A síndrome da feminização testicular (TFS), também conhecida como síndrome da insensibilidade aos andrógenos (AIS), é a forma mais comum de pseudo-hermafroditismo masculino. A TFS é causada por mutações no gene receptor androgénico (RA), resultando em anomalias estruturais e funcionais no RA, fazendo com que os tecidos alvo associados ao desenvolvimento sexual masculino se tornem insensíveis aos andrógenos, privando total ou parcialmente o paciente dos efeitos biológicos normais dos andrógenos e afectando assim a progressão do paciente para a masculinidade. TFS é uma doença recessiva ligada ao X com uma prevalência de 1/60.000 a 1/20.000 em recém-nascidos. O embrião tem um par de gónadas indiferenciadas, dois conjuntos de ductos reprodutivos e um seio reprodutivo na fase sexualmente indiferenciada. A direcção do desenvolvimento sexual no embrião depende dos cromossomas sexuais no ovo fertilizado. Se o óvulo fertilizado contiver um cromossoma Y, o embrião desenvolver-se-á como um bebé macho, caso contrário desenvolver-se-á como um bebé fêmea. Isto porque o gene SRY, localizado no cromossoma Y, induz as gónadas indiferenciadas a desenvolverem-se nos testículos. O testículo embrionário por sua vez determina o desenvolvimento dos ductos reprodutivos, um processo que é regulado por uma combinação de duas hormonas: a testosterona (produzida pelas células de Leydig, que promove o desenvolvimento do ducto Wolffian) e os inibidores do ducto Mullerian (produzidos pelas células de Sertoli, que inibem o desenvolvimento do ducto Mullerian). O resultado é que os ductos Wolffian de ambos os lados acabam por se tornar os epidídimos, os vas deferentes e as vesículas seminais, enquanto os ductos Mullerian degeneram. No entanto, na ausência destas duas testosteronas, os ductos Wolffian irão degenerar e os ductos Mullerian irão desenvolver-se para as trompas de Falópio, o útero, e os 2/3 superiores da vagina. à medida que os genitais internos se desenvolvem, a produção contínua de andrógenos irá guiar os genitais externos para a masculinidade, caso contrário, eles irão evoluir para a feminilidade. A genitália externa na fase indiferenciada consiste principalmente nos nós genitais, nas dobras urogenitais e na protuberância labial-escrotal. Nos homens, os nódulos genitais desenvolvem-se como resultado da dihidrotestosterona (DHL), um derivado da testosterona, para formar a cabeça do pénis, as pregas urogenitais alongam-se e fundem-se para formar o corpo do pénis e da uretra, e os fusíveis labial-escrotal para formar o escroto. Nas fêmeas, os genitais externos desenvolvem-se com relativamente pouca alteração na aparência, com os nódulos genitais formando o clítoris, as pregas urogenitais formando os lábio minora e o escroto labial inchando para formar os lábio majora. Além disso, os andrógenos estão envolvidos no desenvolvimento de características sexuais secundárias masculinas, tais como a maturação do esqueleto, o crescimento da barba e do pêlo corporal e a produção de esperma. No entanto, todos os efeitos dos andrógenos requerem o envolvimento do gene AR, que está localizado em Xq11-q12 e contém oito exões que codificam 919 aminoácidos. O exon 1 do gene AR codifica a sua região de activação transcripcional, os exons 2 e 3 codificam a região de ligação do ADN, o exon 4 codifica a região da dobradiça na extremidade de 5′, e o exon 4 na extremidade de 3′ e os exons 5 a 8 codificam em conjunto a região de ligação hormonal. Foram relatadas mais de 600 mutações AR, a grande maioria das quais causa TFS, com apenas algumas mutações associadas ao desenvolvimento do cancro da próstata e da mama. Setenta por cento das mutações de AR ocorrem em famílias e são transmitidas da mãe para os descendentes como portadoras. O gene AR tem três domínios funcionais característicos: a região de activação transcripcional N-terminal (NTD), a região de ligação do ADN (DBD) e a região de ligação da hormona c-terminal (LBD). a região LBD é uma estrutura chave para a ligação de andrógenos e está envolvida na localização nuclear, na dimerização dos receptores e nas interacções proteína-proteína, e é codificada pelo exon 4, end 3, e exons 5 a 8. o gene AR tem uma das taxas mais elevadas de mutações em O gene AR é um dos receptores hormonais esteróides mais frequentemente mutados, e a maioria das mutações pode afectar a ligação receptor-ligante ou resultar na perda do potencial de activação transcripcional do complexo receptor-androgénio. Das mais de 600 mutações identificadas até agora, foram identificadas mutações pontuais, supressões, inserções e mutações de ponto de corte, com predominância de substituições de base única e mais de metade destas ocorrendo na LBD, aproximadamente 20% na DBD e aproximadamente 15% na NTD. A AR é um membro da superfamília receptora nuclear, localizada no citoplasma, e é um factor de transcrição dependente da ligação que está associado a dois dos principais andrógenos do corpo, a testosterona e a testosterona. Testosterona e dihidrotestosterona (DHL), os dois principais andrógenos do corpo, para desempenhar diferentes funções biológicas. O complexo receptor-testosterona inicia a diferenciação do ducto Wolffian durante o período embrionário e regula a secreção da hormona luteinizante (LH) e a espermatogénese; o papel principal do complexo receptor-DHL é promover o desenvolvimento dos órgãos reprodutores externos e da próstata durante o período embrionário, bem como participar no desenvolvimento de características sexuais secundárias durante a puberdade. Quando a AR dimeriza ao ligar-se a andrógenos e transloca para o núcleo de células alvo, regula a transcrição de genes quando ligada a sequências específicas nas regiões promotoras ou regiões reguladoras de genes a jusante de andrógenos, desencadeando assim uma série de respostas em cascata relacionadas com a diferenciação sexual masculina. Na fase embrionária, a testosterona segregada pelas células de Leydig nos testículos dos pacientes com TFS é incapaz de estimular o desenvolvimento do ducto Wolffian para formar a genitália interna masculina devido a uma RA anormal. A dihidrotestosterona também não actua sobre os seios urogenitais e genitais externos, levando à sua diferenciação na vulva feminina e segmento vaginal inferior. Ao mesmo tempo, as células testiculares de Sertoli segregam inibidores normais do canal Mulleriano, que inibem a proliferação do epitélio do canal Mulleriano, provocando a sua degeneração e impedindo o desenvolvimento das trompas de falópio, útero, colo do útero e segmento vaginal superior, acabando por levar à pseudo-hipergamia masculina. Dependendo do grau de deficiência do receptor de androgénio, os pacientes podem apresentar uma vasta gama de pseudo-hermafroditismo masculino desde um fenótipo completamente feminino, com hipospádia ou micropénis, até um fenótipo masculino normal com apenas esterilidade ou desenvolvimento da glândula mamária. Além disso, outros factores como os níveis de androgénio embrionário, o comprimento do CAG repetido no exon 1, interacções entre a RA e outros factores de co-transcrição, o quimero somático e a actividade de redutase 5α podem todos influenciar o fenótipo final dos doentes com TFS. O TFS pode ser classificado como completo ou incompleto dependendo do grau de deficiência do receptor de androgénio no corpo. Embora ambos os tipos sejam hereditários, apenas um tipo de deficiência é produzido numa família, e o exame clínico revela tecido testicular e epidídimo. As pacientes com o tipo incompleto são frequentemente do sexo feminino e apresentam amenorreia primária, pele grossa, uma constituição feminina acima da média, diferentes graus de desenvolvimento mamário, mamilos masculinos, ausência de útero e trompas de falópio, diferentes graus de desenvolvimento vulvar, um pouco de pêlos púbicos, um clítoris aumentado e uma uretra localizada abaixo do clítoris. A vagina é curta e pouco profunda ou mostra um seio geniturinário. O tecido testicular está normalmente localizado em ambos os lados dos lábios, na virilha ou no anel inguinal interno da cavidade abdominal. O exame patológico mostra atrofia do varicocele, degeneração grave, atresia da luz, perda de células de suporte e células germinativas, espessamento da membrana basal com alterações vítreas e grandes folhas de células intersticiais. É sensível a andrógenos exógenos. Em contraste, em pacientes completas, a pele é fina, a figura é a mesma de uma mulher média, os seios estão bem desenvolvidos, o físico feminino e a vulva feminina, a genitália feminina infantil, os lábios estão frequentemente pouco desenvolvidos, o clítoris não está aumentado, os dois terços inferiores da vagina estão bem desenvolvidos, por isso a profundidade é mais baixa que o normal, a sua ponta é cega, não há útero, a pélvis está vazia, os pêlos púbicos e axilares são escassos, a maior parte do tecido testicular está localizado na virilha ou na cavidade abdominal, o exame anatomopatológico mostra: microscopia leve O exame patológico mostrou: varicocele bem desenvolvido, espermatócitos ocasionais, sem células de suporte ou espermatócitos, sem espessamento da membrana do porão ou alterações vítreas, poucas células intersticiais, dispersas ou em pequenos aglomerados. As células intersticiais são poucas e dispersas ou em pequenos aglomerados. Não há sensibilidade a andrógenos exógenos. O cariótipo do paciente TFS é 46,XY. A mucosa oral é negativa para a cromatina e positiva para as vesículas fluorescentes (cromatina Y). Os níveis de testosterona no sangue eram normais ou superiores ao normal para os homens, e os níveis de estrogénio eram equivalentes à fase folicular. A citologia esfoliante vaginal mostrou níveis de estrogénio equivalentes à fase folicular do ciclo menstrual. A angiografia de insuflação pélvica, ultra-som e laparoscopia mostram uma pélvis vazia sem útero ou ovários, e pode haver testes intra-abdominais. Em mulheres grávidas com história familiar de TFS, deve ser realizado um exame de líquido amniótico ou vilosidades coriónicas no início ou meio da gravidez. Se o feto tiver um cariótipo de 46,XY, deve ser realizada uma ecografia, amniocentese, fetoscopia ou ressonância magnética no meio da gravidez para observar o desenvolvimento da genitália externa do feto, e a interrupção da gravidez deve ser recomendada se os achados forem do sexo feminino ou se a genitália for anormal. Hannema et al [19] relataram que a taxa de malignidade dos testículos antes da puberdade era pequena e cerca de 8% após a puberdade, e que a taxa de malignidade dos testículos tendia a aumentar com a idade; Fallat et al [20] relataram que a taxa de malignidade dos testículos incompleta A taxa de malignidade testicular é relativamente elevada em doentes com formas incompletas. A testosterona segregada pelos testículos pode ser convertida em estrogénio, o que pode promover o crescimento em altura e o desenvolvimento de características sexuais secundárias femininas durante a puberdade. A remoção deve ser levada a cabo no início da adolescência. A determinação do género humano pode ser dividida em seis aspectos: género cromossómico, género gonadal, género genital interno e externo, género hormonal sexual, género social e género psicológico. Em homens ou mulheres normais, estes seis aspectos do género são consistentes. Em pessoas com diferenciação sexual anormal, pode haver múltiplas inconsistências e conflitos entre estes seis sexos. A maioria das pacientes com formas completas tem uma genitália externa feminina mais desenvolvida e são frequentemente criadas como fêmeas, pelo que se recomenda geralmente uma orientação feminina de género. Os pacientes incompletos, por outro lado, devido ao desenvolvimento imprevisível dos genitais externos e ao facto de que uma mudança no género da sua educação pode levar a graves anomalias psicológicas no futuro, a escolha da orientação sexual para este grupo de pacientes deve ser tratada com especial cuidado. A terapia de reposição de estrogénios deve ser dada após a gonadectomia para manter as características sexuais secundárias femininas, melhorar a função vaginal e prevenir a osteoporose. Tem sido relatado que a orquiectomia pode levar a uma diminuição da densidade mineral óssea, mesmo com doses regulares de suplemento de estrogénio pós-operatório. O estrogénio tem um papel na promoção da cura epifisária e a suplementação deve ser iniciada em pequenas doses e gradualmente aumentada durante a puberdade para evitar o encerramento prematuro da epifisária e eventualmente a sua curta altura. Os suplementos de cálcio e vitamina D também são recomendados. As vaginas completas são frequentemente mais rasas e estreitas do que o normal, pelo que a dilatação vaginal pode ser realizada para aumentar a profundidade e largura da vagina. Os doentes incompletos têm diferentes graus de deformidade vulvovaginal e necessitam de cirurgia plástica apropriada. O clítoris é rico em nervos vasculares e desempenha um papel importante na vida sexual. Se a vagina for curta, pode ser realizada uma dilatação vaginal. Se esta falhar, a vaginoplastia também pode ser realizada seis meses antes do casamento. Para além da cirurgia plástica correspondente na vulva e vagina, outras partes do rosto e seios também podem ser operadas de acordo com os requisitos específicos da paciente, para que a paciente possa manter a harmonia com a sua orientação de género escolhida em termos de aparência.