Os andrógenos desempenham um papel indispensável em todos os aspectos da anogénese masculina, crescimento e desenvolvimento e função reprodutiva. A testosterona (T), que é sintetizada e secretada pelas células de Loydig do testículo, é o androgénio principal fornecido ao corpo. Em alguns tecidos periféricos de órgãos-alvo. O esteróide 5α-reductase, localizado na membrana microssomal das células-alvo andrógenas, depende da coenzima da glutationa redutase (NADPH) em eritrócitos como doador de hidrogénio para converter a testosterona (T) para a diidrotestosterona mais biologicamente activa (DHT) por redução na posição 5α. Em condições fisiológicas normais, mais de 80% da DHT na circulação periférica deriva da conversão de T em tecidos-alvo periféricos por esta via, cerca de l5% de androstenedione, e apenas uma pequena proporção (<5%) é secretada directamente pelos testículos. Durante a diferenciação sexual fetal masculina, o DHT medeia a segregação dos seios urogenitais e a diferenciação dos genitais masculinos em 46,xy indivíduos e promove a diferenciação e o desenvolvimento da próstata. Se a 5α-reductase for defeituosa nos tecidos alvo e a síntese de DHT for prejudicada, isso resulta num pseudohermafroditismo clínico masculino chamado 5α-reductase deficiente. Existem dois tipos de esteróides 5α-reductas que catalisam a conversão da testosterona em diidrotestosterona (DHT): uma enzima alcalina PH (tipo I), encontrada no fígado e na pele não-genital. A outra é a enzima PH ácida (tipo II), que se encontra principalmente na genitália externa, pele perineal e próstata. A doença é o resultado de uma deficiência da enzima tipo II, sendo por isso também conhecida como deficiência de esteróide 5α-reductase 2 (SRD5A2), que em tempos foi denominada hipospádia pseudovaginal perineal escrotal e pseudo-hermafroditismo masculino incompleto familiar tipo II. O pseudo-hermafroditismo masculino devido à deficiência de 5α-reductase é uma doença autossómica recessiva rara. 5α-reductase é uma enzima microssomal que utiliza a enzima coenzima NADPH como transmissor. 84% da enzima transcrita está inactiva e 16% tem uma afinidade reduzida com o NADPH após a mutação. É herdada de forma autossómica recessiva e é heterogénea, o que significa que embora ambos os sexos possam ser afectados, apenas os machos apresentam anomalias clínicas. Os genitais externos diferenciam-se naturalmente em relação à fêmea numa aparência hermafrodita, com um clítoris aumentado parecendo um pénis pequeno, um escroto dividido em ambos os lados parecendo um grande escroto labial, uma hipospádia perineal, uma vagina cega que se abre frequentemente com a uretra, testículos localizados no canal inguinal ou na prega escrotal "labial grande", epidídimo e canal deferente normal, próstata pequena e não visível. O epidídimo e o canal deferente são normais, a próstata é pequena e não visível, o útero, as trompas de falópio e os ovários estão ausentes na ecografia, e a próstata está ausente ou subdesenvolvida. O cariótipo é 4 6, XY, e são frequentemente criadas como fêmeas à nascença. 2. desenvolvimento pubertário A puberdade inicia normalmente, com masculinização progressiva, mudança de voz, aumento do volume muscular, aumento do pénis, crescimento ou afinamento dos pêlos púbicos, pêlos axilares e barba, sem acne, sem recuo da linha temporal frontal do pêlo, e geralmente sem desenvolvimento mamário masculino, excepto em pacientes isolados. Muitos pacientes mudam o seu sexo para o masculino após a puberdade. Testes laboratoriais 1. medições dos níveis hormonais Os níveis T de testosterona sérica são normais ou elevados, a DHT está abaixo do normal. a razão T/DHT está aumentada, em rapazes normais a razão é de 12±3,1, em doentes com esta doença pode ser superior a 35. os níveis de LH são normais ou ligeiramente elevados, a FSH está elevada em metade dos doentes. Análise 2/Semen Geralmente oligospermia ou azoospermia grave, alguns pacientes têm uma contagem normal de espermatozóides. Teste de excitação 3/ HCG Em crianças pré-púberes com suspeita de deficiência de 5α-reductase, é aplicado um teste de excitação de gonadotropina coriónica humana HCG: o HCG 1500 U é injectado intramuscularmente uma vez em cada dois dias durante 3 vezes consecutivas, revelando um aumento gradual da relação T/DHT (após excitação de HCG, a relação T/DHT de referência é de 5,2±1,5 em bebés normais do sexo masculino até aos 6 meses de idade e 11,0±4,4 em rapazes com idades compreendidas entre os 6 meses e os 14 anos). 0±4,4). Tanto o T como o DHT são mediados pelo receptor intracelular (receptor nuclear), o receptor androgénico (AR), de modo que 5α-reductase e AR são centrais para a biotransformação e actividade biológica dos andrógenos. Os defeitos na estrutura e função de ambos são as causas mais comuns de pseudo-hermafroditismo masculino. T e DHT são andrógenos insubstituíveis no corpo masculino: T estimula a diferenciação dos órgãos genitais masculinos internos durante a diferenciação sexual fetal masculina, enquanto que DHT estimula a diferenciação dos órgãos genitais externos (pénis, escroto, uretra masculina) e da próstata. Isto deve-se à diferente sensibilidade e afinidade das AR no ducto de Wolffian e do seio urogenital com T e DHT, os progenitores dos órgãos genitais internos e externos durante a diferenciação sexual. Nas fases iniciais da diferenciação sexual, o ducto de Wolffian é altamente sensível ao T, e uma baixa concentração de T é suficiente para induzir a diferenciação nos órgãos genitais internos masculinos, enquanto que o RA do seio urogenital primordium tem uma baixa sensibilidade ao T e uma baixa capacidade receptora, e requer uma alta afinidade para o DHT a fim de induzir uma resposta de masculinização. A afinidade do DHT para AR é quatro vezes superior à do T. É o androgénio mais potente do corpo. A actividade defeituosa da 5α-reductase prejudica a síntese de DHT e resulta em genitálias externas anormais, quer femininas ou desfocadas, mas a síntese T normal resulta numa masculinização normal dos genitais internos e na ausência de genitálias internas femininas. 5α-atividade daductase e a sua análise do receptor androgénio (RA) são essenciais para o diagnóstico etiológico da síndrome. 5α-a deficiência daductase é caracterizada por pseudo-hipergamia masculina, com cariótipo cromossómico 4 6, XY; níveis normais de T (ou mesmo elevados, com ou sem LH elevado) no soro e tecidos-alvo, mas níveis baixos de DHT e uma relação T/DHT elevada. Teste de estimulação de HCG A razão T/DHT aumenta ainda mais em crianças com T elevado e níveis persistentemente baixos de DHT após a estimulação do HCG. Biopsia do tecido cutâneo do períneo para análise directa da actividade isoenzimática tipo I e II da isoenzima 5α-reductase e actividade ligante AR do receptor androgénio citoplasmático (RA citoplasmático) e do receptor androgénio intranuclear (RA intranuclear) no tecido alvo é de valor diagnóstico, tal como a análise do gene SRD5A2 que demonstra a presença de mutações no gene enzimático. A síndrome de insensibilidade ao androgénio (AIS) tem uma apresentação clínica semelhante à deficiência de 5α-reductase, excepto que a paciente não responde à testosterona devido à falta de receptores de testosterona, mas responde à conversão periférica de testosterona em estrogénio, resultando num corpo e mente feminina, com desenvolvimento mamário feminino e sem parafilia masculina. Nesta síndrome, a parafilia masculina, personalidade masculina e psicologia aparecem na puberdade, e a genitália externa desenvolve-se significativamente, mas a próstata não se desenvolve e não há desenvolvimento mamário feminino. Na Síndrome de Insensibilidade Androgénica (AIS), os valores de T, DHT e LH do plasma são elevados, a actividade isoenzima tipo I e II da redutase é normal e a actividade ligante da AR é reduzida para ajudar a excluir o diagnóstico de AIS. O diagnóstico precoce da doença e a diferenciação entre 5α-síndrome da deficiência de redutase e da insensibilidade ao androgénio (A1S) é essencial para o tratamento da criança, especialmente para o estabelecimento do género. No AIS, porque a terapia com doses elevadas de androgénio raramente é eficaz, é aconselhável criar a criança como menina, com ortopedia genital externa feminina antes da puberdade e terapia de reposição de estrogénios/progestinos durante e após a puberdade. Contudo, as crianças com deficiência de 5α-reductase que são criadas como mulheres sofrem frequentemente de inversão sexual na idade adulta, e a sua psicossexualidade e comportamento sexual tendem a ser orientadas para os homens, pelo que se recomenda que os bebés com deficiência de 5α-reductase claramente diagnosticada sejam criados como homens, com ortopedia genital externa masculina antes da puberdade e andrógenos dados após a puberdade, especialmente alguma testosterona MENT (7α-methyl-19-nortestosterone) que não requer a redução 5α-redução. 19-nortestosterona), que pode ser utilizada como terapia precoce de substituição de andrógenos.