após uma única dose intravenosa em indivíduos saudáveis foi de 83,5 L, indicando uma ampla distribuição de tecido. Está extensivamente ligado às proteínas plasmáticas (99%), principalmente à albumina. A ligação proteica não depende da concentração sanguínea de Cargolizina. As alterações na ligação de proteínas plasmáticas em doentes com insuficiência renal ou hepática não são significativas.
Metabolismo
A O-glucuronidação é a principal via de eliminação metabólica para este produto, principalmente através do UGT1A9 e UGT2B4 para produzir dois metabolitos inactivos de O-glucuronida.
O metabolismo mediado pelo CYP3A4 do carglumido (oxidação) representa uma proporção relativamente pequena (aproximadamente 7%) nos seres humanos.
Excreção
Após uma dose oral única de [14C]-labelada de kaglegilina em indivíduos saudáveis, 41,5%, 7,0% e 3,2% da dose radiofarmacêutica administrada de pró-fármacos kaglegilina, metabolito de hidroxil e metabolito de O-glucuronida, respectivamente, foram recuperados das fezes. A circulação hepática e intestinal deste produto foi negligenciável.
Aproximadamente 33% da dose radiofarmacêutica administrada foi excretada na urina, principalmente sob a forma de metabolitos de O-glucuronida (30,5%). Menos de 1% da forma original do medicamento é excretado na urina. O intervalo de variação da depuração renal para 100 mg e 300 mg deste produto é de 1,30 a 1,55 mL/min.
A média da depuração sistémica deste produto após administração intravenosa em indivíduos saudáveis foi de aproximadamente 192 mL/min.
Populações especiais
Deficiência renal
Uma única dose, ensaio aberto comparou a farmacocinética da Cargolizina 200 mg em sujeitos com diferentes graus de insuficiência renal (classificados usando a equação MDRD-eGFR) e sujeitos saudáveis.
A insuficiência renal não afectou o Cmax deste produto. em comparação com indivíduos saudáveis (N=3; eGFR igual ou superior a 90 mL/min/1,73 m2), moderada (N=10), moderada (N=9) e grave (N=10) insuficiência renal (eGFR de 60 a <90, 30 a <60 e 15 a <30 mL/min/1,73 O AUC de plasma deste produto foi aumentado em aproximadamente 15%, 29% e 53% em m2 ) indivíduos, respectivamente, mas os indivíduos com doenças renais em fase terminal (ESRD) (N=8) eram semelhantes aos indivíduos saudáveis.
A magnitude do aumento da AUC deste produto não foi clinicamente significativa. O efeito farmacodinâmico deste produto diminui à medida que a gravidade da insuficiência renal aumenta (ver [Contra-indicações], [Precauções]).
Este produto mal é limpo por hemodiálise.
Deficiência hepática
Em comparação com indivíduos com função hepática normal, as médias geométricas de Cmax e AUC∞ em indivíduos com classificação de Child-Pugh A (deficiência hepática ligeira) foram de 107% e 110%, respectivamente, e em indivíduos com classificação de Child-Pugh B (deficiência hepática moderada) as médias geométricas de Cmax e AUC∞ foram de 96% e 111%.
Estas diferenças não foram geralmente consideradas clinicamente significativas. Não há experiência clínica em doentes com deficiência hepática (grave) de Child-Pugh Classe C (ver [DOSAGE]).
Efeitos farmacocinéticos da idade, índice de massa corporal (IMC)/peso, sexo e raça
Com base numa análise PK populacional de dados de 1526 indivíduos, não houve efeitos clinicamente significativos da idade, índice de massa corporal (IMC)/peso, sexo ou raça na farmacocinética deste produto (ver [Uso Geriátrico]).
Crianças
Os ensaios farmacocinéticos deste produto não foram realizados em doentes pediátricos.
Estudos de Interacção de Drogas
Avaliação in vitro das interacções medicamentosas
Este produto não induz a expressão de enzimas CYP450 (3A4, 2C9, 2C19, 2B6 e 1A2) em culturas de hepatócitos humanos. Não inibe isozimas CYP450 (1A2, 2A6, 2C19, 2D6 ou 2E1) e inibe fracamente CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 e CYP3A4 de acordo com ensaios in vitro com microsomas humanos do fígado. É um fraco inibidor do P-gp.
É também um substrato para as proteínas de transporte de drogas P-glycoprotein (P-gp) e MRP2.
Avaliação in vivo das interacções medicamentosas
Quadro 9 Efeito da dosagem concomitante na exposição sistémica a este produto
Dosagem concomitante Dosagem concomitante (1) Dose deste produto (1) Razão da média geométrica
(proporção com/sem dosagem concomitante)
Sem efeito = 1.0 AUC(2)
(90% CI) Cmax
(90% CI) Para a relevância clínica dos seguintes medicamentos, ver [Interacções medicamentosas] Rifampicina 600 mg QD
8 dias 300 mg 0,49
(0.44; 0.54) 0.72
(0,61; 0,84) Não é necessário ajuste da dose para o seguinte: ciclosporina 400 mg 300 mg QD
8 dias 1.23
(1.19; 1.27) 1.01
(0,91; 1,11) Etinilestradiol e levonorgestrel 0,03 mg de etinilestradiol e
0,15 mg levonorgestrel 200 mg QD
6 dias 0,91
(0.88; 0.94) 0.92
(0,84; 0,99) Hydrochlorothiazide 25 mg QD
35 dias 300 mg QD
7 dias 1.12
(1.08; 1.17) 1.15
(1,06; 1,25) Metformina
2,000 mg 300mg QD
1,10 por 8 dias
(1.05; 1.15) 1.05
(0,96; 1,16) Propofol 500 mg BID
3 dias 300mg QD
17 dias 1.21
(1.16; 1.25) 1.13
(1,00; 1,28) (1) Dose única, salvo indicação em contrário
(2) AUCinf para dose única , AUC24h para doses múltiplas.
QD = uma vez por dia; BID = duas vezes por dia
Quadro 10 Efeito deste produto na exposição sistémica a medicação concomitante
Dosagem concomitante Dosagem concomitante(1) dose deste produto(1) Razão da média geométrica
(rácio com/sem dosagem concomitante) Sem efeito = 1,0 AUC(2)
(90% CI) Cmax
(90% CI) Para relevância clínica dos seguintes medicamentos, ver [Interacções medicamentosas] Digoxina 0,5 mg uma vez por dia no dia 1, seguido de 0,25 mg uma vez por dia durante 6 dias 300 mg uma vez por dia durante 7 dias Digoxina 1,20
(1.12; 1.28) 1.36
(1.21; 1.53) Não é necessário ajuste de dose concomitante para o seguinte: acetaminofen 1000 mg 300 mg BID 25 dias acetaminofen 1.06(3)
(0.98; 1.14) 1.00
(0,92; 1,09) Etinilestradiol e levonorgestrel 0,03 mg Etinilestradiol, 0,15 mg Levonorgestrel 200 mg QD
6 dias Etinilestradiol 1.07
(0.99; 1.15) 1.22
(1.10; 1.35) Levonorgestrel 1.06
(1.00; 1.13) 1.22
(1,11; 1,35) Glibenclamide 1,25 mg 200 mg QD
6 dias glibenclamide 1.02
(0.98; 1.07) 0.93
(0,85; 1,01) 3-cis-hydroxi-glibenclamide 1,01
(0.96; 1.07) 0.99
(0,91; 1,08) 4-trans-hydroxi-glibenclamide 1,03
(0.97; 1.09) 0.96
(0,88; 1,04) Hydrochlorothiazide 25 mg QD
35 dias 300 mg QD
7 dias hydrochlorothiazide 0,99
(0.95; 1.04) 0.94
(0,87; 1,01) Metformina 2000 mg 300mg QD
8 dias Metformina 1.20
(1.08; 1.34) 1.06
(0,93; 1,20) Simvastatina 40 mg 300mg QD
7 dias Simvastatin 1.12
(0.94; 1.33) 1.09
(0,91; 1,31) Simvastatina ácida 1,18
(1.03; 1.35) 1.26
(1,10; 1,45) Warfarin 30 mg 300 mg QD
12 dias (R) – warfarin 1.01
(0.96; 1.06) 1.03
(0,94; 1,13) (S)-Warfarina 1,06
(1.00; 1.12) 1.01
(0,90; 1,13) INR1,00
(0.98; 1.03) 1.05
(0.99; 1.12) (1)
Dose única, salvo indicação em contrário
(2) AUCinf para dose única e AUC24h para dose múltipla
(3) AUC0-12h
QD = uma vez por dia; BID = duas vezes por dia; INR = International Normalized Ratio
[Armazenamento].
Armazenar a uma temperatura não superior a 25°C.
Permitido ser armazenado a 15~30°C durante um curto período de tempo.
Embalagem
Embalagem de blister de policloreto de vinilo (PVC)/alumínio. 10 mesa/placa/caixa.
Data de expiração
24 meses
Norma
Norma de registo de medicamentos importados JX20150364
【Imported certificado de registo de medicamentos
100mg: H20170375
300mg: H20170374
【Manufacturing Empresa
Nome da empresa: Janssen Ortho, LLC
Endereço de produção: State Road 993, Km 0.1, Mamey Ward,Gurabo, Puerto Rico 00778, USA
Informação de Contacto Doméstico
Nome: Xi’an Janssen Pharmaceutical Co.
Endereço: No. 34, Wanshou North Road, Distrito de Xincheng, Xi’an, Província de Shaanxi
Código Postal: 710043
Número de telefone: 400 888 9988
Número de fax: (029)82576616