Quimioterapia para gliomas de alto grau (astrocitomas malignos, glioblastomas) Numa meta-análise de 2002 da GMT de 12 estudos que incluíram 3000 doentes pós-operatórios com gliomas de alto grau, a taxa de sobrevivência de 1 ano foi de 46% no grupo de radioterapia e quimioterapia combinadas e de 40% no grupo de radioterapia isolada. A temozolomida (TMZ) pertence à segunda geração de agentes quimioterapêuticos alquilantes. Pode atuar diretamente sobre o substrato da síntese de ADN e metilá-lo, provocando assim quebras de cadeia simples e dupla do ADN, inibindo a replicação do ADN e conduzindo finalmente à morte celular. Devido à sua pequena molécula e boa lipofilicidade, a TMZ consegue passar melhor a barreira hemato-encefálica e atingir 40% da concentração plasmática no sistema nervoso central, o que a torna uma boa perspetiva de aplicação no tratamento de tumores do sistema nervoso central. Em 1999, a FDA aprovou a TMZ para ser utilizada na quimioterapia de astrocitomas malignos recorrentes e, em março de 2005, a FDA aprovou a sua utilização no tratamento de novos doentes com glioblastoma. doentes com tumores. Na Europa, o TMZ está aprovado para o tratamento de astrocitomas e glioblastomas malignos recorrentes. Em 2005, um recente ensaio controlado de fase III (Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, et al. 2005) de 573 doentes com glioblastomas comparou (1) radioterapia simultânea com TMZ 75 mg?m-2?d-1 e (2) radioterapia com TMZ 75 mg?m-2?d-1 e TMZ 75 mg?m-2?d-1 após radioterapia. (i) Radioterapia + radioterapia seguida de TMZ 150-200 mgm-2d-1, d1-5 × 6 ciclos. (ii) Radioterapia isolada. A MST foi de 14,6 e 12,1 meses, respetivamente; as taxas de sobrevivência global a 2 anos foram de 26,5% e 10,4%, respetivamente. Além disso, verificou-se que a MGMT (uma enzima de reparação do ADN) pode ajudar a prever a eficácia da TMZ, uma vez que a MGMT pode tornar as células do glioma resistentes aos agentes quimioterapêuticos alquilantes.Os efeitos secundários da TMZ incluem náuseas, vómitos, dores de cabeça, mal-estar e anorexia.Para além do tratamento sintomático habitual, a FDA recomendou, no seu Talk Paper de 16 de março de 2005, a utilização de Terapia Pulmonar para Carcinóides no tratamento da TMZ. O tratamento deve ser acompanhado de Pneumocystis cariniipneumonia PCP para aliviar estes efeitos secundários (Hegi ME,Diserens AC, Gorlia T,etal.2005). No relatório final do NCOG 6G61, em 1990, foram comunicados os resultados de um ensaio controlado de fase III, no qual se demonstrou que o regime de quimioterapia BCNU versus PCV para gliomas altamente graduados, seguido de radioterapia, mostrou que o regime PCV resultou em taxas de sobrevivência mais elevadas em doentes com astrocitomas malignos (Levin VA, Silva P, Hannigan J, et al. 1990). Por conseguinte, a maioria das pessoas acredita que a quimioterapia com o regime PCV deve ser utilizada após a radioterapia para astrocitomas malignos. No entanto, um estudo retrospetivo de casos inscritos no ensaio RTOG em 1999 não mostrou qualquer diferença significativa entre os regimes de quimioterapia PCV e BCNU após a radioterapia (Prados MD, Scott C, Curran WJ Jr, et al. 1999). Os resultados de um estudo MRC de 2001 também mostraram que os regimes de quimioterapia PCV após a radioterapia para astrocitomas malignos não melhoraram a A sobrevivência (Medical Research Council Brain Tumor Working Party. 2001). Estão também em curso alguns estudos sobre outros agentes quimioterapêuticos para gliomas de alto grau. A atual segunda linha de quimioterapia para gliomas de alto grau inclui CPT-11, cisplatina e carboplatina. Alguns estudos demonstraram que a TMZ e a cisplatina são eficazes como terapia de resgate para glioblastoma progressivo recorrente. Um novo polímero biodegradável revestido com BCNU (Gliadel Wafer) pode ser colocado na cavidade operatória como forma de quimioterapia local para o tratamento de gliomas de alto grau. O polímero degradável BCNU tem uma duração de ação de cerca de 3 meses e pode ser detectado por RMN até 1 ano. O polímero degradável BCNU é eficaz na prevenção da recorrência local de gliomas malignos, evitando ao mesmo tempo a necessidade de quimioterapia sistémica. Também evita os efeitos secundários da quimioterapia sistémica, tendo sido demonstrado que o BCNU é indetetável no sangue dos doentes nos quais foram inseridos polímeros degradáveis de BCNU (Brem H, Piantadosi S, Burger PC, etal. 1995). Os resultados de um estudo demonstraram que, nos gliomas recorrentes de alto grau, os polímeros degradáveis de BCNU melhoraram a sobrevivência dos doentes. Um estudo aleatório de 32 casos primários de gliomas de alto grau mostrou que os polímeros degradáveis de BCNU em combinação com radioterapia prolongaram significativamente a sobrevivência em comparação com a radioterapia isolada (Valtonen S, Timonen U, Toivanen P, et al. 1997). Outro estudo controlado de fase III (Westphal M, Hilt DC, Bortey E, etal. 2003), que comparou os polímeros degradáveis BCNU com placebo em 240 doentes com gliomas malignos tratados pela primeira vez, concluiu que a duração da terapêutica dos doentes foi prolongada de 11,6 meses (placebo) para 13,9 meses (polímeros degradáveis BCNU). Consequentemente, em fevereiro de 2003, a FDA alargou a utilização dos polímeros degradáveis de BCNU de gliomas malignos recorrentes apenas para casos de gliomas de alto grau recorrentes ou primários. O mesmo alargamento das indicações foi efectuado na Europa em 2004. É igualmente necessário prestar atenção ao efeito de certos medicamentos antiepilépticos sobre os agentes quimioterapêuticos. Os fármacos antiepilépticos, como a fenitoína sódica e a carbamazepina, induzem a atividade do sistema isoenzimático hepático do citocromo P450, o que aumenta a depuração metabólica hepática do fármaco. Esta classe de fármacos é conhecida como fármacos antiepilépticos indutores de enzimas hepáticas (HEIAs), e reduzirão acentuadamente os efeitos de fármacos quimioterapêuticos como o CPT-11 e o Tessoday. Portanto, na quimioterapia para pacientes que tomam HEIAs, a dose do medicamento deve ser aumentada ou o paciente deve ser aconselhado a usar medicamentos não HEIAs, como gabapentina, lamotrigina ou levetiracetam. Em conclusão, os papéis da quimioterapia no tratamento de gliomas de alto grau incluem: ① Os regimes de BCNU e PCV podem ser usados como radioterapia adjuvante para astrocitomas malignos; ② A radioterapia adjuvante de TMZ é usada para astrocitoma maligno ou glioblastoma; ③ O polímero de degradação BCNU pode ser usado para colocação pós-operatória de gliomas malignos em casos primários ou recorrentes; ④ Um regime de tratamento de 75 mgm-2d-1 radioterapia simultânea com TMZ + 150-200 mgm-2d-1, d1-5 × 6 ciclos de TMZ após radioterapia pode ser usado em pacientes com tratamento pós-operatório primário de glioblastoma. Quimioterapia para gliomas de baixo grau Devido à ocorrência mais frequente de toxicidade hematológica causada pela quimioterapia, e mesmo após um tratamento regular de cirurgia + radioterapia, a maioria dos casos pode obter uma taxa de sobrevivência a longo prazo. Por conseguinte, atualmente, a quimioterapia só é utilizada para o tratamento de resgate após a recorrência de gliomas de baixo grau. Entre os gliomas de baixo grau, os oligodendrogliomas e os oligodendro-astrocitomas são os mais sensíveis à quimioterapia. Em particular, os doentes com deleções do cromossoma 1p ou 1p19q são mais sensíveis aos agentes quimioterapêuticos alquilantes. Os regimes de PCV são eficazes em 33% a 65% das lesões recorrentes e em 20% a 33% dos casos primários. O único estudo prospetivo que avaliou o valor da quimioterapia adjuvante para astrocitomas de baixo grau, o SWOG, relatou 54 casos com ressecção subtotal do tumor, aleatorizados para radioterapia isolada e radioterapia + CCNU oral (100 mg/6 semanas) durante 2 anos, e não mostrou qualquer diferença estatisticamente significativa na sobrevivência mediana ou nas taxas de sobrevivência (Eyre HJ, Crowley JJ, Townsend JJ. A TMZ para gliomas de baixo grau com quimioterapia PCV falhada continua a ser altamente eficaz, com a literatura a relatar uma taxa de eficácia de aproximadamente 40% (Chinot OL, Honore S, Dufour H, et al. 2001). As principais questões problemáticas que a quimioterapia do glioma enfrenta atualmente são a forma de penetrar na barreira hemato-encefálica e a forma de abordar o problema da multirresistência. Barreira hemato-encefálica (BHE) e quimioterapia Abertura hipertónica da BHE: a injeção arterial de 150-250 ml de manitol a 20% a uma velocidade de 5-10 ml/s pode alterar rapidamente a permeabilidade da BHE. Experiências em animais mostraram que, após a perfusão de solução hipertónica através da artéria carótida, o endotélio vascular da BHE contraiu-se, o espaço celular alargou-se e o teor de água do tecido cerebral aumentou de 1,0% a 1,5%, tendo o efeito voltado ao normal em 4 h. Este método tem sido utilizado na clínica desde a década de 1980, mas a sua ação não foi confirmada em estudos de fase III até à data. Estudos recentes mostraram que a abertura da BHE com manitol, cuja destruição das células endoteliais do tecido cerebral normal dura mais tempo do que a das células endoteliais tumorais, não é selectiva na abertura da BHE e aumenta a exposição do tecido cerebral normal aos agentes quimioterapêuticos (Zunkeler B, Carson RE, Olson J, et al. 1996). Abertura selectiva da barreira hemato- tumoral (BTB): verificou-se que os seguintes fármacos têm efeitos selectivos de abertura da BTB: ácido araquidónico, leucotrienos, bradicinina, dadores de NO e RMP-7, sendo o RMP-7 o mais conceituado (Weyebrock A, Walbridge S, Pluta RM, et al. 2003). O RMP-7 é um derivado da bradicinina e as experiências em animais demonstraram que o RMP-7 não altera significativamente a permeabilidade dos capilares no tecido cerebral normal do rato, mas aumenta a permeabilidade dos capilares tumorais intracranianos. O mecanismo de ação do RMP-7 consiste em abrir as junções estreitas dos capilares através dos receptores de bradicinina, que são significativamente mais abundantes nos vasos sanguíneos dos tumores cerebrais do que nos capilares cerebrais normais. O RMP-7 abre a BHE durante menos de 20 minutos, após o que a BHE se fecha automaticamente. O RMP-7 é superior à bradicinina porque tem uma ligação peptídica reduzida e é menos suscetível à degradação pela enzima de conversão da angiotensina (Prados MD, ScholdSC JR, Fine HA, etal. 2003). Evitar a BBB: A quimioterapia intratumoral pode evitar a BBB, aumentar a concentração local do fármaco no tumor e reduzir os efeitos secundários tóxicos dos fármacos sistémicos, podendo ser dividida em 2 tipos: quimioterapia intratumoral intra-operatória e pós-operatória. Resistência à quimioterapia e contramedidas Resistência a múltiplos fármacos (MDR) e reversão: uma das principais razões para o insucesso da quimioterapia nos gliomas malignos é o facto de as células tumorais produzirem MDR aos fármacos químicos. A MDR típica é causada pela sobreexpressão da glicoproteína de membrana – P-glicoproteína (P-gp) codificada por um gene de resistência a múltiplos fármacos; além disso, a MDR está associada à proteína relacionada com a resistência a múltiplos fármacos (MRP), à proteína quinase C (PKC), à proteína quinase C (PKC), à proteína quinase C (PKC), à proteína quinase C (PKC) e à proteína quinase C (PKC). ), a proteína quinase C (PKC), o fator de necrose tumoral (TNF-a), o glutatião e as suas enzimas relacionadas. A reversão farmacológica é a principal abordagem para combater a MDR, e as experiências in vitro mostraram que os fármacos que podem reverter a MDR incluem antagonistas do cálcio (isobarbital), inibidores da calcineurina (fenotiazina), imunossupressores (ciclinomicina A), análogos da quinidina, fármacos sintéticos semelhantes aos isoprenóides, como a N-(P-fenil)bisbenzenepropanolamina, o triparanol e os seus análogos (acetonido de triamcinolona), agentes despigmentantes ( Cremophor FL), análogos do elemeno, inibidores da PKC (Calphosinc). Entre estes, os antagonistas do cálcio são os mais utilizados e o seu mecanismo de ação consiste em provocar a inibição da expressão da P-gp, bem como em aumentar a apoptose nas células MDR. Além disso, os agentes quimioterapêuticos (p. ex., adriamicina) envolvidos em microesferas de polietileno acrílico podem reduzir eficazmente a MDR mediada pela P-gp nas células gliais C6, o que é causado pela clivagem das microesferas no interior das células e pela citotoxicidade das microesferas; atualmente, este método e a terapia genética da MDR ainda se encontram na fase de experiências in vitro. Quimioterapia combinada: melhorar a sensibilidade da quimioterapia, Brandes et al. descobriram que a combinação de VM-26 e BCNU pode melhorar significativamente a sensibilidade do glioma à quimioterapia, o que pode ser devido à inibição da sobreexpressão de MDR-1 ou P-gp (Brandes AA, Vastola F, Basso U, et al. 2003). Brandes et al. descobriram que o regime de PCV combinado com quimioterapia aumentava significativamente a sensibilidade do glioblastoma multiforme aos análogos do BCNU, possivelmente porque a pré-exposição das células tumorais a agentes alquilantes inibia a atividade da AGT (06-alquilguanina-DNA alquilante convertase) nas células tumorais, que é um alvo importante para aumentar a sensibilidade das células tumorais aos análogos do BCNU, aumentando assim a eficácia da ação dos análogos do BCNU (Brandes et al. ação dos análogos do BCNU (Brandes AA, Turazzi S, Basso U, et al. 2002). Terapia molecular O fenótipo maligno de um tumor envolve a amplificação e a sobreexpressão de oncogenes, a eliminação de oncogenes e aberrações numa série de vias de sinalização importantes. Estas alterações moleculares afectam uma série de comportamentos biológicos das células tumorais, como a proliferação, a apoptose, a angiogénese, a invasão e a metástase. A terapia molecular orientada (TMT), que visa moléculas específicas (ou relativamente específicas) dos tecidos ou células tumorais nas vias acima referidas, registou alguns progressos nos últimos anos (Kondo Y, Hollingsworth EF, Kondo S. 2004). Vários medicamentos com alvo molecular entraram em utilização ou ensaios clínicos. Estão a ser desenvolvidos anticorpos monoclonais, receptores solúveis, moléculas anti-sentido e inibidores de pequenas moléculas contra o PDGFR. O SU101 é o primeiro inibidor da sinalização do PDGFR de pequenas moléculas para tumores cerebrais. estudos pré-clínicos e clínicos demonstraram que o Glivec tem alguns efeitos anti-glioma. Os inibidores da tirosina cinase Gefitinib (Iressa) e erlotinib (Tarceva) actuam através da inibição competitiva do local de ligação ao ATP na região intracelular da tirosina cinase EGFR, e o NABTC realizou um estudo clínico de fase I/II do Iressa no tratamento de gliomas malignos recorrentes, com resultados promissores. O ensaio mostrou que o tipifarnib (R115777, Zarnestra) e o SCH66336, dois inibidores da farnesiltransferase (inibidores FT, FTI), têm atividade anti-glioma. O Marimastat (BB-251) é um inibidor das metalopro- teinases da matriz de baixo peso molecular (MMPI). O AG3340 é um potente inibidor da MMP-2 e inibe também as MMP-3, -9 e -13. O Metastat (CMT-3, COL-3) é um inibidor químico da MMP-2 e inibe também a MMP-3. O Metastat (CMT-3, COL-3) é um análogo da tetraciclina quimicamente modificado que inibe a atividade das MMP-2 e MMP-9 (Zhongping Chen, Junping Zhang. 2005). A sua eficácia clínica em doentes com glioma ainda está a ser estudada. O crescimento do tumor depende do fornecimento de nutrientes pelos vasos sanguíneos do tumor e o bloqueio da angiogénese é uma estratégia eficaz para travar o crescimento do tumor. Com a compreensão do mecanismo de formação dos vasos sanguíneos tumorais, as estratégias de tratamento anti-angiogénese concebidas para visar o mecanismo molecular de formação tornaram-se uma área de investigação quente na terapia tumoral, e muitos inibidores da angiogénese entraram em ensaios clínicos. PTK787/ ZK222584 (PTK/ZK) é um agente VEGFR (recetor do fator de crescimento endotelial vascular, VEGFR) administrado por via oral. PTK787/ ZK222584 (PTK/ZK) são inibidores orais da tirosina quinase do VEGFR (recetor do fator de crescimento endotelial vascular) que também bloqueiam fracamente o PDGFR, interferem na angiogénese mediada pelo VEGFR e pelo PDGFR e têm atividade antitumoral. As integrinas estão envolvidas na mediação da adesão das células à matriz extracelular, na migração celular, na invasão e na neovascularização. O bloqueio das integrinas reduz a angiogénese e inicia a apoptose das células endoteliais. Recentemente, verificou-se que as células invasivas do melanoma podem formar lúmens delimitados pela matriz extracelular sem revestimentos de células endoteliais vasculares, o que é diferente da angiogénese, sendo por isso designado por mimetismo vasculogénico (VM). Este fenómeno tem sido sucessivamente identificado em diversos tumores (mama, ovário, pulmão, próstata, sarcoma sinovial, rabdomiossarcoma, feocromocitoma, astrocitoma, etc.). Verificámos também a presença de MV nos astrocitomas do cérebro humano, o que pode ser um modo de microcirculação tumoral, pelo que, naturalmente, as medidas terapêuticas tumorais dirigidas à MV se tornaram uma área de grande interesse. Verificou-se que a via reguladora da MV, a via reguladora da angiogénese, tem moléculas comuns envolvidas, tais como Flt-1, Tie-2, Tie-1, VEGF, Ang-1, Ang-2, VEGF, o estudo aprofundado dos locais de ação destas moléculas fornecerá pistas para o desenvolvimento de meios terapêuticos tumorais mais eficazes (Maniotis AJ, Folberg R, Hess A, et al. 1999). Recentemente, um novo medicamento, o Lapatinib, foi utilizado na terapia molecular das metástases cerebrais do cancro da mama. Trata-se de uma pequena molécula oral inibidora da tirosina-quinase do fator de crescimento epidérmico que actua tanto sobre o EGFR como sobre o HER2. Num ensaio de fase II do lapatinib para o tratamento do cancro da mama HER2-positivo com metástases cerebrais, 39 doentes com trastuzumab prévio, 38 das quais tinham tido progressão tumoral após radioterapia de todo o cérebro, foram tratadas com lapatinib 750 mg bid. bid. 2 doentes obtiveram uma remissão parcial, 5 doentes mantiveram-se estáveis e os outros 20 doentes obtiveram pelo menos um local de remissão em 30% dos casos.