Data de aprovação: 07/03/2007
Data de revisão: 01 de Outubro de 2010
Data da revisão: 25/06/2013
Data da revisão: 01 de Dezembro de 2015
Data da modificação: 21/03/2016
Data da revisão.
Metformina Hydrochloride Tablets Instruções
Por favor leia atentamente as instruções e utilize sob a orientação de um médico
Nome da droga]
Nome genérico: Metformin Hydrochloride Tablets
Nome em inglês: Metformin Hydrochloride Tablets
Hanyu Pinyin：Yansuan Erjiashuanggua Pian
Ingredientes
O principal ingrediente deste produto é o cloridrato de metformina.
Nome químico: 1,1-dimetilbiguanida cloridrato de 1,1-dimetilbiguanida.
Fórmula da estrutura química.
Fórmula molecular: C4H11N5-HCl
Peso molecular: 165,63
Imóveis
Este produto é um comprimido revestido com película, que aparece branco após a remoção do revestimento.
Indicações
Este produto é preferido para a diabetes mellitus tipo 2 em que o simples controlo dietético e o exercício físico não conseguiram controlar a glicemia, especialmente em doentes com excesso de peso.
Em adultos, pode ser utilizado como monoterapia ou em combinação com uma sulfonilureia ou insulina.
Para crianças e adolescentes a partir dos 10 anos de idade, pode ser utilizado como monoterapia ou em combinação com insulina.
Especificação
0.25 g
Dosagem e Administração
A fim de reduzir a incidência de complicações gastrointestinais e de manter a glicemia do paciente sob controlo com a dose mais pequena possível, deve ser iniciada uma pequena dose e gradualmente aumentada.
Durante o início do tratamento e o ajuste da dose (ver o programa de dosagem recomendado), podem ser usadas medições de glicemia em jejum para determinar a resposta ao tratamento e para determinar a dose mínima eficaz para o doente. Posteriormente, a hemoglobina glicosilada deve ser medida de três em três meses. O objectivo do tratamento, sozinho ou em combinação, é reduzir os níveis de glicemia em jejum e de hemoglobina glicosilada para níveis normais ou próximos dos normais, utilizando a dose eficaz mais baixa.
Horário de doseamento recomendado
Função renal normal (eGFR ≥ 90 mL/min/1,73m2).
Monoterapia e terapia combinada com uma sulfonilureia ou insulina
Adultos e crianças devem começar com 0,25 g duas ou três vezes por dia e aumentar gradualmente a dose após 10-15 dias, de acordo com a eficácia do tratamento, até uma dose máxima recomendada de 2 g por dia.
Utilização combinada com sulfonilureias
Os pacientes que não respondem após várias semanas sobre a dose máxima recomendada deste produto devem ser considerados para a adição gradual de um agente hipoglicémico oral de sulfonilureia, mantendo a dose máxima de terapia, a menos que o paciente já tenha uma falha primária ou secundária da sulfonilureia. Os dados clínicos e farmacocinéticos sobre a interacção entre metformina e glibenclamida (euglycemia) só estão disponíveis.
Com a combinação deste produto e uma sulfonilureia, é possível conseguir um controlo glicémico satisfatório ajustando a dose de ambos os medicamentos. O risco de hipoglicemia com sulfonilureias persiste ou até aumenta com a terapia combinada e deve ser adequadamente prevenido.
Se os doentes não conseguirem um controlo glicémico satisfatório após 1 a 3 meses de tratamento com a dose máxima deste produto em combinação com a dose máxima de sulfonilureias orais, considerar uma alteração no tratamento, incluindo o tratamento com este produto em combinação com insulina ou apenas insulina.
Ajuste da dose para adultos com função renal deficiente
Não é necessário ajuste de dose para eGFR ≥ 60 mL/min/1,73m2, redução de dose para eGFR 45-59 mL/min/1,73m2 e contra-indicado para eGFR<45 mL/min/1,73m2.
[Reacções adversas].
Como relatado na literatura estrangeira.
As reacções adversas mais comuns durante o tratamento inicial são náuseas, vómitos, diarreia, dor abdominal e perda de apetite, que normalmente se resolvem por si só na maioria dos pacientes. As seguintes reacções adversas podem ocorrer durante a toma de comprimidos de Cloridrato de Metformina.
A frequência de reacções adversas é definida da seguinte forma: muito comum (≥10%); comum (1% a 10% com 1%), ocasional (0,1% a 1% com 0,1%), rara (0,01% a 0,1% com 0,01%), muito rara (<0,01%). Dentro de cada grupo de frequência, as reacções adversas são listadas por ordem decrescente de gravidade.
Perturbações metabólicas e nutricionais.
Muito raro.
– Acidose láctica (ver [Precauções])
– A administração a longo prazo de metformina pode reduzir a absorção de vitamina B12. Esta causa deve ser considerada se o doente desenvolver anemia megaloblástica.
Anomalias neurológicas.
Comum.
– Perturbações do paladar
Anomalias gastrintestinais.
Muito comum.
– Anormalidades gastrointestinais tais como náuseas, vómitos, diarreia, dor abdominal e perda de apetite. A maioria destas reacções adversas ocorre no início do tratamento e normalmente resolve-se por si só na maioria dos pacientes. O aumento lento da dose pode melhorar a tolerabilidade gastrointestinal.
Função hepatobiliar anormal.
Muito raro.
– Foram relatados casos isolados de testes de função hepática anormal ou hepatite para voltar ao normal após a descontinuação da metformina.
Anormalidades da pele e dos tecidos subcutâneos.
Muito raro.
– Reacções cutâneas, por exemplo eritema, prurido, urticária.
Outras reacções adversas possíveis incluem: distensão gástrica, fraqueza, dispepsia, desconforto abdominal e dor de cabeça, fezes anormais, obstipação, inchaço, hipoglicemia, mialgia, tontura, vertigem, unhas anormais, erupção cutânea, aumento do suor, desconforto no peito, calafrios, sintomas de gripe, afrontamentos, palpitações, perda de peso.
Crianças
Os eventos adversos e a sua gravidade foram semelhantes aos dos adultos nos dados publicados, nos dados pós-comercialização e num número limitado de estudos clínicos controlados realizados durante um período de um ano em crianças dos 10 aos 16 anos de idade.
Contra-indicações]
– Falha renal grave (eGFR<45 mL/min/1,73m2).
– Condições agudas que podem afectar a função renal, por exemplo, desidratação, infecção grave, choque.
– Condições que podem causar hipoxia tecidual (especialmente condições agudas ou agravamento de condições crónicas), por exemplo, insuficiência cardíaca descompensada, insuficiência respiratória, enfarte do miocárdio de início recente e choque.
– Infecções e traumas graves, procedimentos cirúrgicos importantes com hipotensão clínica e hipoxia.
– Hipersensibilidade conhecida ao cloridrato de metformina e a qualquer um dos componentes deste produto.
– Qualquer acidose metabólica aguda, incluindo acidose láctica, cetoacidose diabética.
– Fase prodromal do coma diabético.
– Insuficiência hepática, alcoolismo agudo, abuso de álcool.
– Vitamina B12, deficiência de ácido fólico não corrigida
[Cuidado].
Avisos
Acidose láctica.
A acidose láctica é uma complicação metabólica muito rara mas grave que pode ser induzida pela acumulação de metformina no organismo e é normalmente observada em doentes com deterioração aguda da função renal, com doença cardiopulmonar ou sepsis.
Os doentes que desenvolvem desidratação (diarreia grave ou vómitos, febre ou ingestão reduzida de líquidos) devem parar temporariamente a metformina e informar o seu médico.
Nos doentes que tomam metformina, estar alerta para o uso de fármacos que possam causar um comprometimento agudo da função renal [incluindo anti-hipertensivos, diuréticos e anti-inflamatórios não esteróides (AINEs)]. Os factores de risco para acidose láctica incluem também o consumo excessivo de álcool, insuficiência hepática, diabetes mellitus mal controlada, cetose, jejum prolongado e qualquer doença que possa causar hipoxia, e o uso concomitante de medicamentos que possam causar acidose láctica.
Os doentes e/ou prestadores de cuidados devem ser informados sobre o risco de acidose láctica. A acidose láctica caracteriza-se por dispneia acidótica, dor abdominal, cãibras musculares, fraqueza e diminuição da temperatura corporal, levando ao coma. Ao primeiro sinal de suspeita, os pacientes devem descontinuar a metformina e informar imediatamente o seu médico. As anomalias de laboratório incluem diminuição do pH (<7,35), níveis de lactato plasmático acima de 5 mmol/L e lactação de aniões e aumento da relação lactato/piruvato.
Considerações gerais
A acidose láctica é uma emergência que deve ser tratada no hospital. Os pacientes com acidose láctica neste produto devem ser imediatamente descontinuados e submetidos prontamente a testes para apoiar o diagnóstico.
Função Renal :
A doença renal crónica é uma complicação comum da diabetes mellitus e a função renal deve ser rotineiramente verificada uma vez diagnosticada a diabetes mellitus. A metformina é excretada pelos rins e à medida que o grau de insuficiência renal aumenta, o risco de acumulação de metformina e acidose láctica aumenta. A função renal deve ser verificada antes de iniciar o tratamento e pelo menos anualmente após o tratamento.
Está contra-indicado em pacientes com eGFR<45 mL/min/1,73m2. Este produto deve ser temporariamente interrompido em doentes que apresentem condições agudas que afectem a função renal, tais como desidratação, infecção grave ou choque. (Ver [Contra-indicações])
Função cardiaca :
Os doentes com insuficiência cardíaca estão em maior risco de hipoxia e insuficiência renal. Os doentes com insuficiência cardíaca crónica estável podem tomar metformina com verificações regulares da função cardíaca e renal.
A metformina está contra-indicada em doentes com insuficiência cardíaca aguda e instável (ver [Contra-indicações]).
Utilização de agentes de contraste iodados:
A injecção intravascular de meios de contraste iodados pode levar a nefropatia de contraste, o que pode causar acumulação de metformina e um risco acrescido de acidose láctica. Portanto, os pacientes que estão programados para este tipo de teste devem parar de tomar metformina antes ou na altura do teste e retomar o medicamento pelo menos 48 horas após a conclusão do teste e apenas se a função renal estiver estável na reverificação.
Procedimentos cirúrgicos:
A metformina deve ser descontinuada durante a cirurgia sob anestesia convencional, espinal ou epidural. O tratamento não deve ser reiniciado até pelo menos 48 horas após a cirurgia ou quando a alimentação tiver recomeçado e a função renal tiver sido avaliada como estável.
Outras precauções:
Todos os doentes devem continuar a racionalizar a sua ingestão de hidratos de carbono na dieta. As dietas com restrições calóricas devem ser continuadas em doentes com excesso de peso.
Devem ser efectuados testes laboratoriais regulares de rotina para monitorizar a diabetes.
Níveis de vitamina B12 – Alguns pacientes (aqueles com ingestão ou absorção inadequada de vitamina B12 e cálcio) podem ser mais susceptíveis à redução dos níveis de vitamina B12. É benéfico para esses pacientes ter os seus níveis séricos de vitamina B12 medidos de 2 em 2-3 anos.
Hipoglicemia – Os pacientes que recebem este produto sozinhos não desenvolvem normalmente hipoglicemia, mas devem ser alertados para a hipoglicemia quando usados em combinação com insulina ou outros agentes hipoglicémicos (por exemplo sulfonilureias ou glinídeos). A hipoglicemia é mais susceptível de ocorrer em doentes idosos, debilitados ou mal nutridos, bem como em doentes com função hipoadrenalar e hipófise e alcoolismo.
Crianças – Um diagnóstico de diabetes tipo 2 deve ser confirmado antes de se iniciar a terapia com metformina. De acordo com a literatura estrangeira, um estudo clínico controlado durante 1 ano não encontrou um efeito da metformina no crescimento e puberdade das crianças, mas não existem dados a longo prazo sobre isto. Por conseguinte, as crianças tratadas com metformina, especialmente as crianças pré-púberes, devem ser cuidadosamente seguidas para determinar o efeito da metformina sobre estes parâmetros.
Crianças de 10-12 anos – Segundo a literatura estrangeira, um estudo clinicamente controlado em crianças e adolescentes incluía apenas 15 crianças de 10-12 anos. Embora os dados relativos à eficácia e segurança da metformina nestas crianças não diferissem dos dados relativos a crianças e adolescentes mais velhos, deve ter-se especial cuidado ao prescrever metformina para crianças dos 10-12 anos.
Mulheres grávidas e lactantes].
Mulheres grávidas
Metformina não é recomendada para pacientes que estão a planear engravidar ou já estão grávidas, mas a insulina pode ser utilizada para manter os níveis de glicemia o mais próximo possível do normal, reduzindo assim o risco de malformações fetais.
Mulheres lactantes
A metformina pode ser excretada através do leite materno. O aleitamento materno não é recomendado durante o tratamento com metformina.
[Para crianças].
Este produto pode ser utilizado em crianças e adolescentes a partir dos 10 anos de idade como monoterapia ou em combinação com insulina. Ver [Dosagem].
Este produto não é recomendado para utilização em crianças com menos de 10 anos de idade.
Uso geriátrico]
Como os doentes idosos podem desenvolver uma função renal reduzida, a função renal deve ser verificada regularmente e a dose de metformina deve ser ajustada de acordo com a função renal.
[Efeito sobre a capacidade de conduzir e operar máquinas].
Os pacientes tratados apenas com metformina não desenvolvem normalmente hipoglicémia e, portanto, a metformina não tem qualquer efeito sobre a capacidade de conduzir ou operar máquinas. No entanto, em combinação com insulina ou outros fármacos que diminuem a glucosidade (por exemplo, sulfonilureias), deve ter-se cuidado contra a hipoglicémia.
[Interacções medicamentosas].
1. não foram observadas alterações nos parâmetros farmacocinéticos de metformina com uma combinação de dose única de metformina e glibenclamida.
Quando a metformina é combinada com furosemida (taquifilaxia), a CUA da metformina aumenta mas a depuração renal mantém-se inalterada; entretanto, a Cmax e a CUA da furosemida diminuem, a semi-vida terminal é encurtada e a depuração renal mantém-se inalterada.
3. drogas catiónicas excretadas através dos túbulos renais (por exemplo aminoclopramida, digoxina, morfina, procainamida, quinidina, quinina, ranitidina, aminoglutetimida, meperidina e vancomicina) podem teoricamente competir com a metformina para o sistema de transporte tubular renal e interagir, pelo que se recomenda um estreito controlo e ajuste da dose desta e/ou das drogas que interagem.
4. o AUC de plasma e sangue total de metformina aumentou quando a metformina foi combinada com cimetidina, mas não foi observada qualquer alteração na meia-vida de metformina quando os dois medicamentos foram combinados sozinhos. Não foi observada qualquer alteração na farmacocinética da cimetidina.
5) Monitorizar de perto a glicemia se forem tomados concomitantemente certos fármacos que podem causar glicemia elevada, tais como tiazidas ou outros diuréticos, glucocorticóides, fenotiazinas, preparações de tiróide, estrogénios, contraceptivos orais, fenitoína, ácido nicotínico, simpaticomiméticos, bloqueadores dos canais de cálcio e isoniazida, e vigiar de perto a hipoglicémia após a descontinuação destes fármacos.
6. a metformina não está ligada a proteínas plasmáticas. Por conseguinte, os fármacos altamente ligados a proteínas, tais como salicilatos, aminoglicosídeos, cloranfenicol e propoxur, são menos susceptíveis de interagir entre si do que com as sulfonilureias, que estão principalmente ligadas às proteínas do soro.
7. os pacientes que mudam de outros agentes hipoglicémicos orais para tratamento com este produto, com excepção da clorossulfonilureia, normalmente não necessitam de um período de troca. Os pacientes que tomam clorossulfonilureia devem ser acompanhados de perto durante as primeiras 2 semanas de mudança para este produto, uma vez que a clorossulfonilureia tem um longo período de retenção no corpo, o que pode levar a uma sobredosagem e hipoglicémia.
8. combinações de dose única de nifedipina e metformina em indivíduos saudáveis foram associadas a um aumento de 20% e 9% no pico de concentração plasmática e área sob a curva de tempo de concentração plasmática, respectivamente, e aumento da excreção urinária de metformina, sem efeito no Tmax e meia-vida.
9. Metformina tem uma tendência para aumentar as propriedades anticoagulantes da warfarina.
10. medicamentos resinosos em combinação com este produto podem reduzir a absorção de metformina.
[Overdose de drogas].
Segundo a literatura estrangeira, a hipoglicemia não ocorreu mesmo quando a metformina foi tomada em doses até 85 g, mas a acidose láctica ocorreu em tais casos. Em boas condições hemodinâmicas, a metformina pode ser eliminada por diálise a uma taxa de 170 mL/min. Portanto, em doentes com suspeita de overdose de metformina, a hemodiálise pode remover o fármaco acumulado.
Farmacologia e Toxicologia
Efeitos farmacológicos
A metformina reduz a gluconeogénese hepática, inibe a absorção intestinal de glucose, e aumenta a absorção e utilização da glucose pelos tecidos periféricos, o que pode melhorar a sensibilidade insulínica aumentando a absorção e utilização da glucose periférica.
Estudos toxicológicos
Genotoxicidade
O teste Ames, o teste de mutação linfocitária no rato, o teste de aberração cromossómica humana e o teste do micronúcleo do rato foram todos negativos.
Toxicidade reprodutiva
Não foram observados efeitos na fertilidade em ratos machos e fêmeas que receberam cloridrato de metformina em doses até 600 mg/kg/dia (equivalente a três vezes a dose clínica humana diária máxima recomendada com base na área de superfície corporal). Não se observaram efeitos teratogénicos em ratos e coelhos que receberam cloridrato de metformina em doses até 600 mg/kg/dia (2 e 6 vezes a dose máxima diária recomendada para humanos com base na área de superfície corporal). Os resultados de estudos em ratos lactantes mostraram que o cloridrato de metformina era secretado no leite e podia atingir níveis no plasma.
Carcinogenicidade
Não foram encontradas provas de efeitos cancerígenos da metformina em ratos masculinos e femininos que receberam metformina 900 mg/kg/dia durante 104 semanas e em ratos que receberam metformina 1500 mg/kg/dia durante 91 semanas em estudos de carcinogenicidade (estas doses são equivalentes a 4 vezes a dose clínica diária máxima recomendada de metformina de 2000 mg numa base de superfície corporal). A metformina também não foi considerada cancerígena em ratos machos, mas houve um aumento no desenvolvimento de pólipos mesometriais benignos em ratos fêmeas a 900 mg/kg/dia.
[Farmacocinética].
Absorção
Após a administração oral de cloridrato de metformina, a concentração de sangue atinge o seu pico (Cmax) após cerca de 2,5 horas (Tmax). Numa população saudável, a biodisponibilidade absoluta dos comprimidos de cloridrato de metformina oral é de aproximadamente 50-60%.
Comer reduz a extensão e retarda ligeiramente a absorção do fármaco. Foi observada uma redução de 40% no pico da concentração sanguínea e uma redução de 25% na área sob a curva de concentração (AUC) com a administração oral de comprimidos de Cloridrato de Metformina após a ingestão.
Distribuição
A metformina é dificilmente ligada a proteínas plasmáticas. A metformina entra parcialmente nos glóbulos vermelhos. O pico da metformina do sangue total é inferior ao pico das concentrações plasmáticas, mas ocorre aproximadamente ao mesmo tempo. Os eritrócitos são provavelmente o segundo compartimento de distribuição de metformina com um volume médio de distribuição (Vd) de aproximadamente 1,12 L/kg.
Metabolismo
A metformina é excretada da urina como um protótipo. Não foram detectados metabolitos relevantes nos seres humanos.
Excreção
A depuração renal da metformina>400 mL/min sugere que a filtração glomerular e a secreção tubular são as vias de excreção da metformina. Após administração oral, a meia-vida da metformina para a eliminação do plasma terminal é de aproximadamente 3,6 horas. Na insuficiência renal, a depuração renal diminui com a depuração de creatinina e, portanto, a semi-vida da metformina é prolongada, resultando num aumento da concentração de metformina plasmática.
Características em populações específicas
Insuficiência renal
Há poucos dados sobre o tratamento em pacientes com insuficiência renal moderada e não há estimativas fiáveis de exposição sistémica à metformina nestas populações em comparação com pacientes com função renal normal. Por conseguinte, a eficácia/tolerabilidade clínica deve ser considerada para o ajustamento da dose.
Crianças
De acordo com a literatura estrangeira.
Estudo de dose única: pacientes pediátricos que receberam uma dose oral única de comprimidos de cloridrato de metformina 0,5 g mostraram um perfil farmacocinético semelhante ao de adultos saudáveis.
Estudo multi-doses: Dados de um único estudo. Os doentes pediátricos que tomavam comprimidos de cloridrato de metformina 0,5 g por via oral duas vezes por dia durante 7 dias mostraram uma redução dos níveis máximos de exposição ao sangue e sistémica (AUC0-t) de aproximadamente 33% e 40%, respectivamente, em comparação com os doentes adultos diabéticos que tomavam a mesma dose durante 14 dias. A relevância clínica é limitada, uma vez que a dose do medicamento é titulada de acordo com os níveis individuais de glucose no sangue.
[Armazenamento].
Manter selado.
Embalagem
Embalagem de alumínio-plástico, 12 mesas/placa x 2.
[Data de expiração].
18 meses.
Norma
Número de aprovação
Autenticação de Medicamentos do Estado H11020127
Fabricante
Nome da empresa: Beijing Sihuan Pharmaceutical Co.
Endereço: No.13 Guangyuan West Street, Zhangjiawan Town, Tongzhou District, Beijing
Código Postal: 101113
Fax: 010-61563510
Tel: 010-61563510
Endereço Web: www.sihuanpharm.com