Descrição da doença As causas, manifestações clínicas e tratamento das malformações intersexuais são complexas. Em resumo, as manifestações clínicas dos fetos masculinos são chamadas “hermafroditismo” quando o feto masculino nasce com um pénis curto, hipospádia e vagina cega devido a uma síntese insuficiente ou deficiente de testosterona, ou quando o feto feminino nasce com um clítoris aumentado em forma de pénis e lábio maior fundido devido a exposição excessiva a andrógenos. A isto chama-se “hermafroditismo”. A definição académica é a apresentação inconsistente de cromossomas, gónadas e órgãos genitais externos, agora conhecidos como perturbações do desenvolvimento sexual anormal. A identificação e determinação do sexo cromossómico, sexo gonadal, sexo genital externo e sexo social em doentes com perturbações do desenvolvimento sexual é a base para a gestão de tais perturbações. Perturbações endócrinas, perturbações masculinas, endocrinologia ginecológica, ortopedia, urologia; Causas A diferenciação sexual em homens normais depende de andrógenos estarem disponíveis em quantidades suficientes e serem capazes de realizar correctamente os seus efeitos fisiológicos. O pseudo-hermafroditismo masculino (46, XY, DSD) ocorre em vários graus de severidade, dependendo do grau de deficiência ou comprometimento da sua acção; a diferenciação sexual feminina não requer o envolvimento dos ovários na produção de estrogénios. Na ausência de andrógenos, a diferenciação sexual primordium diferencia-se naturalmente entre os órgãos genitais internos e externos femininos. Inversamente, quando perturbado por uma acção androgénica inadequada por várias razões, o embrião feminino pode mostrar vários graus de masculinização, o que é conhecido como pseudo-hermafroditismo feminino (46, XX, DSD). Se o cariótipo for 46, XY, o cromossoma Y contém um gene importante que determina o sexo masculino, conhecido como “gene SRY”, e as gónadas primordiais do embrião diferenciam-se em testículos. Os receptores funcionam normalmente, depois o embrião diferencia-se num macho normal. Caso contrário, o embrião é hipermasculino, manifestado por diferentes graus de malformação dos seus órgãos genitais internos e externos. Por exemplo, num feto feminino com cariótipo 46,XX, a diferenciação sexual pode resultar em masculinização, tal como um clítoris aumentado e labia majora fundida devido à exposição a níveis excessivos de andrógenos, que podem ser derivados das glândulas supra-renais ou de drogas e alimentos exógenos. Além disso, a hiperplasia adrenocortical congénita (por exemplo 17 deficiência de alfa hidroxilase), deficiência de P450 oxidoreductase, e muitas outras perturbações podem ter manifestações clínicas de hermafroditismo. Por conseguinte, o diagnóstico diferencial da doença é complexo. Patogénese e fisiopatologia Em circunstâncias normais, a diferenciação sexual em machos e fêmeas começa com progenitores idênticos. O cariótipo determina a direcção da diferenciação gonadal, que por sua vez determina a produção de hormonas sexuais. Os andrógenos, que têm origem nos testículos, são as principais hormonas que governam a vida masculina, criando músculos salientes e função eréctil normal. Tal como uma chave só pode destrancar a porta correspondente, a testosterona no corpo deve passar pelos seus receptores específicos para funcionar. Se o receptor não estiver a funcionar correctamente, não terá o seu efeito biológico normal, apesar da presença de grandes quantidades de andrógenos. Esta condição é conhecida como “resistência aos andrógenos”. Nestes pacientes, mesmo com níveis elevados de suplementação com andrógenos, é difícil promover o crescimento peniano porque estes andrógenos não conseguem encontrar os receptores apropriados no corpo para agir. Outra doença comum é a “deficiência de 5 alfa redutase”. No corpo humano, uma porção de testosterona só pode ser convertida em diidrotestosterona pela enzima 5α reductase a fim de melhor desempenhar o seu papel biológico específico: promover a diferenciação e o desenvolvimento da genitália externa masculina. Na ausência de 5α-reductase, a testosterona não pode ser convertida em dihidrotestosterona na pele dos genitais externos e, apesar dos níveis normais de testosterona, não se pode conseguir uma masculinização total, manifestando-se em pénis curto, vários graus de hipospadias e criptorquidismo. As mulheres correm um risco relativamente menor de desenvolver hermafroditismo. Alguns fetos femininos, se expostos a níveis mais elevados de andrógenos durante o desenvolvimento materno no útero, podem desenvolver sinais de masculinização, tais como aumento do clítoris tipo pénis e fusão dos lábios maiores. Nesses pacientes, a detecção precoce e a remoção da causa de níveis elevados de androgénio pode ajudar no tratamento da doença. Manifestações clínicas As manifestações clínicas dos distúrbios de diferenciação sexual são variadas. As anomalias dos genitais externos podem ser completamente masculinas ou completamente femininas, ou mais frequentemente, podem ser de um tipo entre feminino e masculino: clítoris aumentado, clítoris tipo pénis, hipospadias, lábio majora fundido, lábio escrotal, vagina fechada, micropénis, criptorquidismo, etc. A hipospádia é a abertura da uretra no lado ventral do pénis. É uma malformação vulvar congénita e é um dos sinais mais comuns de distúrbios de diferenciação sexual anormais e é geralmente considerada como sendo o resultado de baixos níveis de andrógenos ou da incapacidade dos andrógenos de funcionarem adequadamente. O aumento do clítoris é definido como sendo o clítoris significativamente mais longo e maior em diâmetro do que o normal e é geralmente visto em mulheres com um elevado estado androgénico. Pénis pequeno e criptorquidismo são frequentemente sinais de níveis baixos ou inadequados de androgénio. Algumas perturbações da síntese de hormonas sexuais (por exemplo, 17 deficiência de alfa-hidroxilase) apresentam diferenças clínicas significativas, dependendo do grau de deficiência da enzima. Diagnóstico e diagnóstico diferencial O diagnóstico diferencial das perturbações do desenvolvimento sexual anormal começa com a identificação do cariótipo. Ao mesmo tempo, o exame gira em torno de malformações genitais internas e externas, incluindo exame físico, imagiologia e ultra-som. Ao exame, a simetria e o grau de masculinidade da vulva precisam de ser avaliados. As pregas labial-escrotal primitivas podem desenvolver-se em labia majora ou em vários graus de fusão labial-escrotal. O pénis do neonato pode aparecer como um típico clítoris feminino jovem, e a abertura uretral está localizada na ponta do pénis. Podem estar presentes uma ou duas aberturas para a cavidade ventral. Também pode haver vários graus de fusão das dobras uretrais labiais. Dependendo do grau de fusão, a abertura uretral pode ser localizada quer abaixo do pénis, quer na ponta do pénis. O diagnóstico diferencial também requer a medição dos níveis de hormonas sexuais. São necessários testes funcionais para esclarecer o diagnóstico da presença de gónadas na criança. Um dos testes é o teste de excitação do HCG que ajuda a clarificar a presença de tecido testicular funcional no corpo. A laparoscopia exploratória e a biópsia gonadal são úteis para estabelecer o diagnóstico final. A resistência ao androgénio e a deficiência de 5 alfa redutase são as causas mais comuns de hermafroditismo masculino. O diagnóstico diferencial destas perturbações também requer a medição da diidrotestosterona. Actualmente, apenas cerca de metade dos doentes com hermafroditismo podem ser diagnosticados definitivamente através de vários testes. Os avanços na genética molecular permitiram o diagnóstico rápido e definitivo da causa de muitas doenças de mutação únicas. Facilitou também o aconselhamento genético para a fertilidade. Medidas de primeiros socorros Normalmente não é necessário um tratamento de emergência. Uma vez feito o diagnóstico, uma decisão sobre a orientação sexual pode ser tomada com base na causa e no desenvolvimento da genitália externa e nos desejos da paciente e dos pais. A cirurgia reconstrutiva cirúrgica, que pode remodelar parcialmente a genitália externa, é difícil de alcançar resultados satisfatórios em termos de função. O género é influenciado por múltiplos factores, incluindo a família e a sociedade, e requer uma decisão cuidadosa após discussão entre o médico, o paciente e a sua família. Os pacientes com pseudohermafroditismo feminino com um cariótipo de 46,XX precisam de considerar se o clítoris alargado deve ser submetido a cirurgia reconstrutiva. O momento da cirurgia pode ser escolhido para ser realizada na infância ou na vida adulta. Uma vez que o cirurgião e a família do paciente tenham acordado na escolha do sexo, a cirurgia à genitália externa deve ser realizada o mais cedo possível, de preferência antes de a própria criança ter consciência do problema do hermafroditismo, a fim de minimizar os efeitos psicológicos adversos da doença e a cirurgia na criança. A vaginoplastia é normalmente realizada após a puberdade, uma vez que aparelhos para ajudar a dilatar a vagina precisam de ser colocados durante muito tempo após a cirurgia para prevenir a estenose vaginal artificial. Estudos recentes mostraram que se apenas se manifestar um ligeiro aumento do clítoris, este pode encolher por si só após a correcção de níveis elevados de androgénio e deve ser acompanhado e observado, preferindo-se uma cirurgia mínima. Os pacientes com pseudo-hermafroditismo masculino com um cariótipo de 46,XY podem submeter-se à reparação uretral e à cirurgia plástica de remodelação peniana por fases, dependendo da gravidade das hipospádias. Um dos objectivos da cirurgia é permitir que o paciente urine em posição de pé. Para pacientes com displasia escrotal, a escrotoplastia ou o transplante podem ser considerados. Porque a probabilidade de o criptorquidismo se tornar maligno é significativamente maior do que na população em geral, a orquiectomia é necessária para pacientes cujo sexo escolhido é o feminino. Para pacientes cujo sexo é masculino, se o testículo não puder ser baixado para o escroto através de medicação ou cirurgia, pode ser realizado um acompanhamento ultra-sónico regular a longo prazo para monitorizar de perto o testículo para possíveis alterações malignas, ou pode ser realizada a remoção cirúrgica e a terapia de substituição de andrógenos a longo prazo. Nas crianças com anomalias congénitas dos genitais externos, é necessária uma abordagem multidisciplinar: médicos de endocrinologia, cirurgia plástica, psicologia, medicina geniturinária e familiares discutem a situação em conjunto e fazem uma análise e avaliação abrangente antes de escolherem um plano de tratamento. É necessário elaborar um plano de acompanhamento e educação a longo prazo para o próprio paciente e a sua família. As anomalias genitais externas e o subsequente processo de tratamento podem ser muito traumáticas para o paciente e família, e as perturbações hormonais sexuais no período embrionário precoce podem interferir com a diferenciação sexual do cérebro, exigindo a prestação de apoio e cuidados psicológicos a longo prazo a tais pacientes. Prognóstico Normalmente não afecta a esperança de vida, mas pode ter um sério impacto na qualidade de vida. Prevenção da doença Existem diferentes medidas preventivas para diferentes causas da doença. Por exemplo, o abuso de hormonas sexuais deve ser evitado durante a gravidez; as mulheres devem evitar drogas e alimentos ricos em andrógenos; e as pessoas com historial familiar de hermafroditismo devem falar prontamente com o seu obstetra durante a gravidez para consultas pré-natais. Para certas condições diagnosticadas, o líquido amniótico ou aspiração de vilosidades coriónicas pode ser realizado para testar o feto para o gene relevante, o que pode ajudar a determinar se o feto é portador do gene causador.