A doença de Kimura (KD) é uma doença imunitária progressiva crónica de origem desconhecida que envolve os gânglios linfáticos superficiais e tecidos moles da cabeça e pescoço, e é uma doença rara. A causa da doença não é conhecida. As principais manifestações clínicas da doença são massas de tecido mole subcutâneas indolores na cabeça e pescoço, envolvimento frequente de grandes glândulas salivares e gânglios linfáticos periféricos, e aumento dos eosinófilos do sangue periférico e imunoglobulina sérica E. A histopatologia caracteriza-se por infiltração linfocítica. A histopatologia é caracterizada por infiltração linfocítica, hiperplasia vascular e infiltração eosinofílica localizada. Lesões assintomáticas e não invasivas podem ser observadas de momento. As opções de tratamento actuais incluem a cirurgia, farmacoterapia e radioterapia.
1 Introdução
A doença de Kimura (KD) é uma doença imunitária progressiva crónica de origem desconhecida que envolve gânglios linfáticos superficiais e tecidos moles da cabeça e pescoço [1, 2]. A doença de Kimura foi descrita pela primeira vez em 1937 por Kim Hyeonjae [3] e sete outros casos sob o nome “linfogranuloma eosinofílico”, e foi descrita sistematicamente por Kimura et al [4] em 1948, e desde então tem sido referida internacionalmente como doença de Kimura. As principais manifestações clínicas da doença são massas de tecido mole subcutâneas indolores na cabeça e pescoço, envolvimento frequente de grandes glândulas salivares e gânglios linfáticos periféricos, e aumento dos eosinófilos periféricos do sangue e imunoglobulina E sérica.
2 Epidemiologia
Os homens jovens e de meia-idade são mais frequentemente vistos do que as mulheres, com 70% dos doentes entre os 20-50 anos de idade, com Kugn et al [5] a relatar uma idade média de 28 anos. A prevalência não é conhecida.
A doença Kimura é predominante nas populações asiáticas, e tem sido relatada na literatura ocidental, mas a maioria ainda é de origem asiática, com uma baixa incidência em outros grupos étnicos. Contudo, uma análise retrospectiva [5] de 21 pacientes diagnosticados com a doença de Kimura pela histopatologia no Instituto de Patologia do Exército dos EUA encontrou a seguinte distribuição étnica: 7 brancos, 6 negros, 6 asiáticos, 1 hispânico, 1 árabe. Portanto, se a doença for clinicamente suspeita, deve ser feito um diagnóstico diferencial clínico em doentes de qualquer raça.
3 Etiologia
A etiologia da doença não é clara. Pode estar relacionado com auto-imunidade, alergia, tumores, picadas de insectos ou infecções parasitárias. Até à data, estas teorias ainda não foram confirmadas.
A patogénese da doença não é clara, mas foi levantada a hipótese de que pode ser devido à indução da metamorfose tipo I mediada por IgE por certos antigénios ou à alteração da regulação imunitária pelas células T, resultando na libertação de linfocinas [6]. Há algumas provas de que as células TH2 podem desempenhar um papel, mas são necessários estudos mais aprofundados.
4 Patologia
Patologicamente, a massa não tem peritélio e não está claramente demarcada do tecido circundante. Microscopicamente, os capilares estão fortemente proliferados e o endotélio vascular está inchado e marcadamente proliferado, resultando no espessamento da parede do vaso e mesmo na obstrução do lúmen. Há um grande número de linfócitos e eosinófilos infiltrando-se no endotélio vascular, e formam-se folículos linfóides, por vezes sob a forma de centros germinativos, e pode-se encontrar um grande número de eosinófilos, bem como pequenos vasos e proliferação de tecido fibroso [7]. Os granulócitos eosinófilos são densamente embalados e formam focos limitados de “microabcessos eosinófilos”. Os folículos linfáticos nos gânglios linfáticos afectados estão a proliferar activamente, com centros de crescimento alargados e infiltração eosinofílica do córtex, medula e subepitelium; em casos graves, a estrutura dos gânglios linfáticos é perdida e os gânglios linfáticos com centros de crescimento discretos podem ser vistos a estender-se desde a derme reticular até às camadas fasciais e musculares.
Não há alterações específicas na epiderme da lesão. A infiltração de linfócitos e eosinófilos é vista à volta dos vasos sanguíneos na derme superior e média. A maior parte da patologia tem numerosas estruturas foliculares linfóides e infiltração eosinófila, pequenos vasos sanguíneos podem ser dilatados, e septos e lóbulos gordos são fortemente infiltrados com eosinófilos.
A hiperplasia capilar não é uma alteração característica. Contudo, quando está presente, os vasos proliferantes são massas de vasos canalizados com células endoteliais planas, sem vacúolos, epitélioides ou células histiocíticas, muitas vezes com folículos linfóides, são frequentemente vistos centros germinais activos, e a fibrose intersticial é comum.
5 Apresentação clínica
A doença tem geralmente um longo curso, alguns com mais de 10 anos de duração. As principais manifestações clínicas são o inchaço subcutâneo da cabeça e pescoço (76% dos casos), envolvimento dos gânglios linfáticos locais (31%), envolvimento das glândulas parótida e mandibular (43%) e envolvimento renal (12%-16%).
5.1 Massas subcutâneas: A manifestação clínica mais comum são múltiplas massas de tecidos moles, predominantemente indolores, na sua maioria assintomáticas e frequentemente localizadas na região maxilofacial, especialmente na região parotídea. As massas têm fronteiras mal definidas e são frequentemente massas subcutâneas grandes e profundas, mesmo envolvendo os músculos, que podem aderir à pele e ter pouca mobilidade. A pele superficial é geralmente normal, mas 40% a 100% têm prurido e hiperpigmentação, na sua maioria na pele da massa [8]. O aumento dos gânglios linfáticos localizados está frequentemente presente.
Outras manifestações incluem nódulos subcutâneos únicos ou múltiplos, que também se encontram geralmente principalmente na cabeça ou pescoço, particularmente nas áreas peri-auriculares, parotídeas, ou mandibulares. As pálpebras, órbita e glândulas lacrimais também podem estar envolvidas, mas isto é raro. Também foram noticiadas massas nas extremidades [9].
5.2 Envolvimento dos gânglios linfáticos locais: Em mais de metade dos casos, para além da massa subcutânea, estão também envolvidos os gânglios linfáticos e outras áreas como a cavidade oral, axila, virilha e tronco. Os doentes podem apresentar-se com gânglios linfáticos separados e sem dor ou com linfadenopatia sem características significativas. Pode não haver alterações subcutâneas dos tecidos moles. Embora a doença de Kimura afecte predominantemente a cabeça e o pescoço, também tem sido relatado o envolvimento dos gânglios linfáticos da extremidade e inguinal.
5.3 Envolvimento das glândulas parótida e mandibular: uma apresentação clínica comum, que pode ser unilateral. Também houve casos de massas indolores bilaterais na glândula parótida com uma história de mais de 13 anos [10].
5.4 Envolvimento renal: À medida que a doença progride, alguns doentes podem desenvolver lesões renais após alguns meses, principalmente sob a forma de síndrome nefrótica, sendo as lesões membranosas as mais comuns, e 12%-16% podem ter proteinúria [1]. No entanto, a relação entre os dois é desconhecida.
6 Investigações laboratoriais e acessórias
6.1 Exames de sangue: 98% dos doentes têm eosinófilos periféricos elevados e imunoglobulina E sérica elevada. Os níveis de nitrogénio sérico ureico (BUN), creatinina (Cr) e proteína da urina devem ser verificados para excluir a função renal combinada prejudicada ou a síndrome nefrótica.
6.2 TAC ou ressonância magnética: Isto pode ajudar a compreender a extensão do envolvimento da lesão. O TAC mostra uma glândula parótida difusamente aumentada com massas mal definidas envolvendo tecido subcutâneo. Não há nenhuma especificidade na imagiologia da doença. A digitalização melhorada da lesão e dos gânglios linfáticos afectados pode ser melhorada, mas normalmente não há destruição óssea, ao contrário das massas malignas.
6.3 Exame patológico: O diagnóstico clínico da doença é determinado pelo exame patológico do espécime. A histopatologia é caracterizada por infiltração linfocítica, hiperplasia vascular e infiltração eosinofílica localizada.
7 Diagnóstico diferencial
A doença de Kimura deve ser diferenciada das seguintes doenças.
7.1 Hiperplasia Angiolinfóide com Eosinofilia (ALHE): A ALHE é vista em todos os grupos étnicos e é mais comum em mulheres jovens e de meia idade, com uma duração variável, crónica ou auto-limitada, que pode diminuir, repetir-se ou persistir durante muitos anos, mas nenhuma malignidade foi relatada. As manifestações clínicas da ALHE são variadas, com a pele na cabeça e pescoço, principalmente à volta das orelhas e testa, e ocasionalmente no tronco e extremidades, o que facilita o diagnóstico incorrecto e a não realização do diagnóstico. Clinicamente, inchaços na cabeça e pescoço, especialmente pápulas, placas ou nódulos subcutâneos pálidos a vermelhos-acastanhados, devem ser considerados como uma possível causa da doença, com o diagnóstico a depender, em última análise, de alterações patológicas características.
As características patológicas características da ALHE são: hiperplasia vascular marcada, células endoteliais epiteliais ou histiocíticas com núcleos grandes, vacúolos dentro do citoplasma eosinófilo, espessamento da parede do vaso, trombose dentro do vaso, sobreproliferação de células endoteliais que podem causar obstrução ou perda da luz, números variáveis de eosinófilos e linfócitos, infiltração perivascular ou difusa, ausência de abcessos eosinófilos, raramente folículos linfóides e activos Os folículos linfáticos e centros germinais activos raramente são vistos, e a fibrose intersticial é rara.
A ALHE e a doença de Kimura eram anteriormente consideradas a mesma doença, mas agora são consideradas clínica e histologicamente distinguíveis como duas doenças separadas; a ALHE pode representar uma anomalia anatómica secundária à inflamação dos vasos arteriovenosos, enquanto que a doença de Kimura pode representar um processo inflamatório primário secundário à proliferação vascular. Relatos de casos de coexistência destas duas doenças foram recentemente relatados [11].
7.2 Cilindroma (cilindroma): também conhecido como tumor de turbante, é um tumor originário da glândula sudorípara e é frequentemente múltiplo. É mais comum nas mulheres, com uma proporção feminina para masculina de 2:1. Várias pessoas de uma família podem ter a doença. Ocorre no couro cabeludo. Os tumores são numerosos nódulos de tamanhos variados, desde alguns milímetros a alguns centímetros de diâmetro, rosa ou vermelho, com uma elevação hemisférica e uma superfície lisa e dura. Nódulos múltiplos assemelham-se a vários tomates pequenos, cobrindo por vezes todo o couro cabeludo. Não há cabelo ou há apenas cabelo muito esparso nos nódulos. Crescem lentamente e são geralmente assintomáticos, mas podem ser dolorosos. Os cilíndromas são benignos e são muitas vezes complicados pelos epitélomas capilares. A transformação maligna é rara. A histopatologia revela um tumor bem definido e sem envelope, localizado dentro da derme. Os lóbulos tumorais consistem em massas de células epiteliais basofílicas fasciculadas ou cilíndricas, rodeadas por uma membrana hialina. A massa celular tumoral consiste em dois tipos de células: as células centrais têm núcleos grandes e ligeiramente corados e são ovóides; as células periféricas têm núcleos pequenos, basofílicos e densamente corados e são arredondadas, com as células periféricas dispostas num padrão fenestrado.
7.3 Sarcoma de Kaposi (sarcoma de Kaposi): uma malignidade relativamente rara em homens mais velhos. Cerca de 30% das pessoas diagnosticadas com SIDA na América do Norte e Europa têm este sarcoma. O sarcoma de Kaposi ocorre em lesões múltiplas e é normalmente encontrado primeiro na pele dos membros inferiores como um nódulo duro e ligeiramente levantado que se expande gradualmente em todas as direcções e adquire uma cor púrpura. Os gânglios linfáticos da pele e mucosas do tracto gastrointestinal superior são os locais preferidos, seguidos pela invasão progressiva do fígado, baço, intestinos, cérebro, pulmões, pâncreas e testículos, enquanto a via metastática do sarcoma no corpo não é conhecida, e alguns especialistas acreditam que o sarcoma de Kapozy não é metastático. Quando ocorre o sarcoma de Kapozi, a morte ocorre mais frequentemente dentro de um a um ano e meio. Se uma infecção oportunista ocorrer ao mesmo tempo, a morte do paciente é acelerada.
A doença de Kimura deve também ser associada ao Dermatofibrossarcoma Protuberante, Granuloma Pigogénico, Granuloma Eosinofílico, Linfoma, doença de Mikulicz, e outras doenças. Doença de Mikulicz, Metástase Nodal, Linfadenopatia Reactiva, Tumor das glândulas salivares.
8 Tratamento
As lesões assintomáticas e não invasivas podem ser temporariamente observadas. O tratamento actual inclui cirurgia, medicação e radioterapia.
8.1 Tratamento cirúrgico: Clinicamente, os tumores localizados isolados são geralmente removidos cirurgicamente primeiro, uma vez que são propensos à recorrência após a ressecção e a taxa de recorrência pode atingir os 40%, pelo que é aconselhável realizar um exame de secção congelada durante a cirurgia para assegurar uma cobertura de ressecção adequada e reduzir a recorrência. A maioria das pessoas acredita que a adição de radioterapia de baixa dose após cirurgia ou terapia combinada com glucocorticóides após cirurgia melhora significativamente a taxa de cura.
8.2 Terapia medicamentosa: O objectivo da terapia medicamentosa é reduzir o estado da doença e reduzir as comorbilidades.
Os imunossupressores suprimem a resposta do sistema imunitário a diferentes estímulos.
A ciclosporina (CsA) demonstrou ser útil numa variedade de manifestações cutâneas.12-14 O mecanismo de acção da CsA está dividido em aspectos imuno-mediados e não imuno-mediados. Pode suprimir alguma imunidade humoral e inibe principalmente as respostas imunitárias mediadas por células, tais como reacções alérgicas cutâneas retardadas, rejeição de aloenxertos, meningite alérgica experimental, e doença do enxerto e do hospedeiro em diferentes órgãos. A ciclosporina é utilizada em pacientes após cirurgia ou radioterapia para manter os eosinófilos na faixa normal e reduzir as recidivas. Em adultos, a dose é de 3-5 mg/kg/d com base no peso corporal ideal.
A ciclofosfamida tem sido relatada para provocar a remissão em doentes com a doença de Kimura. No entanto, na maioria dos casos, as lesões recaíram após a cessação do tratamento.
As injecções intra-lesionais ou esteróides orais podem reduzir o tamanho dos nódulos, mas raramente curam a doença. A prednisona reduz o grau de inflamação invertendo o aumento da permeabilidade das células capilares e inibindo a actividade das células mononucleares do sangue periférico. A dose inicial para adultos é de 60 mg/dia oralmente, diminuindo 10 mg semanalmente durante 6 semanas. A dermatite inflamatória é tratada com Triamcinolona, que reduz o grau de inflamação devido à inibição de leucócitos polimorfonucleares e reversão da infiltração capilar. Para lesões inflamatórias localizadas, as injecções intra-focais podem ser úteis. A dose de injecção intra-focal adulta é de 0,3 mL (concentração 5-10 mg/mL , ou seja, uma dose total de 1,5-3 mg). A dose para crianças <12< span=""> anos de idade é indeterminada; crianças >12 anos de idade podem ser dadas como adultos.
Agentes hemorreológicos (Gravidez)
Os agentes hemorreológicos são utilizados principalmente para o tratamento de doenças vasculares. A pentoxifilina pode alterar a capacidade reológica dos eritrócitos, reduzindo assim a viscosidade do sangue. A administração oral de pentoxifilina foi relatada como eficaz na doença de Kimura, mas recai após a descontinuação do medicamento [15]. Os adultos tomam 400 mg duas vezes por dia às refeições (com base num único relatório de caso de Hongcharu et al.).
Tipo vitamina A (Gravidez
Retinóides): Estes agentes regulam o crescimento e diferenciação celular. Um caso reportado de remissão com ácido trans-retinóico em combinação com prednisona, mas sem recorrência no prazo de 12 meses após a descontinuação [16]. Em adultos, 45 mg/m2/d em duas doses orais (com base num único relatório de caso por Boulanger).
Na presença de danos renais, podem ser utilizados corticosteróides e agentes imunossupressores. No entanto, a recorrência também é comum após a descontinuação do medicamento.
8.3 Radioterapia: Tendo em conta a natureza benigna da doença de Kimura, a radioterapia é geralmente reservada para lesões recorrentes, ou persistentes, com danos cosméticos. Acredita-se também que a lesão é mais sensível à radioterapia e pode ser utilizada para aqueles que não são adequados para cirurgia, ou aplicada no pré-operatório ou pós-operatório para reduzir o tamanho da massa, facilitar a cirurgia e reduzir as recidivas. Foi também sugerido que, de todos os métodos de tratamento, a radioterapia é o mais eficaz, sendo o melhor tratamento 26 Gy a 30 Gy durante 2-3 semanas, com uma dose dividida convencional e um campo que inclui a lesão e a área inchada, e que a recorrência é rara se a dose for >26 Gy.17 Hareyama et al[18] relataram uma taxa de controlo de 74% com terapia local com uma dose de radiação de 26-30 Gy.