Data de aprovação.
Spray de inalação de Tiotropium Ondatrol
Por favor leia atentamente as instruções e utilize sob a orientação de um médico
Nome da droga]
Nome genérico: Tiotropium bromide Odaterol spray inalatório
Nome comercial: Spiolto® Respimat®
Nome inglês: Tiotropium Bromide and Olodaterol Hydrochloride Inhalation Spray
Hanyu Pinyin: Saituoxiu’an Aodateluo Xirupenwuji
Ingredientes
Este produto é uma preparação composta, os ingredientes activos são brometo de Tiotrópio e hidrocloreto de Olaterol.
Brometo de Tiotrópio.
Nome químico: (1a,2b,4b,4b,5a,7b)3-oxo-9-azonotriciclo[3.3.1.02,4]nonano,7-[(hidroxi-di-2-tiofeneacetílico)oxi]-9,9-dimetil,brometo,mono-hidrato
Fórmula da estrutura química.
Fórmula Molecular: C19H22NO4S2Br-H2O
Peso molecular: 490,4
Cloridrato de Odaterol.
Nome químico: 2H-1,4-benzoxazin-3H(4H)-ona,6-hidroxi-8-[(1R)-1-hidroxi-2-[[2-(4-metoxifenil)-1,1-dimetiletil]amino]etil]-,mono-hidrocloreto
Fórmula da estrutura química.
Fórmula molecular: C21H26N2O5-HCl
Peso molecular: 422,91
Excipientes: cloreto de benzalkonium, edetate dissódico, ácido clorídrico 1M, água para injecção.
Propriedades]
Este produto é um líquido incolor e clarificado, embalado num frasco de medicamento plástico coberto com casca de alumínio, quando utilizado, inseri-lo no inalador, pressionar o inalador, o medicamento será pulverizado numa névoa.
Indicações]
Este produto é indicado para o tratamento de manutenção a longo prazo de pacientes com doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC, referida como pulmão de início lento, incluindo bronquite crónica e enfisema) para aliviar os sintomas.
Especificação]
Cada frasco de 60 sprays contém 2,5µg de Tiotropium (equivalente a 3,124µg de Tiotropium Monohydrate) e 2,5µg de Odaterol (equivalente a 2,736µg de Cloridrato de Odaterol).
Dosagem]
Este produto só deve ser utilizado por inalação. O frasco só deve ser inserido no inalador Nembrex® e inalado através do inalador Nembrex®.
Duas doses de medicamentos do inalador Nembrel® é uma dose medicinal.
A dose recomendada para adultos é de 5 μg de Tiotropium e 5 μg de Ondatrol, 2 seringas por inalação, uma vez por dia, à mesma hora todos os dias através do inalador Nembrex® (ver [Instruções de utilização]).
A dose recomendada não deve ser excedida.
Instruções de utilização
Por favor, leia atentamente as instruções de utilização antes de começar a utilizar este produto.
O produto só deve ser utilizado uma vez por dia. Cada pedido requer 2 esguichos.
Diagrama do inalador Nembrex®.
Se o produto não for utilizado há mais de 7 dias, deve ser libertada 1 seringa em direcção ao solo.
Se o produto não tiver sido utilizado durante mais de 21 dias, repetir os passos 4 a 6 em “Preparação para utilização inicial” até ver um spray de água. Em seguida, repetir os passos 4 a 6 mais três vezes.
Não tocar nas agulhas na base transparente.
Cuidados a ter com o inalador Nembrex®.
Limpar o inalador, incluindo as partes metálicas dentro do inalador, apenas com um pano húmido ou toalha de papel molhada pelo menos uma vez por semana.
Qualquer ligeira descoloração do bocal não afectará o desempenho do inalador.
Se necessário, limpar a superfície exterior do inalador Nembella® com um pano húmido.
Quando substituir por um novo Tiotropium Ondatrol Inhalation Spray de inalação
Este spray inalatório contém 60 estalos (30 doses medicinais) e deve ser utilizado conforme as instruções (2 estalos uma vez por dia).
O indicador de dosagem mostra a quantidade aproximada de medicamento restante.
Um novo Tiotropium Ondatrol Inhalation Spray deve ser substituído quando o ponteiro indicador de dose entrar na zona vermelha da escala, altura em que resta aproximadamente 7 dias de fornecimento (14 snappers).
Assim que o ponteiro indicador da dose do medicamento atingir o fim da escala vermelha, o inalador Nembrex® para este produto bloqueará automaticamente, indicando que não há mais dose a ser libertada. Neste momento, a base transparente não pode ser mais virada.
O medicamento deve ser descartado três meses após a sua utilização inicial, mesmo que não tenha sido utilizado.
Preparação para a utilização inicial
Retirar a base transparente
Manter a tampa do pó fechada.
Pressione para baixo no fecho de segurança e use a sua outra mão para remover a base transparente. Inserção da garrafa
Inserir a extremidade fina do frasco no inalador.
Colocar o inalador sobre uma superfície firme e pressionar firmemente para que fique bem alinhado.
Não retirar o frasco uma vez inserido no inalador. Reinstalar a base transparente
Substituir a base transparente na sua posição original até clicar.
Não remover novamente a base transparente. Rodar
Manter a tampa do pó fechada.
Rodar a base transparente na direcção da seta na etiqueta do inalador até que esta clique (ou seja, a meio caminho). Abertura
Abrir completamente a tampa do pó. Pressione para baixo
Apontar o inalador para o chão.
Prima o botão de libertação de medicamentos.
Fechar a tampa do pó.
Repetir os passos 4-6 até se ver um spray de água.
Depois de ver o spray de água, repetir os passos 4-6 mais três vezes.
Está agora pronto para começar a usar o seu inalador Nembrex®. Estas etapas não afectam a dose medicinal que pode ser administrada com este produto. Após completar estas etapas preparatórias, o produto será capaz de lhe entregar 60 comprimidos (30 doses de medicamentos).
Utilização diária
Rodar
Manter a tampa do pó fechada.
Rodar a base transparente na direcção da seta na etiqueta do inalador até que esta clique (ou seja, meia rotação). Abertura
Abrir completamente a tampa do pó. Pressione para baixo
Expirar lenta e completamente.
Segure a extremidade do inalador com os lábios, mas não bloqueie os orifícios de ventilação. Apontar o inalador para a parte de trás da garganta.
Enquanto inalar lenta e profundamente pela boca, pressionar o botão de libertação de medicamentos e depois continuar a inalar lentamente e durante o tempo que for tolerado.
Sustenha a respiração durante 10 segundos ou enquanto for tolerado.
Repetir os passos de rotação, abrir e pressionar para um total de 2 estalos de inalação.
Fechar a tampa do pó até que o inalador Nembrex® seja novamente utilizado. [Reacções adversas].
a. Resumo dos elementos de segurança
A maioria das reacções adversas enumeradas pode ser atribuída às propriedades anticolinérgicas do tiotropio ou às propriedades b2-adrenérgicas do odaterol, os ingredientes desta combinação.
b. Resumo das reacções adversas
A incidência de reacções adversas listadas abaixo baseia-se na incidência aproximada de reacções adversas de medicamentos (ou seja, eventos relacionados com o spray de inalação de tiotropio ondatrol) observados no grupo de dose de tiotropio 5µg/odatrol 5µg (5646 pacientes) a partir dos resultados combinados de oito ensaios clínicos em grupo paralelo, controlados activamente ou controlados por placebo, realizados em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crónica com duração de 4 semanas a 52 semanas de tratamento.
Todas as reacções adversas relatadas em ensaios clínicos desta formulação combinada são mostradas abaixo por classificação de órgãos do sistema.
Todas as reacções adversas anteriormente comunicadas com a utilização de dois ingredientes únicos estão também aqui incluídas.
A frequência de ocorrência é definida da seguinte forma.
Muito comum (≥ 1/10); Comum (≥ 1/100 a < 1/10); Ocasional (≥ 1/1.000 a < 1/100); Rara (≥ 1/10.000 a < 1.000); Muito rara (< 1/10.000); Pouco clara (não pode ser estimada com base nos dados disponíveis).
Infecções e infecções.
Não é claro: nasofaringite
Anormalidades metabólicas e nutricionais.
Incompreensível: desidratação
Anomalias neurológicas.
Ocasional: vertigens, dores de cabeça
Raro: Insónia
Anormalidades oculares.
Rara: visão desfocada
Incerto: glaucoma, aumento da pressão intra-ocular
Anormalidades cardíacas.
Ocasional: taquicardia
Rara: fibrilação atrial, taquicardia supraventricular, palpitações
Anormalidades vasculares.
Raro: hipertensão
Anormalidades respiratórias, torácicas e mediastinais.
Ocasionalmente: tosse, dificuldades vocais
Rara: laringite, faringite, epistaxe, broncoespasmo
Não especificado: sinusite
Anomalias gastrintestinais.
Ocasional: boca seca
Rara: obstipação, candidíase orofaríngea, gengivite, estomatite, náusea
Não especificado: obstrução intestinal (incluindo obstrução intestinal paralítica), disfagia, doença do refluxo gastroesofágico, inflamação da língua, cárie dentária
Anormalidades da pele e tecido subcutâneo, anomalias do sistema imunitário.
Raras: reacções de hipersensibilidade, edema angioneurotico, urticária, erupção cutânea, prurido
Incerto: taquifilaxia, infecções de pele e úlceras de pele, pele seca
Anormalidades musculoesqueléticas e do tecido conjuntivo.
Rara: artralgia, dores nas costas1, articulações inchadas
Anomalias renais e urinárias.
Raro: retenção urinária, infecções do tracto urinário, dificuldade em urinar
1 Reacções adversas que foram relatadas para esta formulação composta e não relatadas para a formulação de um único ingrediente.
c. Descrição de reacções adversas específicas
Esta formulação combinada tem propriedades anticolinérgicas e beta2-adrenérgicas devido à presença dos ingredientes tiotropium e odaterol.
Características de Reacção Adversa Anti-Colinérgica.
Num ensaio clínico de 52 semanas de duração com esta combinação, uma reacção adversa anticolinérgica comum foi a boca seca, com uma incidência de aproximadamente 1,3% no grupo da combinação e 1,7% e 1% nos grupos tiotropium 5 μg e odaterol 5 μg, respectivamente. A boca seca levou à descontinuação em 2/4968 (0,04%) dos pacientes tratados com esta formulação combinada.
As reacções adversas graves associadas a propriedades anticolinérgicas incluíram glaucoma, obstipação intestinal, obstrução intestinal (incluindo obstrução intestinal paralítica) e retenção urinária.
Perfil de Reacção Adversa Beta-adrenérgica.
Odaterol, que é um dos ingredientes desta formulação combinada, pertence à classe dos medicamentos agonistas beta2-adrenérgicos de acção prolongada. Portanto, outras reacções adversas associadas à classe de agonistas beta-adrenérgicos não listadas acima devem ser consideradas, tais como arritmias cardíacas, isquemia miocárdica, angina de peito, hipotensão, tremor, dor de cabeça, nervosismo, náuseas, cãibras musculares, fadiga, mal-estar, hipocalemia, hiperglicemia e acidose metabólica.
d. Outras populações especiais
Os efeitos anticolinérgicos podem aumentar com a idade.
Contra-indicações]
Contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade ao tiotropio (tiotropium), odaterol, ou qualquer um dos excipientes desta formulação combinada.
Também contra-indicado em doentes com histórico de hipersensibilidade à atropina ou seus derivados (por exemplo, ipratrópio ou oxatrópio).
Todos os agonistas receptores beta2-adrenérgicos de acção prolongada (LABA) estão contra-indicados em doentes com asma que não tomam medicação controlada a longo prazo (ver [Precauções]). Esta combinação não é indicada para o tratamento da asma.
[Precauções].
Avisos Gerais
Este produto não deve ser utilizado mais do que uma vez por dia.
Asma
Este produto não deve ser utilizado para o tratamento da asma. A eficácia e segurança deste produto para o tratamento da asma não foi estudada.
Mortes relacionadas com a asma
Dados de um grande estudo controlado por placebo em doentes com asma sugerem que os agonistas asmáticos de acção prolongada beta2-adrenérgica (LABA), como o odaterol (um dos ingredientes activos desta combinação), podem aumentar o risco de morte relacionada com a asma. Não existem dados para determinar se os agonistasadrenérgicos de acção prolongada β2-adrenérgicos aumentam a mortalidade em doentes com doença pulmonar obstrutiva crónica.
Dados de um estudo americano de 28 semanas, controlado por placebo, comparando a segurança de adicionar outro agonista beta2-adrenérgico de acção prolongada (salmeterol) ou placebo ao tratamento convencional da asma, mostraram um aumento das mortes relacionadas com a asma em doentes tratados com salmeterol (13/13, 176 em doentes tratados com salmeterol em comparação com 3/13, 179 em doentes tratados com placebo). (3/13, 179 em doentes tratados com placebo; risco relativo 4,37, 95% CI 1,25, 15,34). Pensa-se que o risco acrescido de morte relacionada com a asma é um efeito de classe dos agonistas de acção prolongada beta2-adrenérgicos, incluindo odaterol, um dos ingredientes activos desta combinação. Não foram realizados estudos suficientes para determinar se a mortalidade relacionada com a asma é aumentada em doentes tratados com esta combinação. A segurança e eficácia desta formulação combinada em pacientes com asma não foram estabelecidas. Esta combinação não é indicada para o tratamento da asma. (Ver [Contra-indicações])
Progressão da doença e exacerbações agudas
Esta combinação não deve ser utilizada para tratar exacerbações agudas (potencialmente fatais) de doenças pulmonares obstrutivas crónicas em doentes. Não foram realizados estudos com esta combinação em doentes com exacerbação aguda do pulmão de início lento. Em tais casos, esta combinação não é adequada para utilização.
Esta preparação não deve ser utilizada para o alívio de sintomas agudos, ou seja, não como tratamento de emergência para ataques agudos de broncoespasmo. Não foram realizados estudos sobre a utilização desta combinação para alívio dos sintomas agudos e não devem ser utilizadas doses adicionais para alcançar o alívio dos sintomas agudos. Os sintomas agudos devem ser tratados através da inalação de beta2-agonistas de acção curta.
Ao iniciar o tratamento com esta combinação, os pacientes que já recebem tratamento regular (por exemplo, 4 vezes por dia) com beta2-agonistas de acção curta inalados devem ser instruídos a interromper o uso regular destes medicamentos e a utilizá-los apenas para alívio sintomático de sintomas respiratórios agudos. Ao prescrever esta combinação, os prestadores de cuidados de saúde devem também prescrever os beta2-agonistas de acção curta inalados e instruir os doentes sobre a forma de os utilizar. O aumento do uso de beta2-agonistas inalados é um sinal de agravamento da doença e precisa de ser monitorizado medicamente o mais depressa possível.
A doença pulmonar obstrutiva crónica pode deteriorar-se rapidamente em poucas horas ou lentamente durante um período de dias ou mesmo mais. Se esta combinação não continuar a controlar os sintomas associados à broncoconstrição, ou se o beta2-agonista de curta duração inalado pelo paciente se tornar menos eficaz, ou se o paciente precisar de inalar mais beta2-agonistas de curta duração do que o habitual, estes podem ser sinais de deterioração da doença. Nestes casos, o doente e o regime de tratamento pulmonar obstrutivo crónico devem ser imediatamente reavaliados. É inadequado aumentar a dose diária desta combinação e exceder a dose recomendada nesta situação.
Overdose com esta combinação e em combinação com os beta2-agonistas de acção prolongada
Tal como com outras drogas beta2-adrenérgicas inaladas, esta combinação não deve ser utilizada mais frequentemente do que a dose diária recomendada, em doses mais elevadas do que as recomendadas, ou em combinação com outros beta2-agonistas de acção prolongada, uma vez que estas práticas podem resultar em overdose. Os efeitos cardiovasculares clinicamente significativos e as mortes associadas a uma overdose de drogas simpaticomiméticas inaladas foram anteriormente relatados.
Broncoespasmo agudo
Este composto não é indicado para o tratamento de ataques agudos de broncoespasmo, ou seja, não deve ser utilizado como medicamento de tratamento de emergência.
Reacções de hipersensibilidade
Taquifilaxia, incluindo urticária, angioedema (incluindo inchaço dos lábios, língua ou garganta), erupção cutânea, broncoespasmo, taquifilaxia severa ou prurido, pode ocorrer após a administração desta combinação. Se tais reacções ocorrerem, o tratamento com esta combinação deve ser descontinuado imediatamente e outros tratamentos devem ser considerados. Dada a fórmula estrutural semelhante do tiotropio e da atropina, os pacientes com antecedentes de reacções de hipersensibilidade à atropina e seus derivados devem ser monitorizados de perto para reacções de hipersensibilidade semelhantes quando se utiliza esta preparação combinada.
Broncoespasmo paradoxal
Tal como com outras drogas inaladas, esta combinação pode causar um broncoespasmo paradoxal potencialmente fatal. Se ocorrer um broncoespasmo paradoxal, interromper imediatamente esta combinação e mudar para um tratamento alternativo.
Glaucoma de ângulo estreito, hiperplasia da próstata ou obstrução do colo da bexiga
Devido à actividade anticolinérgica do tiotropio, esta combinação deve ser utilizada com precaução em doentes com glaucoma de ângulo estreito, hiperplasia prostática ou obstrução do colo vesical (por exemplo, dispareunia, micção dolorosa). Se algum destes sinais ou sintomas ocorrer, procurar atenção médica imediata.
Pacientes com lesão hepática e lesão renal
O Tiotropio, uma droga contida neste produto, é uma droga que é principalmente excretada pelos rins e o Odatrol é uma droga que é principalmente metabolizada pelo fígado.
Pacientes com lesões hepáticas
Pacientes com deficiência hepática leve e moderada podem utilizar este produto na dose recomendada.
Não existem dados disponíveis sobre a utilização do Odaterol em doentes com lesões hepáticas graves.
Pacientes com lesão renal
Não é necessário ajuste de dose para utilização em doentes com insuficiência renal.
Como o tiotropio é excretado principalmente pelos rins, os doentes com insuficiência renal moderada a grave (depuração de creatinina <50mL/min) devem ser monitorizados de perto para efeitos secundários relacionados com anticolinérgicos ao administrar esta combinação (ver [DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO]).
Este produto contém odaterol. Há uma experiência limitada com o uso de odaterol em pacientes com insuficiência renal grave.
Sintomas oculares
Os pacientes devem ser instruídos sobre a utilização correcta desta combinação. Deve ter-se cuidado para que a solução ou spray não entre no olho. Dor ou desconforto ocular, visão desfocada, olhos vermelhos associados a congestão conjuntival e halos visuais ou imagens coloridas associadas a edema da córnea podem ser sinais de glaucoma agudo de ângulo estreito. Se algum destes sintomas ocorrer, os pacientes devem interromper imediatamente esta combinação e procurar o conselho do seu médico.
As gotas oftálmicas de redução de pupilas não são um tratamento eficaz.
Cáries dentárias
A boca seca foi observada durante o tratamento com medicamentos anticolinérgicos e a boca seca prolongada pode estar associada à cárie dentária.
Efeitos sistémicos
Esta formulação combinada contém um agonista receptor beta2-adrenérgico de acção prolongada. Os agonistas beta2-adrenérgicos devem ser utilizados com precaução em doentes com doença cardiovascular, particularmente em doentes com insuficiência coronária, disfunção cardíaca grave, arritmias, cardiomiopatia obstrutiva hipertrófica, hipertensão e aneurismas; doentes com perturbações convulsivas ou hipertiroidismo, doentes com prolongamento conhecido ou suspeito do intervalo QT; e doentes com reacções anormais a aminas simpaticomiméticas.
Efeitos cardiovasculares
Os doentes com historial de enfarte do miocárdio, arritmias instáveis ou com risco de vida no ano anterior, hospitalização por insuficiência cardíaca no ano anterior ou diagnóstico de taquicardia paroxística (batimentos por minuto > 100) foram excluídos dos ensaios clínicos e, por conseguinte, existe uma experiência limitada com esta combinação em doentes com tal historial. Esta combinação deve ser utilizada com cautela nestes pacientes.
Tal como com outros agonistas receptores beta2-adrenérgicos, o odaterol pode produzir efeitos com efeitos cardiovasculares clinicamente significativos em alguns pacientes sob a forma de aumento da taxa de pulso, aumento da pressão sanguínea, e/ou aumento dos sintomas. Uma vez que estes efeitos ocorram, o tratamento pode ter de ser interrompido. Além disso, foram relatados agonistas beta-adrenérgicos para induzir alterações electrocardiográficas (ECG), tais como depressão da onda T, intervalo QTc prolongado e depressão do segmento ST, mas o significado clínico destas observações não é conhecido. Os agonistas beta2-adrenérgicos de acção prolongada devem ser utilizados com precaução em doentes com doença vascular, particularmente em doentes com insuficiência coronária, arritmias, cardiomiopatia obstrutiva hipertrófica e hipertensão arterial.
Hipocalemia
Os agonistas beta2-adrenérgicos podem causar hipocalemia significativa em alguns doentes, o que pode resultar em efeitos secundários cardiovasculares. A diminuição do potássio sanguíneo é geralmente transitória e não requer a suplementação de potássio. Em doentes com doença pulmonar obstrutiva crónica grave, a hipocalemia pode ser exacerbada pela hipoxia, bem como pela terapia combinada (ver [Interacções medicamentosas]), o que pode aumentar a susceptibilidade do doente a arritmias cardíacas.
Hiperglicemia
A inalação de doses elevadas de agonistas beta2-adrenérgicos pode aumentar os níveis de glicose no sangue.
Co-morbidades
Tal como com outras aminas simpaticomiméticas, o odaterol deve ser utilizado com precaução em doentes com perturbações convulsivas ou hipertiroidismo, prolongamento conhecido ou suspeito do intervalo QT e em doentes com respostas anormais às aminas simpaticomiméticas. Várias doses intravenosas do salbutamol beta2-agonista relacionado foram relatadas para agravar a diabetes pré-existente e a cetoacidose.
Anestesia
É necessária cautela no estabelecimento de cirurgia eletiva com anestésicos halotânicos devido a uma maior susceptibilidade a efeitos adversos cardíacos associados a broncodilatadores tipo beta-agonista.
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e operar máquinas
Não foram realizados estudos sobre os efeitos desta combinação sobre a condução e a capacidade de operar máquinas.
No entanto, os pacientes devem ser informados de que foi relatada tonturas ou visão turva com esta formulação. Por conseguinte, esta formulação deve ser utilizada com cautela ao conduzir um veículo ou ao operar máquinas. Se os doentes experimentarem estes sintomas, devem evitar envolver-se em trabalhos potencialmente arriscados, tais como conduzir ou operar máquinas.
Para mulheres grávidas e lactantes].
Gravidez
Como medida de precaução, é melhor evitar a utilização desta combinação durante a gravidez.
À semelhança de outros agonistas beta2-adrenérgicos, o ingrediente Odaterol nesta combinação pode inibir o trabalho de parto devido ao seu efeito relaxante sobre o músculo liso do útero.
Tiotropium
Há dados muito limitados sobre a utilização do tiotropio nas mulheres durante a gravidez. Os estudos com animais não demonstraram efeitos nocivos directos ou indirectos relacionados com a toxicidade reprodutiva quando administrados em doses clinicamente relevantes (ver [estudos toxicológicos]).
Odaterol
Para o odaterol, não há dados clínicos disponíveis sobre a exposição à gravidez. Dados pré-clínicos para odaterol sugerem que os efeitos típicos dos agonistas beta-adrenérgicos são vistos quando administrados em doses terapêuticas elevadas (ver [Estudos toxicológicos]).
Lactação
Não existem dados clínicos disponíveis sobre a exposição das mulheres lactantes ao tiotropio e/ou odaterol.
Em estudos com animais com tiotropio e odaterol, os componentes da droga e/ou os seus metabolitos foram detectados no leite de ratos lactantes, mas não se sabe se o tiotropio e/ou odaterol passam para o leite humano. A decisão de interromper a amamentação ou de abandonar o tratamento com esta combinação deve ser tomada depois de ter em conta o benefício para o lactente e o benefício terapêutico para a mãe.
Fertilidade
Não existem dados clínicos disponíveis sobre o efeito do tiotropio e do odaterol, ou da combinação dos dois, na fertilidade.
Uso Pediátrico]
Não há experiência com a utilização desta combinação em doentes pediátricos (com menos de 18 anos). A segurança e eficácia desta formulação em doentes pediátricos não foram estabelecidas.
Uso Geriátrico]
Os pacientes geriátricos podem utilizar esta formulação na dose recomendada.
Interacções medicamentosas]
Embora não tenham sido realizados estudos formais de interacção medicamentosa, não foram encontradas provas clínicas de interacções medicamentosas quando esta formulação é utilizada em combinação com outros medicamentos habitualmente utilizados no tratamento de doenças pulmonares obstrutivas crónicas, incluindo broncodilatadores simpaticomiméticos de acção curta e hormonas esteróides inaladas.
Medicamentos anticolinérgicos
As combinações a longo prazo de tiotropio e outros medicamentos anticolinérgicos não foram estudadas. Podem ocorrer interacções sobrepostas com o uso combinado de múltiplos medicamentos anticolinérgicos. Por conseguinte, a combinação a longo prazo desta combinação com outros medicamentos anticolinérgicos não é recomendada.
Medicamentos adrenérgicos
Odaterol pode potenciar os efeitos simpatizantes do Odaterol se forem administrados medicamentos adrenérgicos adicionais por qualquer via de administração e deve, portanto, ser usado com cautela.
Derivados de xantina, corticosteróides ou diuréticos
O Tiotropio tem sido administrado como droga combinada com broncodilatadores simpaticomiméticos de acção curta e longa (beta-agonistas), metilxantinas e corticosteróides orais e inalados sem aumento dos efeitos adversos. O efeito hipercalémico dos agonistas adrenérgicos pode ser realçado pela combinação de derivados de xantina, corticosteróides ou diuréticos não-protectores de potássio (ver [Precauções]).
Diuréticos não conservadores de potássio
Os beta-agonistas podem exacerbar de forma aguda as alterações de ECG e/ou hipocalemia causadas por diuréticos não conservantes de potássio (por exemplo, diuréticos de tabulação ou diuréticos de tiazida), particularmente quando a dose recomendada de beta-agonistas é excedida. Embora o significado clínico destes efeitos não seja conhecido, recomenda-se cautela quando esta combinação é co-administrada com diuréticos não potássicos conservantes.
Beta-bloqueadores
Os antagonistas dos receptores beta-adrenérgicos (beta-bloqueadores) e odaterol (um dos componentes desta combinação) podem interferir com os efeitos uns dos outros quando utilizados em combinação. Os beta-bloqueadores não só impedem os efeitos terapêuticos dos beta-agonistas em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crónica, como também podem causar broncoespasmo grave. Por conseguinte, os pacientes com pulmão de bloqueio lento não podem normalmente ser tratados com beta-bloqueadores. Contudo, em alguns casos, por exemplo, como profilaxia após enfarte do miocárdio em doentes com doença pulmonar obstrutiva crónica, pode ainda não haver uma alternativa aceitável aos beta-bloqueadores. Nestes casos, os beta-bloqueadores cardioselectivos podem ser considerados, mas devem ainda assim ser administrados com precaução.
Inibidores da monoamina oxidase (MAO), antidepressivos tricíclicos, fármacos que prolongam o intervalo QTc
Os inibidores da monoamina oxidase ou antidepressivos tricíclicos ou outros medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QTc podem potenciar os efeitos desta combinação sobre o sistema cardiovascular. Os medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QTc podem estar associados a um risco acrescido de arritmias ventriculares.
Interacções farmacocinéticas entre medicamentos
Não foram observados efeitos relacionados com a exposição sistémica ao odaterol em estudos de interacção medicamentosa em combinação com fluconazol utilizado como inibidor do modelo de CYP2C9.
Quando usado em combinação com o cetoconazol, um potente inibidor de P-gp e CYP3A4, aumentou a exposição sistémica ao odaterol em aproximadamente 70%. Não é necessário qualquer ajuste de dose para esta combinação.
Estudos in vitro demonstraram que o odaterol não inibe as enzimas de CYP ou as proteínas transportadoras de drogas nas concentrações plasmáticas obtidas na prática clínica.
Overdose].
Há informação limitada sobre overdose com esta formulação combinada. Foram realizados estudos de overdose em doentes com doença pulmonar obstrutiva crónica em doses até 5 μg/10 μg (tiotropium/odaterol) e em indivíduos saudáveis em doses até 10 μg/40 μg (tiotropium/odaterol) desta formulação combinada e não foram observados efeitos clinicamente significativos. A overdose pode resultar em efeitos antimuscarínicos melhorados do tiotropio e/ou efeitos agonistas beta2 melhorados do odaterol.
Sintomas
Overdose do medicamento anticolinérgico tiotropium
Doses elevadas de tiotropio podem causar sinais e sintomas associados a efeitos anticolinérgicos, tais como diminuição do fluxo salivar, secura da boca/garganta e secura da mucosa nasal.
Overdose do Ondatrol beta2-agonista
A overdose com Odaterol pode resultar em efeitos potenciados característicos dos agonistas beta2-adrenérgicos, ou seja, isquemia miocárdica, hipertensão ou hipotensão, taquicardia, arritmia, palpitações, tontura, nervosismo, insónia, ansiedade, dor de cabeça, tremor, boca seca, cãibras musculares, náuseas, fadiga, mal-estar, hipocalemia, hiperglicemia e acidose metabólica.
Gestão de overdose
O tratamento com esta combinação deve ser descontinuado. O tratamento apoiante e sintomático também deve ser considerado. Em casos graves, a hospitalização é indicada. Os beta-bloqueadores cardioselectivos podem ser considerados, mas devem ser utilizados com grande precaução, uma vez que a utilização de beta-bloqueadores receptoresadrenérgicos pode desencadear broncoespasmo.
[Ensaios clínicos].
Efeitos na electrofisiologia cardíaca
Tiotropium (tiotropium).
Num estudo específico de QT realizado em 53 voluntários saudáveis, a administração de pó de inalação de tiotropio 18 μg e 54 μg (ou seja, 3 vezes a dose terapêutica) durante 12 dias não prolongou significativamente o intervalo QT do ECG.
Odaterol.
O efeito do odaterol no intervalo ECG T/QTc foi avaliado num estudo duplo-cego, aleatorizado, placebo e droga activa (moxifloxacina)-controlado que incluiu 24 voluntários saudáveis masculinos e femininos. Em comparação com placebo, doses únicas de 10, 20, 30 e 50 μg de odaterol mostraram uma mudança média dependente da dose no intervalo QT em relação ao período de base entre 20 minutos e 2 horas após a administração, com aumentos que vão de 1,6 ms (10 μg de odaterol) a 6,5 ms (50 μg de odaterol), sendo o limite superior do intervalo de confiança bilateral de 90% para todos os níveis de dose inferior a 10ms.
Num subconjunto de 772 pacientes incluídos num ensaio clínico de Fase III controlado por placebo de 48 semanas, os efeitos de 5 μg e 10 μg doses de odaterol no ritmo e ritmo cardíaco foram avaliados utilizando o registo contínuo de electrocardiogramas 24 horas por dia (monitorização Holter). Não foram observadas tendências ou padrões relacionados com a dose ou o tempo na magnitude média do ritmo cardíaco ou alterações prematuras do ritmo cardíaco. A alteração do número de batimentos prematuros desde o período de base até ao final do tratamento não mostrou uma diferença significativa entre odaterol 5 μg, 10 μg, e placebo.
Tiotropium Odatrol Inhalation Spray.
Dois ensaios de 52 semanas aleatórios e duplo-cegos desta formulação combinada incluíram 5162 pacientes com doença pulmonar obstrutiva crónica. Na análise conjunta, o intervalo de casos de sujeitos com uma alteração no intervalo QTcF corrigido (corrigido pelo método Fridericia) de >30 ms do período de base a 40 minutos após a dosagem nos dias 85, 169 e 365 foi de 3,1%, 4,7% e 3,6% no grupo de formulação combinada, respectivamente. Em contraste, os intervalos para o número desses sujeitos no grupo odaterol 5 μg foram de 4,1%, 4,4% e 3,6%, respectivamente, e no grupo tiotropium 5 μg foram de 3,4%, 2,3% e 4,6%, respectivamente.
Eficácia clínica e segurança
O programa de desenvolvimento clínico da Fase III para esta combinação inclui três ensaios aleatorizados e duplo-cegos.
(i) dois ensaios de grupo paralelos, de concepção idêntica, de 52 semanas, comparando esta formulação de combinação com tiotropio (tiotropium) 5 μg e odaterol 5 μg (1029 pacientes receberam esta formulação de combinação) (Ensaios 1 e 2).
(ii) Um ensaio cruzado de 6 semanas comparando esta formulação combinada com tiotropio 5 μg e odaterol 5 μg e placebo (139 pacientes receberam esta formulação combinada) (ensaio 3).
Nestes ensaios, os produtos comparados, tiotropium 5 μg, odaterol 5 μg e placebo, foram administrados através do inalador Nembrex®.
Características do paciente
Os ensaios clínicos globais de 52 semanas (Ensaios 1 e 2) recrutaram um total de 5.162 pacientes, predominantemente do sexo masculino (73%), caucasiano (71%) ou asiático (25%), com uma idade média de 64,0 anos. O VEF1 médio após o uso do broncodilatador foi de 1,37 L (GOLD2 (50%), GOLD3 (39%) e GOLD4 (11%)). A resposta média β2-agonista foi de 16,6% do valor de base (0,171 L). Os agentes terapêuticos pulmonares concomitantes permitidos incluíam corticosteróides inalados (47%) e xantinas (10%).
O ensaio clínico de 6 semanas (Trial 3) foi realizado na Europa e na América do Norte. Dos 219 pacientes recrutados, a maioria era do sexo masculino (59%) e caucasiano (99%), com uma idade média de 61,1 anos. O valor médio de VEF1 após administração de broncodilatador foi de 1,55 L (GOLD2 (64%), GOLD3 (34%), GOLD4 (2%)). A resposta média β2-agonista foi de 15,9% do valor de base (0,193 L). Os agentes terapêuticos pulmonares concomitantes permitidos incluíam corticosteróides inalados (41%) e xantinas (4%).
Efeitos na função pulmonar
Num ensaio clínico de 52 semanas, a administração desta combinação uma vez por dia de manhã resultou numa melhoria significativa da função pulmonar nos 5 minutos seguintes à primeira dose em comparação com o tiotropio (tiotropium) 5 μg (aumento médio do VEF1 de 0,137 L para esta combinação e 0,058 L para o tiotropium 5 μg (p<0,0001) e odaterol 5 μg (aumento médio de 0,125L (p=0,16)).
Em ambos os estudos, observou-se uma melhoria significativa na resposta VEF1 AUC0-3h e VEF1 trough response (o ponto final primário da função pulmonar) com esta formulação combinada após 24 semanas em comparação com o tiotrópio 5μg e o odaterol 5μg (Tabela 1).
Tabela 1: Diferenças na resposta FEV1AUC0-3h e FEV1 trough response entre esta formulação combinada e o tiotrópio 5μg e odaterol 5μg grupos após 24 semanas (Ensaios 1 e 2)
L 507 0.132L 519 0.082L 503 0.088L VEF1 na linha de base do pré-tratamento: ensaio 1 = 1.16L; ensaio 2 = 1.15L
Para todas as comparações p≤0.0001
Esta formulação combinada resultou num aumento dos efeitos broncodilatadores que persistiram durante o período de tratamento de 52 semanas em comparação com o tiotropium 5 μg e o odalterol 5 μg. Com base nos registos diários de testes dos pacientes, esta formulação combinada também melhorou o pico do fluxo expiratório (PEFR) de manhã e à noite em comparação com o tiotrópio 5μg e o odaterol 5μg.
Num ensaio de 6 semanas, esta formulação combinada aumentou significativamente a resposta FEV1 em comparação com o tiotropium 5 μg, odaterol 5 μg, e placebo durante todo o intervalo de dosagem de 24 horas (p<0,0001, Tabela 2).
Tabela 2: Diferença em VEF1 (L) entre esta formulação combinada e tiotropium 5 μg, odaterol 5 μg e placebo após 6 semanas em intervalos contínuos de dosagem de 24 horas (Prova 3)
n Média superior a 3 horas n Média superior a 12 horas Média superior a 24 horas 1 Valor do vale para esta combinação em comparação com 138 138 Tiotropium 5μg137 0,109 135 0,119 0,110 0,079 Odatrol 5μg138 0,109 136 0,126 0,115 0,092 Placebo 135 0,325 132 0,319 0.2800.207 Período de base do pré-tratamento FEV1 = 1.30L
1 Ponto final primário
Para todas as comparações, p<0.0001
n = número de pacientes
Dyspnoea
Após 24 semanas (ensaios 1 e 2), a pontuação média da lesão TDI no grupo combinado foi de 1,98 unidades, uma melhoria significativa em comparação com o tiotropio 5 μg (diferença média 0,36, p=0,008) e odaterol 5 μg (diferença média 0,42, p=0,002). Um maior número de pacientes no grupo tratado com esta combinação alcançou uma melhoria clinicamente significativa na pontuação total do TDI (valor MCID definido como pelo menos 1 unidade) em comparação com o grupo do tiotropio 5 μg (54,9% vs. 50,6%, p=0,0546) e o grupo do odaterol 5 μg (54,9% vs. 48,2%, p=0,0026).
Aplicação de medicação de emergência
Os pacientes tratados com esta formulação combinada utilizaram o salbutamol de emergência menos frequentemente durante o dia e à noite do que os pacientes tratados com tiotropium 5 μg e odaterol 5 μg (utilização média diurna do medicamento de emergência 0,76 vezes por dia no grupo de formulação combinada em comparação com 0,97 vezes por dia no grupo de tiotropium 5 μg e 0,87 vezes por dia no grupo de odaterol 5 μg, p< 0,0001; utilização média nocturna de medicamentos de emergência 1,24 vezes por dia no grupo composto em comparação com 1,69 vezes por dia no grupo tiotropium 5 μg e 1,52 vezes por dia no grupo Odatrol 5 μg, p < 0,0001, Ensaios 1 e 2).
Avaliação global dos pacientes
De acordo com a escala de Classificação Global do Paciente (PGR), os pacientes tratados com esta formulação combinada tiveram maiores melhorias no estado respiratório em comparação com os pacientes tratados com tiotropium 5 μg e odalterol 5 μg (Ensaios 1 e 2).
exacerbações agudas
Estudos anteriores mostraram uma redução estatisticamente significativa do risco de exacerbações agudas de doença pulmonar obstrutiva crónica com tiotropio 5μg em comparação com placebo. Nas 52 semanas de ensaios pivotal (Ensaios 1 e 2) foram incluídas exacerbações agudas de pulmão lento como um ponto final de estudo adicional. No conjunto de dados agrupados, a proporção de doentes com pelo menos uma exacerbação aguda de doença pulmonar obstrutiva crónica moderada/severa foi de 27,7% no grupo de tratamento desta combinação e de 28,8% no grupo do tiotrópio 5 μg (p=0,39). Estes estudos não foram especificamente concebidos para avaliar o efeito do tratamento nas exacerbações agudas do pulmão de início lento.
Foi realizado um ensaio clínico de 1 ano, aleatorizado, duplo-cego, controlado activamente, em grupo paralelo (Ensaio 9) para comparar exacerbações agudas de pulmão lento nesta formulação combinada com o grupo tiotropium 5 μg. Todos os medicamentos respiratórios, tais como beta-agonistas de acção rápida, corticosteróides inalados e xantinas, foram permitidos como terapia de combinação, excepto medicamentos anticolinérgicos, beta-agonistas de acção prolongada e formulações de combinação destes dois medicamentos. O ponto final primário do estudo foi a incidência anual de exacerbações agudas de doença pulmonar obstrutiva crónica moderada a grave (3939 pacientes tratados com esta formulação combinada e 3941 pacientes tratados com tiotropio 5 μg).
A maioria dos pacientes eram do sexo masculino (aproximadamente 71,4%) e caucasianos (79,3%). A idade média foi de 66,4 anos, o VEF1 médio após a utilização do broncodilatador foi de 1,187 L (desvio padrão de 0,381) e um historial de doença cardiovascular clinicamente significativa estava presente em 29,4% dos pacientes.
Não foram identificados novos efeitos secundários nos 3939 pacientes com doença pulmonar obstrutiva crónica incluídos neste ensaio que foram tratados com esta combinação; e o perfil de segurança permaneceu consistente com os dados registados no ensaio central.
Uma exacerbação aguda da doença pulmonar obstrutiva crónica foi definida como “uma combinação de eventos ou sintomas respiratórios inferiores (exacerbação ou novo início) associados a uma doença pulmonar obstrutiva crónica subjacente com duração igual ou superior a 3 dias e que requer antibióticos e/ou corticosteróides sistémicos e/ou tratamento de hospitalização”.
O tratamento com esta formulação combinada resultou numa redução adicional de 7% na incidência anual de exacerbações agudas de doença pulmonar obstrutiva crónica moderada a grave em comparação com o tratamento com tiotropio 5 μg (rácio de taxa (RR) 0,93, intervalo de confiança 99% (IC), 0,85-1,02, p=0,0498). O estudo foi concebido para um nível de significância de 1%.
Este tratamento combinado reduziu a incidência anual de hospitalização devido à exacerbação aguda da doença pulmonar obstrutiva crónica em 11% em comparação com o tratamento (RR 0,89, 95% CI 0,76-1,03, p=0,1265). Além disso, a terapia combinada reduziu a incidência anual de exacerbações agudas moderadas a graves que requerem terapia com corticosteróides sistémicos em 20% (RR 0,80, 95% CI 0,68-0,94, p=0,0068) e também reduziu a incidência anual de exacerbações agudas moderadas a graves que requerem terapia com corticosteróides sistémicos e antibióticos em 9% (RR 0,91, 95% Cl 0,83-1,00, p=0,0447). O tratamento com esta combinação não reduziu a diminuição da incidência de exacerbações agudas moderadas a graves que requerem apenas tratamento antibiótico (RR 1,07, 95% CI 0,96-1,20, p=0,2062).
O tempo para a morte por todas as causas foi utilizado como um desfecho secundário neste julgamento. Não houve diferença significativa no risco de mortalidade por todas as causas entre o tratamento com esta formulação combinada e o tratamento com tiotropio 5 μg. No presente grupo de formulação combinada e no grupo do tiotrópio 5 μg, foram identificadas 36 e 32 mortes durante o período de tratamento efectivo (ou seja, período de tratamento mais 1 dia), respectivamente (rácio de risco (FC) 1,09, 95% CI, 0,67, 1,75, p=0,7357), enquanto 107 e 121 mortes foram observadas durante o período de estudo planeado (381 dias), respectivamente (FC 0,88, 95% CI , 0.68, 1.15, p=0.3485).
Uma análise deste ensaio clínico de exacerbação aguda (Ensaio 9) é apresentada no Quadro 3.
Quadro 3: Efeito do tratamento com esta formulação composta nas exacerbações agudas (Ensaio 9)
Estudo (N esta formulação combinada, N tiotropium 5) Pontos finais do estudo
Estudo de agravamento agudo de 1 ano da fase IIIb desta formulação composta tiotropio 5 μg rácio p-valor
(Conjunto de tratamento.
3939, 3941) Incidência anual de exacerbações agudas de doença pulmonar obstrutiva crónica
Moderado a severo 0,90 0,97 RR 0,93 (0,85, 1,02)
99% CI 0,0498 Tempo para a primeira exacerbação aguda do pulmão de início lento
Nº de pacientes com eventos moderados a graves: 1746 Nº de pacientes com eventos: 1777 HR 0,95 (0,87, 1,03)
99% CI 0,1188 Incidência anual de hospitalização devido a exacerbação aguda 0,180,20RR 0,89 (0,76, 1,03)
95% CI 0,1265 Tempo para a primeira hospitalização devido à exacerbação aguda do pulmão lento Número de pacientes com eventos: 450 Número de pacientes com eventos: 469HR 0,93 (0,82, 1,06)
95% CI 0,2773 Qualidade de vida relacionada com a saúde
Esta formulação combinada reduziu a pontuação total do Questionário Respiratório de São Jorge (SGRQ), sugerindo assim uma melhoria na qualidade de vida relacionada com a saúde. Após 24 semanas de tratamento, esta formulação melhorou significativamente a média da pontuação total do SGRQ em comparação com o tiotropio 5 μg e o odaterol 5 μg (Quadro 4); foram observadas melhorias em todas as secções do questionário SGRQ. Mais pacientes no grupo de tratamento desta formulação combinada conseguiram uma diferença mínima clinicamente significativa (MCID, definida como uma redução de pelo menos 4 unidades em relação à linha de base) na pontuação total SGRQ do que no grupo tiotropium 5 μg (57,5% vs. 48,7%, p=0,0001) e no grupo odaterol 5 μg (57,5% vs. 44,8%, p<0,0001).
Quadro 4: Total de pontuações SGRQ após 24 semanas de tratamento
n Média de cada grupo de tratamento
(variação em relação ao período de referência) Diferença em relação a este grupo de combinação Média (p-valor) Pontuação total Período de referência 43,5 Esta combinação 979 36,7 (-6,8) Tiotropio 5μg954 37,9 (-5,6) -1,23 (p=0,025) Odatrol 5μg954 38,4 (-5,1) -1,69 (p=0,002) n=número de casos de pacientes
Nos outros dois ensaios clínicos controlados por placebo durante 12 semanas, o parâmetro primário também incluiu uma pontuação total SGRQ de 12 semanas como medida da qualidade de vida relacionada com a saúde.
No ensaio de 12 semanas, a pontuação média total SGRQ (ponto final primário) na semana 12 foi melhorada em -4,9 (95% CI: -6,9, -2,9; p<0,0001) e -4,6 (95% CI: – 6,5, -2,6; p<0,0001). Numa análise conjunta de ensaios de 12 semanas, a proporção de doentes com uma redução clinicamente significativa na pontuação total SGRQ (definida como uma redução de pelo menos 4 unidades em comparação com a linha de base) na semana 12 foi mais elevada no grupo combinado (52%) do que no grupo do tiotrópio 5 μg (41%; rácio 1,56 (95% CI: 1,17, 2,07), p=0,0022) e no grupo do placebo (32% rácio 2,35 (95% CI: 1,75, 3,16), p < 0,0001).
Em todas as visitas de ensaio no ensaio 9, o grupo de combinação melhorou a pontuação do Teste de Avaliação Pulmonar Obstrutiva Crónica (CAT, um indicador da qualidade de vida relacionada com a saúde) em comparação com o tiotropio 5 μg (diferença média corrigida em comparação com o tiotropio de -0,7 (95% CI (-1,0, -0,5) ) no dia 90 para -0,4 (95% CI (-0,7,-0,1) ) no dia 360,. (todos p<0.01). Na análise de resposta, uma maior proporção de pacientes no grupo composto mostrou uma melhoria clinicamente significativa no CAT (definida como uma diminuição de pontos ≥2) do que no grupo do tiotrópio 5 μg (44,51% e 40,77%, respectivamente, rácio 1,165, 95% CI 1,064-1,276, p<0,001).
Volume inspiratório profundo, desconforto respiratório e tolerância ao exercício
Em três ensaios aleatórios e duplo-cegos, foram investigados os efeitos desta formulação combinada no volume inspiratório profundo, na angústia respiratória e na tolerância ao exercício limitada a sintomas em doentes com doença pulmonar obstrutiva crónica.
(i) Dois ensaios cruzados de 6 semanas de concepção idêntica, comparando os efeitos desta formulação combinada com tiotropium 5 μg, odalterol 5 μg e placebo no exame de bicicleta de potência constante (450 pacientes receberam esta formulação combinada) (Ensaios 4 e 5).
(ii) Um ensaio de grupo paralelo de 12 semanas comparando os efeitos desta formulação combinada com placebo no exame de pedal de potência constante (139 pacientes receberam esta formulação combinada) e o exame de marcha a velocidade constante (num subconjunto de pacientes) (ensaio 6).
Após 6 semanas de administração, o efeito foi comparado com tiotropium 5 μg (0,114L, p<0,0001; trial 4, 0,088L, p=0,0005; trial 5), odaterol 5 μg (0,119L, p<0,0001; trial 4, 0,080L, p=0,0015; trial 5) e placebo (0,244L, p<); 0,0001; Prova 4, 0,265L, p< 0,0001; Prova 5), esta formulação combinada melhorou significativamente o volume inspiratório em repouso profundo às 2 horas pós-dose.
Nos ensaios 4 e 5, após 6 semanas de tratamento, a presente combinação resultou num aumento da duração da verificação de bicicleta de potência constante em comparação com placebo (ensaio 4: duração média geométrica de 454 segundos no grupo combinado em comparação com 375 segundos no grupo placebo (melhoria de 20,9%, p<0,0001); ensaio 5: duração média geométrica de 466 segundos no grupo combinado em comparação com 411 segundos no grupo placebo (13,4% de melhoria, p<0,0001).
No ensaio 6, após 12 semanas de tratamento, a presente combinação resultou num aumento da duração do exame de bicicleta de potência constante em comparação com placebo (duração média geométrica de 528 segundos no presente grupo de combinação em comparação com 464 segundos no grupo placebo (melhoria de 13,8%, p=0,021).
[Toxicologia Farmacológica].
Efeitos farmacológicos
Este produto é uma combinação de brometo de tiotropium e Ondatrol.
O brometo de Tiotrópio é um antagonista dos receptores muscarínicos de acção prolongada (LAMA) com afinidade semelhante para os receptores muscarínicos M1-M5, e pode dilatar os brônquios inibindo competitivamente a ligação da acetilcolina aos receptores M3 no músculo liso do tracto respiratório. O tiotropio dissocia-se lentamente dos receptores M3 e tem uma meia-vida significativamente mais longa do que o ipratrópio. Em testes não clínicos in vitro e in vivo, o brometo de tiotrópio impediu a broncoconstrição induzida por acetilcolina durante mais de 24 h. Após inalação, o brometo de tiotrópio produz principalmente efeitos locais e não sistémicos nas vias respiratórias.
Olodaterol é um agonista beta2-adrenoceptor de acção prolongada (LABA) com elevada afinidade e selectividade para os beta2-adrenoceptores humanos, que se ligam e activam após inalação local<0}{0> estudos in vitro mostraram que o olodaterol tem 241 vezes mais actividade agonista em beta2-adrenoceptores em comparação com beta1-adrenoceptores e 2299-adrenoceptores-adrenoceptores.& lt;}88{> os beta2-adrenoceptores nas vias aéreas activam a adenilato ciclase intracelular, que medeia um aumento dos níveis de adenosina cíclica 3′,5’fosfato (cAMP), resultando no relaxamento do músculo liso das vias aéreas e na broncodilatação que pode durar mais de 24 h. Existem três subtipos de beta-adrenoceptores, os beta1-adrenoceptores são principalmente expressos em músculo cardíaco e os beta2-adrenoceptores são principalmente expressos em músculo liso respiratório. O β1-adrenoceptor é expresso principalmente em músculo cardíaco, o β2-adrenoceptor é expresso principalmente em músculo liso respiratório e o β3-adrenoceptor é expresso principalmente em tecido adiposo. Embora os receptores de epinefrina no músculo liso respiratório sejam principalmente do tipo β2, o odaterol tem o potencial de actuar sobre o coração, uma vez que o músculo cardíaco também exprime receptoresadrenérgicos β2.
Estudos toxicológicos
Brometo de Tiotrópio
Genotoxicidade: Os resultados do teste Ames para o brometo de tiotrópio, o teste de mutagenicidade de células de hamster chinês V79, o teste de aberração cromossómica in vitro em linfócitos humanos, o teste in vitro de síntese in vitro de ADN hepatócito primário de rato e o teste do micronúcleo de rato foram todos negativos.
Toxicidade reprodutiva: inalação de tiotropio ≥ 78 μg/kg/d (aproximadamente 35 vezes a dose de inalação diária clinicamente recomendada com base na superfície corporal) em ratos resultou numa redução do número de corpus luteum e do número de camas engendradas, não se observando tais efeitos adversos em 9 μg/kg/d e não se observando efeitos significativos nos índices de fertilidade em doses até 1689 μg/kg/d. Não foram observadas malformações embrionárias em ratos e coelhos grávidos em 1471 μg/kg/d e 7 μg/kg/d (aproximadamente 790 e 8 vezes a dose de inalação diária clinicamente recomendada com base na superfície corporal), respectivamente; em ratos em 78 μg/kg/d (aproximadamente 40 vezes a dose de inalação diária clinicamente recomendada com base na superfície corporal), foram observadas reabsorções fetais, redução do tamanho da ninhada, redução do tamanho da ninhada, redução dos nascimentos e redução do peso corporal médio. Em coelhos, foi observado um aumento da perda pós-chegada numa dose de 400 μg/kg/d (aproximadamente 430 vezes a dose diária de inalação clinicamente recomendada com base na superfície corporal); não foram observados efeitos tóxicos deste tipo em ratos e coelhos a 5 e 95 vezes a dose diária clinicamente recomendada (9 μg/kg/d e 88 μg/kg/d, respectivamente). O brometo de tiotrópio pode ser segregado em leite de rato, mas não se sabe se é segregado em leite humano.
Carcinogenicidade: O brometo de Tiotrópio foi inalado a 59 μg/kg/d durante 104 semanas em ratos, 145 μg/kg/d durante 83 semanas em ratos fêmeas e 2 μg/kg/d durante 101 semanas em ratos machos (30, 40 e 0,5 vezes a dose de inalação diária clinicamente recomendada com base na área de superfície corporal, respectivamente).
Odaterol
Genotoxicidade: Os resultados do teste Ames e do teste in vitro do linfoma do rato para o odaterol foram negativos. Uma maior incidência de eritrócitos micronúcleos eritrócitos foi observada em ratos após a administração intravenosa de odaterol, que pode estar relacionada com a droga que promove a proliferação de eritrócitos compensatórios; é improvável que o odaterol tenha induzido a formação de micronúcleos a níveis de exposição clínica.
Toxicidade reprodutiva: Não se observaram efeitos significativos na fertilidade em ratos masculinos e femininos após inalação de odaterol 3068 μg/kg/d (aproximadamente 2322 vezes a AUC na dose de inalação diária clinicamente recomendada, com base na exposição). Não se observou teratogenicidade em coelhos grávidos a 1054 μg/kg/d (aproximadamente 2731 vezes a AUC na dose de inalação diária clinicamente recomendada, com base na exposição). Odaterol foi transportado através da barreira placentária em ratos.
Odaterol, quando administrado por inalação, era teratogénico em coelhos da Nova Zelândia a 2489 μg/kg/d (aproximadamente 7130 vezes a AUC da dose diária de inalação clinicamente recomendada com base na exposição), com aumento ou redução anormal dos átrios ou ventrículos, malformações oculares e anomalias esternais em fetos; não foram observados efeitos reprodutivos significativos a 974 μg/kg/d (aproximadamente 1353 vezes a AUC da dose diária de inalação clinicamente recomendada com base na exposição). Não foi observada toxicidade reprodutiva significativa com uma dose de 974 μg/kg/d (aproximadamente 1353 vezes a dose inalada diariamente recomendada clinicamente). Odaterol e metabolitos podem ser segregados no leite de rato, mas se são segregados no leite humano não é claro.
Carcinogenicidade: Num estudo de carcinogenicidade de 2 anos, foram observados tumores do músculo liso mesentérico dos ovários em ratos femininos a 25,8 μg/kg/d e 270 μg/kg/d (aproximadamente 18 e 198 vezes a AUC na dose de inalação diária clinicamente recomendada, com base na exposição) e em ratos masculinos a 270 μg/kg/d (aproximadamente 230 vezes a AUC na dose de inalação diária clinicamente recomendada, com base na exposição). Não foram observados tumores em ratos machos a 270 μg/kg/d (aproximadamente 230 vezes a AUC na dose de inalação diária recomendada clinicamente).
Num teste de carcinogenicidade de 2 anos em ratos, foram observados tumores do músculo liso do útero e sarcomas do músculo liso em ratos femininos com uma dose inalatória de odaterol ≥76.9 μg/kg/d (aproximadamente 106 vezes a AUC na dose de inalação diária clinicamente recomendada com base na exposição); não foram observados tumores em ratos masculinos com uma dose de 255 μg/kg/d (aproximadamente 455 vezes a AUC na dose inalatória diária clinicamente recomendada com base na exposição). tumourigénese.
Outros β2-adrenoceptores de drogas agonistas também induziram um aumento da incidência de tumores musculares lisos e sarcomas musculares lisos no tracto reprodutivo de roedores fêmeas. A relevância destas descobertas para os seres humanos não é clara.
Farmacocinética]
a. Informação geral
Quando o tiotropio (tiotropium) e o odaterol são co-administrados por inalação, os parâmetros farmacocinéticos dos dois componentes são semelhantes aos de cada ingrediente activo quando administrados isoladamente.
A farmacocinética do tiotropio e do odaterol eram lineares ao longo da gama de concentrações terapêuticas. Após a administração inalatória repetida uma vez por dia, o tiotropio atingiu um estado estável no dia 7. Por uma vez, a administração inalatória diária, o odaterol atingiu um estado estável após 8 dias com uma acumulação de 1,8 vezes em comparação com uma dose única.
b. Características gerais do princípio activo após a administração do fármaco
Absorção
Tiotropio: os dados de excreção urinária em jovens voluntários saudáveis após a inalação do medicamento através do inalador Nembrex® indicam que aproximadamente 33% da dose inalada entra na circulação corporal. A biodisponibilidade absoluta da solução oral é de 2 a 3%. Estudos demonstraram que as concentrações máximas de tiotropio no sangue são atingidas 5-7 minutos após a inalação através do inalador Nembutal®.
Odaterol: A biodisponibilidade absoluta do odaterol após inalação em voluntários saudáveis é estimada em aproximadamente 30%, enquanto a biodisponibilidade absoluta após administração de solução oral é inferior a 1%. O pico das concentrações de sangue é normalmente atingido após 10-20 minutos de inalação de Odaterol via Nembutal®.
Distribuição
A ligação da proteína plasmática do tiotropio é de 72% e o volume de distribuição é de 32 L/kg. estudos em ratos demonstraram que o tiotropio não atravessa a barreira hemato-encefálica para atingir qualquer concentração significativa desejada.
Odaterol tem uma taxa de ligação de proteínas plasmáticas de aproximadamente 60% e um volume de distribuição de 1110 L. Odaterol é um substrato para as proteínas de transporte P-gp, OAT1, OAT3 e OCT1. Odaterol não é um substrato para as seguintes proteínas de transporte: BCRP, MRP, OATP2, OATP8, OATP-B, OCT2 e OCT3.
Biotransformação
Tiotropio: o grau de metabolismo é muito baixo. Isto é demonstrado pelo facto de 74% da dose ser excretada na urina como o protótipo de droga após administração intravenosa. O tiotropio é um éster não enzimaticamente catabolizado ao etanol (álcool N-metil escopolamina) e ácido (ácido ditiofeno hidroxiacético), nenhum dos quais se liga a receptores muscarínicos. Testes in vitro utilizando microsomas hepáticos humanos e hepatócitos humanos demonstraram que uma outra porção do fármaco (menos de 20% da dose administrada por via intravenosa) sofre um processo dependente da oxidação do citocromo P450 (CYP)2D6 e 3A4 e subsequente ligação ao glutatião e é convertida em vários metabolitos de fase II.
O odaterol é principalmente metabolizado pela glucuronidação directa e pela O-demetilação de grupos metoxi e subsequentes reacções de conjugação. Dos seis metabolitos identificados, apenas o produto de desmetilação não conjugado (SOM 1522) pode ligar-se ao receptor β2; contudo, tais metabolitos não são detectáveis no plasma após inalação prolongada das doses terapêuticas recomendadas ou até quatro vezes a dose recomendada. O citocromo P450 isozimas CYP2C9 e CYP2C8, bem como o CYP3A4, que desempenha um papel negligenciável, estão envolvidos na desmetilação O do odaterol, enquanto as isoformas de difosfato de uridina glucosiltransferase UGT2B7, UGT1A1, 1A7 e 1A9 estão todos envolvidos na formação dos glucosinolatos odaterol.
Eliminação
Tiotropio: A depuração total em voluntários saudáveis foi de 880 mL/min. O tiotropio foi excretado principalmente como um protótipo na urina (74%) após administração intravenosa. Em doentes com doença pulmonar obstrutiva crónica, 18,6% do fármaco é excretado na urina após administração em estado estacionário por inalação; o resto do fármaco, que não é absorvido no intestino, é excretado nas fezes. A depuração renal do tiotropio excede a depuração da creatinina, indicando que a droga é excretada activamente para a urina. A meia-vida efectiva do tiotropio após administração inalatória em doentes com doença pulmonar obstrutiva crónica varia de 27-45 horas.
Odaterol: Odaterol tinha uma depuração total de 872 mL/min e uma depuração renal de 173 mL/min em voluntários saudáveis.[14C]-O Odaterol rotulado recuperou 38% da dose radioactiva na urina e 53% nas fezes após administração intravenosa. Após administração intravenosa, 19% do protótipo de droga de odaterol foi recuperado na urina. Após administração oral, apenas 9% da radioactividade foi recuperada na urina (0,7% como protótipo de Odatrol), enquanto que a maioria (84%) foi recuperada nas fezes. Mais de 90% da dose foi excretada dentro de 6 e 5 dias após a administração intravenosa e oral, respectivamente. Após inalação de odaterol, o protótipo de odaterol foi excretado na urina por voluntários saudáveis em estado estacionário durante aproximadamente 5-7% da dose durante o período de interdose. A concentração plasmática de odaterol após administração inalatória diminui de uma forma polifásica com uma semi-vida terminal de aproximadamente 45 horas.
c. Características dos pacientes
Tiotropio: Como acontece com todos os medicamentos que são principalmente excretados renalmente, a depuração renal do tiotropio diminui em doentes idosos de forma relacionada com a idade (347 mL/min em doentes com doença pulmonar obstrutiva crónica com menos de 65 anos de idade em comparação com 275 mL/min em doentes com doença pulmonar obstrutiva crónica com idade superior ou igual a 65 anos). Isto não resultou num aumento correspondente nos valores AUC0-6,ss ou Cmax,ss.
Odaterol: Uma meta-análise de dados farmacocinéticos num ensaio clínico controlado utilizando 2 ensaios (incluindo 405 pacientes com doença pulmonar obstrutiva crónica e 296 pacientes com asma) demonstrou não haver necessidade de ajuste de dose para o efeito da idade, sexo e peso na exposição sistémica ao odaterol.
Etnicidade
Odaterol: Uma comparação de dados farmacocinéticos entre o estudo Odaterol e o estudo mostrou uma tendência para uma maior exposição sistémica em japonês e noutros asiáticos em comparação com os caucasianos. Não foram identificadas preocupações de segurança no estudo anual do odaterol (odaterol administrado em doses até ao dobro da dose terapêutica recomendada) em Caucasianos e Asiáticos.
Insuficiência renal
Tiotropio: Os doentes com doença pulmonar obstrutiva crónica (CLCR50-80mL/min) com insuficiência renal ligeira tiveram um ligeiro aumento da AUC06,ss (aumento de 1,8-30%) e Cmax,ss semelhante após uma inalação diária de tiotropio para estado estável em comparação com os doentes com função renal normal (CLcr>80mL/min). A exposição total foi duplicada (aumento de 82% em AUC0-4h e 52% em Cmax) após administração intravenosa de tiotropio em pacientes com insuficiência renal moderada a grave (CLCR<50mL/min) em comparação com pacientes com função renal normal, como confirmado pelas concentrações sanguíneas após inalação do pó seco.
Odaterol: Não foram encontradas elevações clinicamente significativas na exposição sistémica em doentes com insuficiência renal.
Insuficiência hepática
Tiotropio: não se espera que a insuficiência hepática tenha qualquer efeito relevante na farmacocinética do tiotropio. O tiotropio é eliminado principalmente por excreção renal (74% em jovens voluntários saudáveis), sendo uma pequena quantidade convertida para um produto não activo do ponto de vista farmacológico por simples esterificação não enzimática.
Odaterol: Não houve evidência de diferenças na eliminação ou ligação proteica do odaterol entre indivíduos com lesões hepáticas leves ou moderadas e os seus controlos saudáveis. Não tem sido estudado em assuntos com lesões hepáticas graves.
[Armazenamento].
Armazenar hermético, não congelado.
Armazenar num local seguro e fora do alcance das crianças!
Embalagem
Cada caixa contém um inalador Nembrex® e um frasco de 60 sprays (30 doses de medicamentos).
O frasco é feito de polietileno/polipropileno e tem uma tampa de polipropileno com um selo de silicone. A ampola é selada num cilindro de alumínio.
[Data de expiração
36 meses.
Data de validade: 3 meses a partir da inserção do frasco no inalador.
Norma
Norma de registo de medicamentos importados: JX20180113
[Número do certificado de registo de medicamentos importados
HXXXXXXXXXX
Fabricante
Nome da empresa: Boehringer Ingelheim International GmbH
Endereço: Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Alemanha (Alemanha)
Fábrica de produção: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.
Endereço de produção: Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Alemanha (Alemanha)
Contacto doméstico
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Shanghai Co.
Endereço: No. 1010 Longdong Avenue, China (Shanghai) Pilot Free Trade Zone
Código Postal: 201203
Número de telefone/linha directa de serviço de produtos: 400-820-5907, 800-820-5907
Número de fax: (021) 5080 1530
Endereço web: www.boehringer-ingelheim.com.cn