O género refere-se à distinção entre homens e mulheres, principalmente em termos de diferenças nas estruturas anatómicas e nas actividades fisiológicas baseadas na genética, mas também, num sentido mais lato, em termos de relações psicológicas, comportamentais e de papéis sociais entre os sexos. O sexo é determinado por uma série de factores, nomeadamente o sexo genético (composição cromossómica), o sexo gonadal (tipo de gónada), o sexo expressivo (tipo de genitais internos e externos) e, em menor grau, o sexo de identidade social, o sexo psicológico, etc. A cada ser humano é naturalmente atribuído um papel de género masculino ou feminino após o nascimento, e a sociedade humana, tanto nos primórdios da ignorância como hoje, com a sua tolerância e esclarecimento, nunca foi capaz de se identificar com um género diferente ou entre os sexos. A disforia de género, que clinicamente se refere ao desenvolvimento de genitais que não são normais e que exibem características sexuais. O sexo de um indivíduo baseia-se na concordância do cariótipo, dos órgãos genitais externos, do aparelho genital e das gónadas e, se houver contradições entre o cariótipo, os órgãos genitais externos, o aparelho genital e as gónadas, resulta a disforia de género. Normalmente, os órgãos genitais de um recém-nascido não são claramente atribuídos a um determinado sexo à nascença, mas por vezes só se manifestam na puberdade. O diagnóstico da disforia de género é relativamente fácil nos recém-nascidos que nascem com uma expressão genital externa pouco clara, mas a determinação do sexo é por vezes muito difícil, exigindo uma história detalhada, um exame físico sistemático, um exame cromossómico e da cromatina sexual, bioquímica molecular, por vezes com a ajuda de imagiologia e exploração endoscópica ou cirúrgica, e uma análise exaustiva para se chegar a um diagnóstico definitivo. O tratamento da disforia de género é igualmente complexo e requer uma combinação de factores anatómicos, funcionais, psicológicos e sociais, exigindo muitas vezes o estabelecimento de um plano de tratamento sequencial a longo prazo, um projeto sistémico complexo que requer a cooperação multidisciplinar e profissional, bem como o envolvimento direto e a cooperação dos pais e dos doentes. A família do paciente necessita igualmente de conhecimentos sobre a fisiopatologia genética, bem como de apoio através de aconselhamento sobre os riscos de anomalias sexuais de novo nascimento, rastreio profissional, diagnóstico pré-natal e mesmo tratamento pré-natal e, por vezes, aconselhamento e assistência por parte de assistentes sociais. As bases embriológicas do desenvolvimento e da diferenciação sexual O desenvolvimento sexual do embrião é constituído por dois elementos básicos: a determinação e a diferenciação sexual. A determinação do sexo refere-se à formação das gónadas (testículos e ovários); a diferenciação sexual refere-se à formação da expressão dos órgãos reprodutores (genitais internos e externos) sob a influência de uma série de hormonas, e estes dois processos combinam-se para determinar o desenvolvimento dos sexos. Por sua vez, durante a puberdade, as hormonas sexuais intensificam ainda mais a expressão dos órgãos sexuais, o que, por sua vez, leva à aquisição do potencial de fertilidade. Com uma compreensão correcta dos processos de determinação e diferenciação dos sexos, é possível inferir razoavelmente as fases específicas do desenvolvimento do hermafroditismo. Antes da sétima ou oitava semana de vida embrionária, não há distinção estrutural ou funcional entre os sexos, e ambos os sexos têm o mesmo ducto de Wolff, ducto de Muller, crista urogenital e primórdio dos órgãos genitais externos, o que os torna não sexuados. A expressão do sexo de um recém-nascido normal à nascença depende do resultado de uma série de eventos que ocorrem numa sequência específica num momento específico do desenvolvimento fetal, um processo que é controlado pela genética, influenciado por hormonas no embrião e dependente da função normal dos receptores hormonais em órgãos e tecidos-alvo específicos, todos eles essenciais. Estes factores actuam num momento específico em tecidos embrionários específicos para poderem funcionar e, se excederem o seu período de ação, níveis hormonais anormais ou insensibilidade dos tecidos-alvo correspondentes, produzirão as malformações correspondentes. O desenvolvimento genital do embrião baseia-se no desenvolvimento dos órgãos genitais femininos, que se desenvolvem automaticamente nos órgãos genitais femininos na ausência de androgénios e de hormonas anti-müllerianas, ou seja, os canais paramedianos (canais müllerianos) desenvolvem-se automaticamente nas trompas de Falópio, no útero e na parte superior da vagina, enquanto as estruturas cloacais se desenvolvem automaticamente na parte inferior da vagina e na vulva feminina. O desenvolvimento do embrião em fêmea é um fenómeno natural, mas o desenvolvimento do macho é o resultado da presença dos testículos e dos seus efeitos endócrinos, como a produção de testosterona e da hormona anti-Mulleriana (AMH). Na presença de testosterona e AMH, os ductos degeneram e os ductos desenvolvem-se e diferenciam-se em canais deferentes, epidídimos e vesículas seminais. Na quinta semana de vida embrionária, os cordões nefrónicos aumentam rapidamente de tamanho e elevam-se da parede abdominal posterior em direção à cavidade abdominal, denominada crista urogenital. Um sulco longitudinal aparece em cada uma das duas cristas urogenitais, dividindo a crista urogenital numa parte interna e numa parte externa, a crista genital e a crista mesonéfrica. A crista genital tem uma proliferação de epitélio germinativo, que é a origem das gónadas. À medida que o epitélio germinativo prolifera e penetra mais profundamente, por volta das 5-6 semanas de gestação, formam-se os cordões de células germinativas, conhecidos como gónada indiferenciada. Nesta altura, a histomorfologia da gónada primordial é indistinguível e tem o potencial de se diferenciar em ambas as direcções. A gónada primordial é constituída por três partes: o epitélio germinativo, o mesênquima e as células germinativas primordiais. A diferenciação das gónadas primordiais em testículos e ovários é controlada por genes. O gene do cromossoma Y humano que determina a diferenciação testicular é o chamado fator determinante testicular (TDF), que está localizado no braço curto do cromossoma Y. Em condições normais, os genes de resposta determinantes do sexo nos autossomas são regulados pelo TDF, que induz o desenvolvimento do tecido testicular, e as hormonas produzidas pelos testículos diferenciam a expressão individual no sentido da masculinidade. 1990 Sinclair et al. identificaram uma região determinante do sexo no cromossoma Y, denominada gene SRY (sex-determining region on the Y (região determinante do sexo no cromossoma Y). Existem duas regiões funcionais no cromossoma Y que estão ambas envolvidas na determinação do sexo: uma é a região pseudoautossómica, que se situa na extremidade do cromossoma sexual e é homóloga aos cromossomas X e Y, e a outra é o SRY, que não interage com o cromossoma X em condições normais. O gene SRY é expresso apenas no testículo, mas não no ovário, no pulmão ou no rim. As experiências confirmaram que a organização e o momento da expressão do gene SRY coincidem com a diferenciação testicular. Discute-se se o SRY é TDF. É certo que o gene SRY é importante para iniciar a sequência complexa de processos de desenvolvimento que orientam o desenvolvimento da gónada primordial para o testículo. A natureza dos iniciadores, reguladores, modo de ação e componentes dos órgãos-alvo do gene SRY e da proteína SRY que este expressa não é conhecida. Atualmente, reconhece-se que a determinação do sexo é um processo complexo e os estudos demonstraram que o SRY não é o único gene que determina o sexo. Pelo menos seis genes (SR, XoX9, AMH, WT-1, SF-1 e DAX-1, entre outros), incluindo o SRY, foram identificados até agora como estando envolvidos na determinação do sexo embrionário, desde a crista germinal primordial até à formação dos órgãos genitais internos hermafroditas. As células estaminais primitivas derivadas da endoderme do saco vitelino deslocam-se através do mesentério dorsal durante a semana embrionária 4-5 e acabam por atingir a gónada primordial, uma gónada primitiva indiferenciada derivada do epitélio somático da margem urogenital, adjacente ao rim e às glândulas supra-renais. Sem estas células estaminais, a diferenciação e o desenvolvimento das gónadas não seriam possíveis e resultariam em hipoplasia gonadal. O primeiro sinal histológico do desenvolvimento testicular é o aparecimento do cordão espermatogonial, que é condensado a partir da gónada primordial e das células de Sertoli, e surge por volta das 7 semanas de vida embrionária; em contrapartida, os ovários só aparecem cerca de 4 semanas mais tarde. Por volta da 7ª-8ª semana de vida embrionária, o testículo tem ductos visíveis e começa a produzir substância inibidora mulleriana/hormona anti-mulleriana (MIS/AMH) a partir das células de Sertoli (podócitos ou trofoblastos); as células mesenquimatosas de origem mesenquimatosa aparecem por volta da 9ª semana de vida embrionária e diferenciam-se em células mesenquimatosas testiculares (células de Leydig), que podem secretar androgénios, incluindo a testosterona. A massa testicular é inicialmente pequena e os níveis hormonais circulantes são baixos. As células estaminais primitivas deslocam-se da parede do saco vitelino através do mesentério do intestino grosso para as estruturas gonadais, um processo que assenta na indução química e na adesão celular, cujo mecanismo de ação exato ainda não é totalmente compreendido. Os ovários desenvolvem-se mais tarde do que os testículos. Embora as gónadas identificadas como ovários apresentem um aumento de volume, só na 11.ª ou 12.ª semana é que se pode ver a presença de oócitos que se desenvolvem a partir das células oogénicas primordiais. Por volta da 14.ª semana, uma única camada de células da granulosa achatadas envolve o oócito para formar o folículo primordial, que atinge o seu tamanho máximo por volta da 20.ª-25.ª semana, altura em que alguns dos folículos primordiais se desenvolveram em folículos primários e as características morfológicas do ovário são claramente distinguíveis. Os testículos estão inicialmente localizados na parte superior posterior da cavidade abdominal e depois descem gradualmente até ao escroto. O mecanismo de descida dos testículos não foi elucidado e pode estar relacionado com a ação do introito. O introito é uma estrutura em forma de cordão localizada entre a extremidade caudal da gónada primitiva e o futuro escroto ou os grandes lábios. O introito parece ter um papel na orientação do testículo em direção ao escroto, com a sua extremidade a expandir-se para formar uma estrutura gelatinosa curta e espessa que controla a posição do testículo no futuro ligamento inguinal à medida que o embrião cresce, e também desempenha um papel importante na futura descida do testículo através da parede abdominal até ao escroto. Estudos recentes demonstraram que o Insl3 actua em sinergia com o MIS/AMH, a dihidrotestosterona (DHT) e a relaxina para provocar a masculinização do introito e orientar a descida do testículo. Por volta das 12-15 semanas, já é possível detetar uma alteração da posição dos testículos em relação aos ovários; nas 10 semanas seguintes, não se observam alterações significativas na morfologia dos testículos. Durante este período, o sistema nervoso central também parece diferir na sua diferenciação sexual. A testosterona pode ter um efeito sobre o desenvolvimento sexual do cérebro, quer diretamente, quer através da conversão em estrogénio pela aromatase, ou em dihidrotestosterona pela 5α-redutase. Os androgénios também afectam o núcleo sensitivo do nervo genitofemoral (GFN) no interior do nódulo radicular dorsal embrionário, que desempenha um papel importante na regulação posterior da descida do testículo da virilha para o escroto. A migração do testículo para o escroto antes do nascimento marca a conclusão do desenvolvimento do sexo masculino, um processo que se divide em duas fases: a descida do testículo através da parede abdominal e a descida no escroto inguinal. Na primeira fase, pelo menos tal como observado em ratos, a descida dos testículos é regulada por um péptido relaxante da condensina semelhante à insulina produzido pelos testículos, e a perturbação do gene que codifica esta proteína provoca o desenvolvimento de criptorquidia. No entanto, estudos genéticos de famílias de homens com testículos não descidos encontraram muito poucas mutações neste gene. A segunda fase de descida no escroto inguinal é dependente dos androgénios e manifesta-se em doentes com hipogonadismo hipogonadotrópico e síndrome de insensibilidade aos androgénios como um testículo localizado ventralmente. Por volta da 25ª semana de vida embrionária, o introito estende-se para além do anel exterior do canal inguinal e continua a estender-se em direção ao escroto. Isto é acompanhado pela extensão da parede peritoneal e cavitação distal para formar a protrusão do esfíncter. A extensão e a migração do introito em direção ao escroto estão sob o controlo do nervo genitofemoral masculinizado (GFN), que liberta o péptido relacionado com o gene da calcitonina (CGRP) nas terminações nervosas sensoriais do escroto; o péptido relacionado com o gene da calcitonina pode influenciar a mitose, a contração e o movimento dos terminais do introito, afectando assim a descida do testículo da virilha para o escroto. À medida que a gravidez prossegue, o CGRP também actua em conjunto com a testosterona para ocluir o esfíncter. Por volta das 7 semanas de idade gestacional, os ductos genitais internos são semelhantes nos embriões masculinos e femininos e têm o potencial de se diferenciar em ambas as direcções. A crista urogenital tem um mesonefro em degeneração e uma gónada primitiva em desenvolvimento. O desenvolvimento dos ductos genitais internos é um processo de desenvolvimento e transformação dos ductos Wolffianos e dos ductos Mullerianos. Os ductos de Wolff são formados no ducto mesonéfrico e diferenciam-se nos canais deferentes, no epidídimo e nas vesículas seminais na presença de uma elevada concentração de androgénios localizados (testosterona), enquanto os ductos de Muller se desenvolvem de forma estável e diferenciam-se no útero, nos ovidutos e na parte superior da vagina na ausência da hormona AMH-anti-Mulleriana (segregada pelas células de Sertoli). Os ductos reprodutores consistem todos no ducto mesonéfrico (ductos de Walffian) e no ducto paramediano (ductos de Muller), ambos localizados na margem lateral livre da crista urogenital. No embrião masculino normal, os ductos desenvolvem-se no epidídimo, nos canais deferentes e nas vesículas seminais, enquanto no embrião feminino normal, os ductos de Muller desenvolvem-se no útero, nos ovidutos e no segmento vaginal superior. O diagrama abaixo mostra a diferenciação sexual dos ductos reprodutivos. Pensa-se atualmente que os ductos reprodutores e os órgãos genitais externos se desenvolvem automaticamente no sexo feminino, independentemente de o cromossoma sexual ser XX ou XY. Este desenvolvimento é independente do papel dos ovários e deve-se à presença e ao funcionamento normal dos testículos. As células intersticiais dos testículos sintetizam e segregam androgénios, que provocam o desenvolvimento do ducto noturno (ducto mesonéfrico) no epidídimo, nos canais deferentes e nas vesículas seminais, bem como a masculinização dos genitais externos. No entanto, embora os androgénios provoquem o desenvolvimento do ducto noturno, não provocam a degeneração do maléolo (ducto paramediano). A degeneração e o desaparecimento dos ductos não estão relacionados com os androgénios, mas sim com a presença dos testículos. Estudos demonstraram que a degeneração dos ductos müllerianos resulta principalmente da ação da Substância Inibidora Mülleriana (MIS) ou da Hormona Anti-Mülleriana (AMH). A masculinização dos ductos reprodutores resulta da secreção exócrina de hormonas dos não-ductos noturnos, seguida da secreção de testosterona. Altas concentrações ipsilaterais de testosterona e MIS/AMH preservam o canal noturno, enquanto o maléolo degenera. É importante notar que a degeneração dos ductos müllerianos em resposta ao MIS/AMH só pode ser completada durante um período sensível específico, nomeadamente a 8ª-12ª semana de vida embrionária, após o qual o MIS/AMH já não pode guiar a degeneração completa dos ductos paramedianos, resultando em graus variáveis de desenvolvimento uterino, oviductal e supravaginal. O diagrama abaixo mostra o momento da diferenciação genital embrionária. O embrião feminino carece de MIS/AMH e testosterona e os seus ductos müllerianos são preservados, enquanto os não-ductos noturnos degeneram gradualmente. Os ductos mullerianos inferiores fundem-se para formar o útero, o colo do útero e a parte superior da vagina. A ausência de Insl3 e MIS/AMH, por exemplo, permite que o introito se alongue moderadamente à medida que o corpo cresce, permitindo assim que os ovários permaneçam relativamente próximos da sua posição original, ao contrário dos testículos, que estão mais próximos da futura posição do canal inguinal. Por volta da sexta semana de vida embrionária, forma-se uma saliência chamada tubérculo genital no lado ventral da membrana do seio urogenital. À medida que o embrião continua a desenvolver-se, forma-se uma tumefação genital de cada lado do tubérculo genital e, na linha mediana caudal do tubérculo genital, forma-se um sulco pouco profundo, denominado sulco uretral, que é o precursor da uretra, e as saliências de cada lado do sulco são as pregas uretrais. O embrião forma os seus órgãos genitais externos na 7ª semana, quando ainda não é possível distinguir os sexos, e os órgãos genitais têm um potencial bidirecional, diferenciando-se gradualmente em masculino ou feminino a partir da 8ª semana. No embrião masculino, entre as semanas 8 e 12, o primórdio genital desenvolve-se gradualmente e diferencia-se em genitais externos masculinos normais sob a influência de androgénios, sendo utilizada a dihidrotestosterona (DHT), em vez da testosterona. Como resultado, o nódulo genital cresce para formar um pénis cilíndrico; o segmento inferior do seio urogenital estende-se para dentro do pénis e abre-se no sulco uretral e, em breve, os segmentos posteriores das pregas uretrais de ambos os lados do sulco fundem-se gradualmente em direção à ponta da cabeça do pénis, deixando uma linha de fusão na superfície chamada sutura peniana, e a abertura uretral move-se gradualmente em direção à cabeça do pénis. Na extremidade da glande, as células ectodérmicas crescem para dentro, formando um cordão celular, que mais tarde se transforma em ducto para a uretra, altura em que a uretra ectópica se abre para a extremidade da glande. O mesênquima do nódulo genital diferencia-se no corpo cavernoso do pénis e no corpo da superfície uretral. A protuberância genital de cada lado do nódulo genital desenvolve-se, move-se caudalmente e funde-se uma com a outra para formar o escroto. Os órgãos genitais externos femininos desenvolvem-se naturalmente a partir do primórdio dos órgãos genitais externos embrionários na ausência de androgénios, um processo que é ligeiramente mais tardio do que no sexo masculino. Os nódulos genitais crescem ligeiramente para formar o clítoris, a protuberância genital de cada lado forma os grandes lábios, as pregas uretrais não se fundem para formar os pequenos lábios, uma parte do seio urogenital forma a uretra e a maior parte do resto é significativamente mais larga e menos profunda, e a membrana do seio urogenital rompe-se para formar o vestíbulo vaginal. Os androgénios desempenham um papel fundamental na diferenciação e desenvolvimento dos órgãos genitais externos. A diferenciação precoce dos progenitores genitais para formar os genitais externos masculinos resulta principalmente da dihidrotestosterona, que é convertida da testosterona pela ação da enzima 5α redutase. Esta última é várias vezes mais ativa biologicamente do que a testosterona e, por conseguinte, amplifica os seus efeitos. O desenvolvimento dos órgãos genitais externos após a 12ª semana de vida embrionária e até ao nascimento, e mesmo mais tarde durante a puberdade, está principalmente associado à testosterona. Os efeitos dos androgénios sobre a diferenciação e o desenvolvimento dos órgãos genitais externos do embrião são: 1. o desenvolvimento do pénis a partir do primórdio genital; o desenvolvimento da uretra masculina e a sua abertura na ponta do pénis: pensa-se geralmente que as pregas uretrais se fundem para formar a uretra, que termina numa porção côncava a partir da ponta da cabeça do pénis. No entanto, estudos recentes lançaram uma nova luz sobre o desenvolvimento da uretra, com estudos em embriões murinos e humanos que demonstram que a placa uretral endotelial se estende desde o nódulo genital até à ponta da glande desde o início do desenvolvimento e (em embriões murinos) se canaliza através de apoptose para formar a uretra masculina. Na ausência de androgénios, a placa uretral forma tanta apoptose que os nódulos genitais colapsam sobre o períneo devido à ausência de crescimento dorsal correspondente. Isto resulta na formação de um clitóris feminino e de uma uretra feminina curta. 2) As paredes labiais escrotais fundem-se para formar o escroto e formam uma crista escrotal no meio: no embrião feminino, as pregas labiais escrotais permanecem não fundidas e formam os grandes lábios. A parte posterior da parede do seio urogenital torna-se mais espessa para formar a placa vaginal canalizada para formar a vagina inferior. 3. o seio urogenital desenvolve-se na uretra da bexiga e da próstata: a parte caudal do ducto mulleriano fundido permanece como vesícula prostática ou carúncula seminal. No embrião feminino, a placa vaginal, a parede posterior do seio urogenital, torna-se mais espessa e forma a vagina inferior. No embrião masculino, os androgénios mantêm o seu efeito nos órgãos genitais para além da 12.ª semana até ao parto, permitindo que os órgãos genitais externos continuem a desenvolver-se na forma masculina totalmente desenvolvida. Após 12 semanas, o efeito da di-hidrotestosterona diminui, enquanto o efeito direto da testosterona aumenta gradualmente à medida que os testículos crescem e se desenvolvem e produzem mais testosterona. Ao mesmo tempo, os testículos descem gradualmente e a atresia do esfíncter ocorre em resposta à testosterona e ao CGRP segregado pelo GFN (nervo genital femoral). No caso dos embriões femininos, os níveis anormais de androgénios conduzem a diferentes graus de aumento do clítoris, fusão labial e formação do seio urogenital. III Regulação genética e hormonal do desenvolvimento sexual fetal Dado que a forma basal do desenvolvimento sexual é o desenvolvimento do sexo feminino, o desenvolvimento do sexo masculino é um processo ativo e de intervenção forçada que requer uma variedade de factores para determinar a formação dos testículos, a degeneração dos ductos müllerianos e a formação de genitais internos e externos masculinos diferenciados. Existe todo um conjunto de genes associados à formação dos testículos, muitos dos quais ainda não foram localizados com exatidão. Estudos sobre a síndrome de inversão sexual e embriões de murino elucidaram em grande parte alguns genes-chave – o gene SRY, uma região ligada ao sexo no cromossoma Y, é fundamental para o controlo da formação dos testículos, e a introdução do gene SRY em embriões de ratinho XX mostrou o aparecimento de testículos e características masculinas. Quando o gene SRY está localizado muito próximo do limite da região autossómica, pode ser transferido para o cromossoma Y se a troca de material genético entre os cromossomas X e Y exceder o limite da sua região autossómica. As mutações no gene SRY têm sido associadas à esterilidade gonadal e à inversão completa do sexo XY (síndroma de Swyer). No entanto, apenas 15-20% destes doentes apresentam efetivamente mutações no gene SRY, o que sugere que existem outros genes associados à determinação testicular. As mutações no gene SOX9 causam uma síndrome de defeitos graves no tórax e nos ossos dos membros e, na maioria dos casos, são acompanhadas de anomalias nas gónadas e nos órgãos reprodutores. O gene SOX9 pode ser ativado pelo gene SRY, uma vez que os dois genes estão temporariamente relacionados ao mesmo tempo nas células de Sertoli embrionárias. O gene SOX9 pode ser ativado pelo gene SRY porque os dois genes estão temporariamente ligados e expressos nas células de Sertoli do embrião. Não é claro se outros genes devem ser regulados por estes dois factores de transcrição chave. O gene SOX9, nomeadamente, pode regular positivamente a expressão do gene AMH. Até à data, não foi identificado nenhum gene cujo produto tenha sido associado ao desenvolvimento dos ovários. No entanto, foi registada a existência de um gene semelhante a um anti-testículo. A duplicação do braço curto do cromossoma X pode levar à reversão completa do sexo XY e o gene DAX1 neste intervalo é um dos receptores de hormonas nucleares. A hipótese é que a sobreexpressão do DAX1 bloqueia diretamente o SRY ou bloqueia indiretamente a atividade do SRY através da regulação positiva do SOX9. O outro gene WNT4, localizado no cromossoma 1p34, apresenta propriedades genéticas anti-testiculares com base na sua replicação em 1p32-1p35 em indivíduos com feminização XY invertida. Tanto o DAX1 como o WNT4 são inicialmente expressos tanto nos testículos como nos ovários, persistindo depois apenas nos ovários. Em contraste com o desenvolvimento do sexo feminino do embrião, que não requer o envolvimento de estrogénios, a diferenciação do sexo masculino requer o envolvimento de produtos androgénicos altamente concentrados em momentos específicos. Além disso, os principais androgénios, incluindo a testosterona e a dihidrotestosterona (DHT), regulam o desenvolvimento sexual ligando-se a receptores de androgénios específicos (ARs) nos tecidos-alvo. Os androgénios são sintetizados pelas células de Leydig, inicialmente de forma autónoma e mais tarde dependentes da gonadotropina coriónica humana (hCG), que é segregada pela placenta. Mais tarde na gestação, à medida que a hCG diminui, a síntese de androgénios é controlada pela hormona luteinizante (LH) segregada pela glândula pituitária do próprio feto. O pénis cresce e desenvolve-se durante o segundo trimestre, pelo que as deformações do micropénis são comuns em recém-nascidos com hipopituitarismo genético. Os níveis adequados de androgénios e a sua atividade suficiente para assegurar o desenvolvimento dos órgãos reprodutores internos e externos dependem da presença de receptores normais de LH/hCG nas membranas das células de Leydig, que por sua vez sintetizam a testosterona a partir do colesterol numa série de reacções enzimáticas, convertendo a testosterona no metabolito mais potente DHT e, por fim, nos androgénios (testosterona e DHT) que activam os factores de transcrição AR. disforia do género XY. Os androgénios são hormonas esteróides com 18 átomos de carbono e, para além de serem produzidos nos testículos, podem também ser derivados do córtex suprarrenal. Existem várias hormonas esteróides com atividade androgénica, incluindo a testosterona, a androstenediona, a dehidroepiandrosterona e a androstenediona, entre as quais a testosterona é a mais ativa; em circunstâncias normais, a testosterona pode também entrar na próstata e noutras células tecidulares e ser convertida em dihidrotestosterona (DHT) pela enzima 5α redutase. Por volta da 20.ª semana de vida fetal, os seios urogenitais têm de se desenvolver na próstata, no pénis, na uretra e no escroto sob a ação da dihidrotestosterona. Quando a enzima 5α redutase é defeituosa, não consegue converter a testosterona em dihidrotestosterona, a próstata não se desenvolve e os órgãos genitais externos não se diferenciam completamente. A biossíntese dos androgénios, dos estrogénios e do córtex suprarrenal tem uma matéria-prima comum – o colesterol – e, por isso, os três são designados coletivamente por hormonas esteróides. Os sistemas enzimáticos envolvidos na biossíntese das três hormonas esteróides são essencialmente os mesmos, com exceção da 11-hidroxilase e da 21-hidroxilase, que são específicas dos corticosteróides, e das restantes enzimas comuns aos testículos, ovários e córtex suprarrenal; estas hormonas esteróides estão interligadas na sua síntese e são intermediárias umas das outras, pelo que qualquer deficiência enzimática ou perturbação metabólica pode afetar direta ou indiretamente a biossíntese e a ação das outras duas hormonas. O esquema seguinte mostra a biossíntese das hormonas esteróides. O diagrama abaixo mostra o processo de biossíntese das hormonas esteróides e os sistemas enzimáticos associados. Os defeitos enzimáticos comuns incluem a 21-hidroxilase, que é a principal causa de hiperplasia adrenocortical congénita; a 17α-hidroxilase, que causa a masculinização feminina; a 17β-redutase, que resulta na incapacidade de converter a desidroepiandrosterona em androstenediona e testosterona, resultando em hipermasculinização; e a 5α-redutase, que também resulta na produção deficiente de dihidrotestosterona, resultando em hipermasculinização do XY. As alterações fisiológicas durante a puberdade estão relacionadas com os esteróides adrenais e gonadais, cuja produção e secreção são normalmente controladas pela hormona libertadora de gonadotropina no sistema nervoso central. A hormona libertadora de gonadotropinas (GnRH) é uma hormona peptídica produzida pelo hipotálamo que tem um ritmo cíclico de atividade e que controla e regula a síntese e a libertação da hormona luteinizante (LH) e da hormona folículo-estimulante (FSH) da hipófise anterior. A regulação da hormona libertadora de gonadotropinas não é conhecida, mas os níveis da hormona libertadora de gonadotropinas, da hormona luteinizante e da hormona folículo-estimulante segregados em várias fases, desde o embrião até ao adulto, são relativamente bem conhecidos. No primeiro trimestre, a produção placentária de gonadotropina coriónica humana (HCG) estimula diretamente o recetor gonadal fetal da hormona luteinizante. Após três meses, os níveis de hormona libertadora de gonadotropina aumentam, substituindo a HCG, e a hormona luteinizante fetal (LH) e a hormona folículo-estimulante (FSH) são utilizadas para completar a maturação das gónadas. O nível de secreção da hormona libertadora de gonadotropinas atinge um pico desde o nascimento até cerca dos 6 meses de idade, diminuindo depois a sua atividade secretora até à idade pré-púbere. No início da puberdade, o eixo hipotálamo-hipófise-ovário torna-se novamente mais ativo, e o ciclo continua até depois da menopausa. As mulheres com síndrome de Turner (45XO perda de um cromossoma X ou um cromossoma X anormal) têm níveis particularmente baixos de estrogénio e níveis elevados de hormona luteinizante e hormona folículo-estimulante até ao pico pré-púbere, o que implica uma supressão da secreção hipotalâmica. Isto sugere que a atividade hipotalâmica é suprimida pelos níveis normalmente baixos de hormonas sexuais antes da puberdade. Na puberdade, a glândula pituitária amadurece e a produção de androgénios na zona reticular das glândulas supra-renais aumenta. Estes esteróides são convertidos para produzir testosterona e são responsáveis pelo crescimento acelerado, contribuindo para a maturação epifisária, o crescimento de pêlos púbicos e, possivelmente, alterações na pele, como as borbulhas de acne. Mais uma vez, o mecanismo de desencadeamento destas actividades alteradas não é claro. Para o desenvolvimento sexual masculino, apenas a hormona luteinizante (LH) é necessária para estimular a produção de testosterona pelas células mesenquimatosas testiculares (células de Leydich). A ação androgénica produz toda a gama de desenvolvimento sexual pubertário masculino. Este sistema de ação hormonal única é relativamente simples e pode ser facilmente ilustrado ou imitado por um processo patológico, ao passo que o processo de desenvolvimento coordenado e habitual nas mulheres é muito mais complexo. A puberdade precoce pode ser considerada possível se os homens apresentarem sinais de puberdade antes dos 9 anos de idade; pelo contrário, se não houver desenvolvimento pubertário após os 14 anos de idade, deve considerar-se que o desenvolvimento sexual pubertário está atrasado ou não existe. Nos homens, a maturação puberal é indicada pelo aumento dos testículos, crescimento dos pêlos púbicos, aumento do pénis, crescimento em altura, crescimento da barba e formação de um físico masculino. Durante o desenvolvimento sexual feminino, a hormona luteinizante (LH) e a hormona folículo-estimulante (FSH) são necessárias para estimular a atividade funcional dos ovários, o crescimento dos folículos e a produção de hormonas esteróides estrogénicas. O estrogénio estimula o desenvolvimento e o crescimento dos seios, a formação do físico feminino, o alongamento da vulva, o aumento dos pequenos lábios, a maturação da mucosa vaginal, o aumento do útero e o início da menstruação. No entanto, o início da função suprarrenal, o desenvolvimento dos pêlos púbicos, o desenvolvimento do odor corporal, o aumento da estatura e a maturação do esqueleto são actividades principalmente relacionadas com a atividade suprarrenal e, em menor grau, com a síntese de androgénios pelos ovários. O início da puberdade antes dos 7-8 anos de idade é um sinal de puberdade precoce, enquanto a ausência de puberdade feminina até aos 13 anos de idade deve ser considerada um sinal de atraso no desenvolvimento. Os resultados da puberdade no sexo feminino são o aumento dos ovários, o crescimento dos seios, os pêlos púbicos, o crescimento da vulva, o aumento da altura, a menstruação e o crescimento dos pêlos nas axilas.