Data de aprovação: 25 de Novembro de 2009
Data de revisão: 04 de Dezembro de 2014
Data da revisão: 12/09/2017
Data de modificação: 24/06/2019
Data da modificação.
Ano
Mês
Data
Instruções de Cloxacin Potassium Tablets
Por favor leia atentamente as instruções e utilize sob a supervisão de um médico
As drogas que actuam directamente sobre o sistema renina-angiotensina podem causar lesões e morte no feto em desenvolvimento.
Quando for detectada uma gravidez, este produto deve ser descontinuado o mais rapidamente possível.
Nome da droga
Nome genérico: Losartan Potassium Tablets
Nome inglês: Losartan Potassium Tablets
Hanyu Pinyin: Lüshatanjia Pian
Ingredientes
O principal ingrediente deste produto é Losartan Potassium. O seu nome químico é: 2-butil-4-cloro-1-[[2′-(1H-tetrazol-5-yl)[1, 1′-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol sal monopotássico.
A sua fórmula de estrutura química é
Fórmula molecular: C22H22ClKN6O
Peso molecular: 461.01
Imóveis
Este produto é branco ou não branco redondo revestido por película convexa com reentrâncias num dos lados, parecendo branco ou não branco após a remoção do revestimento.
Specification】50mg
Indications】
Tratamento da hipertensão primária.
Dosagem]
Este produto pode ser utilizado em conjunto com outros medicamentos anti-hipertensivos.
Este produto pode ser tomado com ou sem alimentos.
Para a maioria dos pacientes, a dose habitual de início e manutenção é de 50mg uma vez por dia durante 3 a 6 semanas para atingir a redução máxima da tensão arterial. Em alguns doentes, aumentar a dose para 100mg uma vez por dia (de manhã)
pode produzir mais efeitos anti-hipertensivos.
O Crosartan pode ser utilizado em combinação com outros anti-hipertensivos, especialmente diuréticos (por exemplo, hidroclorotiazida) (ver [Contraindicações], [Precauções] e [Interacções medicamentosas]).
Em doentes com hipovolemia (por exemplo, doentes tratados com diuréticos de dose elevada), pode ser considerada uma dose inicial de 25 mg uma vez por dia (ver [Precauções]).
Em doentes idosos ou doentes com insuficiência renal, incluindo os que se encontram em hemodiálise, não é necessário ajustar a dose inicial.
Uma dose mais baixa deve ser considerada para pacientes com antecedentes de incapacidade hepática (ver [Precauções]).
Reacções adversas]
Os ensaios clínicos consideraram que este produto é bem tolerado; as reacções adversas são leves e transitórias e geralmente não requerem a descontinuação da terapia. A incidência global de reacções adversas com a utilização deste produto foi semelhante à do placebo.
Num estudo clínico controlado de hipertensão essencial com uma incidência de ≥1%, a única reacção adversa relacionada com o fármaco e que ocorreu a um ritmo mais elevado do que o placebo foi a tonturas. Além disso, a hipotensão postural relacionada com a dose ocorreu em menos de 1% dos doentes. Embora a erupção cutânea fosse menos frequente que o placebo em ensaios clínicos controlados, também foi relatada em casos isolados.
Nestes estudos clínicos duplo-cegos controlados de hipertensão essencial, os eventos adversos com uma incidência de 1% ou superior após a aplicação deste produto, relacionados ou não com o fármaco, foram
Cloxacina em comprimidos de potássio (n=2085)
(incidência, %) Placebo (n=535)
(incidência, %) Dor abdominal geral 1.71.7 Fraqueza/fadiga 3.83.9 Dor no peito 1.12.6 Edema/sobrevivência 1.71.9 Sistema cardiovascular Palpitações 1.00.4 Taquicardia 1.01.7 Sistema digestivo Diarreia 1.91.9 Dispepsia 1.11.5 Náusea 1.82.8 Sistema músculo-esquelético Dores de costas 1.61.1 Cãibras musculares 1.01.1 Neurológicas/mentais Tonturas do sistema4.12.4 dores de cabeça14.117.2 insónia1.10.7 tosse do sistema respiratório3.12.6 congestão nasal1.31.1 faringite1.52.6 doença sinusal1.01.3 infecção do tracto respiratório superior6.55.6
Para além dos eventos adversos acima listados, outros eventos adversos de potencial gravidade ou incidência<1% ocorreram em pelo menos dois pacientes/subjectos nos estudos clínicos após a utilização de losartan e não foi possível determinar se estes eventos estavam relacionados causalmente com losartan, como se segue.
Sistémico: inchaço facial, febre, hipotensão postural, síncope.
Cardiovascular: angina pectoris, bloqueio AV de segundo grau, acidente cardiovascular, hipotensão, enfarte do miocárdio, arritmia incluindo fibrilação atrial, palpitações, bradicardia sinusal, taquicardia, taquicardia ventricular, fibrilação ventricular.
Sistema digestivo: perda de apetite, dor abdominal, obstipação, dor de dentes, boca seca, flatulência, gastrite, vómitos.
Sistema hematológico: anemia.
Metabólico: gota.
Sistema Muscular Esquelético: dor no braço, dor na anca, articulações inchadas, dor no joelho, dor muscular esquelética, dor no ombro, rigidez, dor articular, artrite, fibromialgia, miastenia gravis.
Sistema neurológico/psíquico: ansiedade, distúrbios de ansiedade, ataxia, confusão, depressão, sonhos anormais, sentidos entorpecidos, diminuição da libido, perda de memória, enxaqueca, hipersensibilidade, anomalias sensoriais, neuropatia periférica, fobias, anomalias do sono, sonolência, tremores, vertigens, acidentes cerebrovasculares.
Respiratório: dispneia, bronquite, desconforto faríngeo, rinorreia, rinite, congestão respiratória.
Pele: queda de cabelo, dermatite, pele seca, equimose, eritema, rubor, fotossensibilidade, prurido, erupção cutânea, sudorese, urticária.
Sensações especiais: visão desfocada, sensação de ardor e picada nos olhos, conjuntivite, inversões gustativas, zumbido, diminuição da acuidade visual.
Sistema geniturinário: impotência, noctúria, micção frequente, infecções do tracto urinário.
Num ensaio clínico controlado em pacientes com hipertensão com hipertrofia ventricular esquerda, este produto era geralmente bem tolerado. As reacções adversas mais comuns relacionadas com drogas foram tonturas, mal-estar/fatiga e vertigens.
Num ensaio clínico controlado em doentes com diabetes mellitus tipo 2 com proteinúria, este produto foi geralmente bem tolerado. As reacções adversas mais comuns relacionadas com drogas foram mal-estar/fadiga, tonturas, hipotensão e hipercalemia (ver PRECAUÇÕES, Hipotensão e Desequilíbrio Electrólito/ Equilíbrio de Fluidos Humanos).
Em ensaios clínicos controlados em insuficiência cardíaca, este produto era geralmente bem tolerado. Os acontecimentos adversos observados são típicos dos que se espera que ocorram nesta população. As reacções adversas mais comuns relacionadas com drogas foram a vertigem e a hipotensão.
Entre os doentes que receberam 150 mg deste produto no ensaio HEAAL (Angiotensina II Antagonista da Cloxacin Heart Failure Endpoint Assessment), as reacções adversas mais frequentes e clinicamente significativas relacionadas com drogas foram a hipercalemia, a insuficiência renal, a insuficiência renal, a hipotensão e a creatinina sanguínea elevada, o elevado potássio sanguíneo e a elevada ureia sanguínea em comparação com os doentes que receberam 50 mg deste produto. Estas reacções adversas não afectaram significativamente as taxas de descontinuação nos doentes do grupo da cloxacina 150 mg.
Outras reacções adversas que têm sido relatadas desde a introdução deste produto incluem
Reacções de hipersensibilidade: reacções de hipersensibilidade, angioedema (incluindo inchaço da laringe e cordas vocais que levam à obstrução das vias aéreas, e/ou inchaço da face, lábios, faringe e/ou língua) foram relatadas num número muito pequeno de pacientes tratados com losartan. Alguns destes pacientes tinham anteriormente sofrido de angioedema de outros medicamentos, incluindo os inibidores da ECA. A vasculite, incluindo Henoch-Schönlein (Hen-Schönlein II) purpura tem sido relatada raramente.
Reacções gastrointestinais: hepatite (raramente notificada), função hepática anormal, vómitos.
Perturbações gerais e condições do local de administração: desconforto.
Sistema hematológico: anemia, trombocitopenia (raramente notificada).
Sistema músculo-esquelético: mialgia, artralgia, rabdomiólise.
Sistema nervoso/psiquiátrico: depressão, enxaqueca, grandes convulsões, distúrbios do paladar.
Distúrbios do sistema reprodutivo: disfunção eréctil/impotência.
Sistema respiratório: tosse.
Sistema gastrintestinal: diarreia.
Perturbações hepatobiliares: hepatite, pancreatite, anomalias da função hepática.
Distúrbios do ouvido e da vagina: tinnitus.
Pele: urticária, prurido, erisipela, fotossensibilidade.
Foram relatadas hiperkalaemia e hiponatraemia.
Foi relatado na China um caso de morte espontânea relacionada com drogas não explicada.
Investigações laboratoriais.
Em ensaios clínicos controlados em hipertensão essencial, poucos pacientes com este produto mostraram alterações clinicamente significativas nos parâmetros laboratoriais. a hipercalemia (soro de potássio >5,5 mEq/L) foi observada em 1,5% dos pacientes. Num estudo clínico em doentes com diabetes mellitus tipo 2 com proteinúria, a hipercalemia foi observada em 9,9% do grupo da cloxacina e 3,4% do grupo do placebo (ver Cuidado, Hipotensão e Desequilíbrio Electrólito/Fluido). as elevações na ALT foram raras e voltaram ao normal após a descontinuação do medicamento.
Creatinina, nitrogénio ureico no sangue: Em doentes com hipertensão essencial, foi observado um ligeiro aumento de nitrogénio ureico no sangue ou creatinina sérica em menos de 0,1% dos doentes só com este produto.
Hemoglobina e pressão eritropoiética: Diminuições suaves da hemoglobina e da pressão eritropoiética (diminuições médias de aproximadamente 0,11% g e 0,09% volume, respectivamente) foram frequentemente observadas em pacientes tratados apenas com este produto, mas raramente foram clinicamente significativas e nenhum paciente suspendeu o medicamento devido a anemia.
Testes de função hepática: elevação ocasional de enzimas hepáticas e/ou bilirrubina sérica. Em pacientes com hipertensão essencial tratados apenas com este produto, um paciente (<0,1%) descontinuou o medicamento devido a estes efeitos adversos laboratoriais.
Contra-indicações]
Contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade a qualquer um dos componentes deste produto.
Mulheres em gravidezes a meio e a termo (durante o meio e último trimestre da gravidez) (ver [Precauções] e [Utilização em mulheres grávidas e lactantes])
Deficiência hepática grave.
A combinação deste produto com medicamentos contendo aliskiren está contra-indicada em doentes com diabetes mellitus ou insuficiência renal (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (ver [Interacções medicamentosas]).
[Precauções].
Embriotoxicidade
Em meados e finais da gravidez, o uso de drogas actuando sobre o sistema renina-angiotensina diminui a função renal fetal e aumenta a morbidade e mortalidade fetal e neonatal. A hipoidrâmnio resultante pode estar associada a insuficiência pulmonar fetal e deformidades do esqueleto. Os potenciais efeitos adversos neonatais incluem craniossinostose, anúria, hipotensão, insuficiência renal e morte. O produto deve ser descontinuado o mais cedo possível quando for detectada uma gravidez. (Ver [Utilização em Mulheres Grávidas e em Lactantes]).
Reacções alérgicas
Angioedema. Os pacientes com histórico de angioedema (inchaço do rosto, lábios, garganta e/ou língua) devem ser acompanhados de perto. (Ver [Reacções adversas]).
Hipotensão e desequilíbrio electrolítico/fluido
A hipotensão sintomática pode ocorrer em doentes com volume de sangue insuficiente (por exemplo, doentes tratados com doses elevadas de diuréticos). Estas condições devem ser corrigidas antes do tratamento com este produto ou deve ser utilizada uma dose inicial mais baixa (ver [DOSAGE]).
Deve-se notar que os desequilíbrios de equilíbrio electrolítico são comuns em doentes com insuficiência renal, com ou sem diabetes mellitus. Em estudos clínicos em doentes com diabetes mellitus tipo 2 com proteinúria, a incidência de hipercalemia foi maior no grupo tratado com closartane- do que no grupo placebo; contudo, poucos doentes interromperam o tratamento devido à hipercalemia (ver [REACÇÕES ADVERSE] e resultados laboratoriais).
A hiperkalaemia pode resultar quando combinada com outros medicamentos que podem aumentar o potássio sanguíneo (ver [Interacções medicamentosas]).
Deficiência hepática
Os dados farmacocinéticos indicam que as concentrações plasmáticas de cloxacina estão significativamente aumentadas em doentes com cirrose, pelo que devem ser consideradas doses mais baixas em doentes com antecedentes de incapacidade hepática (ver [DOSAGE]). Não há experiência de tratamento com losartan em doentes com grave deficiência hepática. Por conseguinte, o tratamento com Crosartan está contra-indicado em doentes com grave deficiência hepática.
Deficiência renal
Foram relatadas alterações na função renal, incluindo insuficiência renal, em indivíduos sensíveis devido à inibição do sistema renina-angiotensina; alterações na função renal podem ser restauradas em alguns pacientes após a interrupção do tratamento.
Em pacientes cuja função renal depende da actividade do sistema renina-angiotensina-aldosterona (por exemplo, pacientes com insuficiência cardíaca congestiva grave), o tratamento com inibidores da enzima conversora da angiotensina pode causar oligúria e/ou azotemia progressiva e (raramente) insuficiência renal aguda e/ou morte. Relatórios semelhantes foram feitos com tratamento com Cloxacin.
Outros medicamentos que afectam o sistema renina-angiotensina podem aumentar os níveis de ureia sanguínea e creatinina sérica em doentes com estenose renal bilateral ou naqueles com apenas uma estenose renal e de artéria renal. Relatórios semelhantes foram feitos com a utilização deste produto. Alterações na função renal podem ser restauradas em alguns pacientes após a descontinuação do tratamento. Deve ter-se cuidado na utilização da cloxacina em doentes com estenose renal bilateral ou estenose da artéria renal solitária.
Transplante renal
Não há experiência com o uso de coxsartan em pacientes que tiveram um rim recentemente transplantado.
Aldosteronismo primário
Nos doentes com aldosteronismo primário, os agentes anti-hipertensivos que actuam inibindo o sistema renina-angiotensina são geralmente ineficazes. Por conseguinte, o uso de Coxsartan não é recomendado nestes pacientes.
Coronariopatia e doença cerebrovascular
Como com todos os outros anti-hipertensivos, em doentes com doença cardíaca isquémica e doença cerebrovascular, uma queda excessiva da pressão arterial pode levar a enfarte do miocárdio ou acidente vascular cerebral.
Insuficiência cardíaca
Em pacientes com insuficiência cardíaca com ou sem insuficiência renal, como acontece com outros medicamentos que actuam no sistema renina-angiotensina, existe o risco de hipotensão arterial grave com risco de insuficiência renal (frequentemente aguda).
Não há experiência adequada de tratamento com losartan em pacientes com insuficiência cardíaca combinada com insuficiência renal grave, em pacientes com insuficiência cardíaca grave (classe IV da NYHA) e em pacientes com arritmias sintomáticas que ameaçam a vida associadas à insuficiência cardíaca. Por conseguinte, deve-se ter cuidado na utilização de losartan nestas populações de doentes. Deve ter-se cuidado ao utilizar losartan em combinação com b-bloqueadores.
Estenose da válvula aórtica e mitral, cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva
Tal como com outros vasodilatadores, devem ser tomados cuidados especiais em doentes com estenose aórtica ou estenose mitral ou cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva.
Excipientes
A droga contém lactose. Não deve ser tomado em doentes com rara intolerância hereditária à galactose, deficiência de Lapp lactase ou má absorção de glucose-galactose.
Sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) duplo bloqueio
Há provas de que a utilização combinada de inibidores da ACE, antagonistas dos receptores da angiotensina II ou aliskiren aumenta o risco de hipotensão, hipercalemia e redução da função renal (incluindo insuficiência renal aguda). Portanto, o bloqueio duplo do RAAS pela combinação de inibidores de ACE, antagonistas dos receptores de angiotensina II ou aliskiren não é recomendado (ver [Interacções medicamentosas]). Se for considerada necessária uma terapia de bloqueio duplo, esta só deve ser executada sob supervisão especializada e com controlo estreito frequente da função renal, electrólitos e tensão arterial. Os inibidores da ACE não devem ser utilizados em combinação com antagonistas dos receptores de angiotensina II em doentes com nefropatia diabética.
Outras advertências e precauções.
Como observado com inibidores da enzima de conversão da angiotensina, o efeito hipotensivo dos antagonistas de losartan e outras angiotensinas é significativamente menor nos negros do que nos não negros, provavelmente porque os negros pertencem a uma população de baixa renina.
[Para mulheres grávidas e lactantes].
O uso de losartan durante os primeiros 3 meses de gravidez não é recomendado. A utilização de Coxsartan é contra-indicada durante o quarto a nono trimestre de gravidez.
Utilização em mulheres grávidas
As drogas que actuam directamente sobre o sistema renina-angiotensina podem causar lesões e morte no feto em desenvolvimento. Quando for detectada uma gravidez, este produto deve ser descontinuado o mais rapidamente possível.
Embora não haja experiência da sua utilização em mulheres grávidas, estudos com animais com potássio de coxsartan demonstraram lesões fetais e neonatais e morte por um mecanismo que se pensa ser mediado pela acção mediada por drogas no sistema renina-angiotensina. A perfusão renal no feto humano a partir da meia gravidez depende do desenvolvimento do sistema renina-angiotensina e, portanto, o risco para o feto é aumentado se o produto for administrado nas fases médias e posteriores da gravidez.
A meio e fim da gravidez, o uso de drogas que actuam sobre o sistema renina-angiotensina reduz a função renal fetal e aumenta a incidência de morbidade e mortalidade fetal e neonatal. A hipoidrâmnio resultante pode estar associada a insuficiência pulmonar fetal e deformidades do esqueleto. Os potenciais efeitos adversos neonatais incluem craniossinostose, anúria, hipotensão, insuficiência renal e morte. O produto deve ser descontinuado o mais cedo possível quando a gravidez for descoberta.
Estes resultados adversos estão geralmente associados ao uso destes fármacos a meio ou fim da gravidez. A maioria dos estudos epidemiológicos de anomalias fetais após o uso de drogas anti-hipertensivas no início da gravidez não encontrou diferenças entre as drogas que afectam o sistema renina-angiotensina e outras drogas anti-hipertensivas. A gestão adequada da hipertensão materna durante a gravidez é mais importante para optimizar os resultados maternos e fetais.
Em casos excepcionais, a mãe precisa de ser informada dos riscos potenciais para o feto, em particular pacientes para os quais não existe um tratamento alternativo adequado aos medicamentos que actuam no sistema renina-angiotensina. São realizados ultra-sons seriais para avaliar o ambiente intra-amniótico. Se for observado baixo líquido amniótico, descontinuar a droga, a menos que seja considerada como salvadora de vidas para a mãe. Dependendo do número de semanas de gravidez, os testes fetais podem ser apropriados. No entanto, os doentes e os médicos devem estar cientes de que os hipoidrâmnios só podem ocorrer após a ocorrência de danos fetais irreversíveis. Monitorizar de perto a hipotensão, oligúria, e hipercalemia em bebés que tenham sido expostos a este produto no útero.
Utilização em mulheres que amamentam
Não se sabe se a cloxacina é segregada através do leite humano. Uma vez que muitos fármacos podem ser segregados através do leite humano e têm efeitos adversos sobre o lactente, a decisão de interromper a amamentação ou de descontinuar o medicamento deve ser tomada à luz da importância para a mãe.
Utilização em crianças
Crianças que foram expostas a este produto no útero: Se ocorrer oligúria ou hipotensão, atenção directa ao apoio da pressão sanguínea e perfusão renal. A transfusão de troca ou perfusão renal pode ser necessária como meio de inverter a hipotensão e/ou substituir a função renal anormal.
Ensaios estrangeiros mostraram um efeito anti-hipertensivo deste produto em crianças hipertensivas de > 6 a 16 anos. Não existem dados de eficácia para utilização em doentes pediátricos com menos de 6 anos de idade ou com uma taxa de filtração glomerular <30mL/min/1,73m2.
Foi realizado um estudo farmacocinético da cloxacina em 50 crianças com hipertensão. Os sujeitos variavam em idade de >1 mês a <16 anos e recebiam colesartan oral uma vez por dia a uma dose de aproximadamente 0,54-0,77 mg/Kg (dose média) (ver [Farmacocinética]).
Num estudo clínico com 177 crianças de 6-16 anos de idade com tensão arterial elevada, foram administrados aos pacientes de ≥ 20Kg a <50Kg de coxsartan 2,5, 25 ou 50mg de coxsartan diariamente e aos pacientes de ≥ 50Kg foram administrados 5, 50 ou 100mg de coxsartan diariamente. Uma vez a dosagem diária reduziu a tensão arterial de uma forma relacionada com a dose. Foi observada correlação de doses em todos os subgrupos da população (por exemplo, idade, fase de Tanner, sexo, raça). Contudo, as doses mais baixas estudadas, 2,5mg e 5mg, correspondentes a uma dose média de 0,7mg/Kg por dia, não demonstraram efeitos anti-hipertensivos consistentes com outras doses. Neste estudo, o produto foi geralmente bem tolerado.
Para pacientes que podem engolir comprimidos e pesar ≥ 20 Kg a <50 Kg, a dose recomendada é de 25 mg uma vez por dia. a dose máxima pode ser aumentada para 50 mg uma vez por dia. para pacientes que pesam >50 Kg, a dose inicial é de 50 mg uma vez por dia. a dose máxima pode ser aumentada para 100 mg uma vez por dia. em pacientes pediátricos, doses >1,4 mg/kg (ou mais de 100 mg) não foram administradas. kg (ou mais de 100 mg) não foi estudado em doentes pediátricos.
Em doentes pediátricos com deficiências de volume de sangue, estas condições devem ser corrigidas antes da administração deste produto.
O perfil de eventos adversos em doentes pediátricos é semelhante ao que foi encontrado em adultos.
A utilização deste produto não é recomendada em crianças com uma taxa de filtração glomerular <30 ml/min/1,73 m2 e com deficiência hepática.
[Uso geriátrico].
Não houve diferenças de idade na eficácia ou segurança deste produto em estudos clínicos.
Corrida
Com base no estudo LIFE, embora ambos os grupos de tratamento fossem eficazes na redução da pressão arterial em pacientes negros, o benefício do colesartan na redução da morbilidade e mortalidade cardiovascular em comparação com o atenololol não era aplicável a pacientes negros com hipertensão com hipertrofia ventricular esquerda. Em todos os pacientes inscritos no estudo LIFE (n=9193), o risco do ponto final composto primário de morte cardiovascular, AVC e enfarte do miocárdio foi reduzido em 13% no grupo losartan em comparação com o grupo atenolol (p=0,021). No estudo LIFE, em comparação com o atenolol, o losartan reduziu o risco de morbilidade e mortalidade cardiovascular em pacientes com hipertensão com hipertrofia ventricular esquerda (n=8660) fora dos negros, como observado pela incidência combinada do desfecho clínico primário de morte cardiovascular, acidente vascular cerebral e enfarte do miocárdio (p=0,003).
No entanto, neste estudo, os pacientes negros do grupo atenolol tinham um risco mais baixo de experimentar o ponto final composto primário em comparação com o grupo cloxacina (p=0,03). No subgrupo de pacientes negros (n=533; 6% dos pacientes no estudo LIFE), 29 dos 263 pacientes (11%, 25,9 por 1000 pacientes-ano) no grupo do atenololol tinha um desfecho primário em comparação com 46 dos 270 pacientes (17%, 41,8 por 1000 pacientes-ano) no grupo dos losartan.
[Interacções medicamentosas].
Em estudos clínicos farmacocinéticos, não foram confirmadas interacções medicamentosas clinicamente significativas com hidroclorotiazida, digoxina, warfarina, cimetidina, fenobarbital, cetoconazol e eritromicina. Rifampicina e fluconazol foram relatados para reduzir os níveis de metabolitos activos. O resultado clínico destas interacções não foi avaliado.
Tal como com outras drogas que inibem a angiotensina II e os seus efeitos, este produto pode causar um aumento de potássio no sangue quando combinado com diuréticos que preservam o potássio (por exemplo, espironolactona, aminopterina, amilorida), suplementos de potássio, substitutos de sal que contêm potássio ou outras drogas que podem aumentar o potássio no sangue (por exemplo, drogas que contêm meperidina).
Tal como com outros medicamentos que afectam a excreção de sódio, a excreção de lítio pode ser reduzida. Os níveis de soro de lítio devem, portanto, ser cuidadosamente monitorizados se os sais de lítio forem combinados com antagonistas dos receptores de angiotensina II.
Os anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) incluindo os inibidores selectivos de ciclo-oxigenase-2 (inibidores COX-2) podem reduzir os efeitos dos diuréticos e outros anti-hipertensivos. Assim, os efeitos anti-hipertensivos dos antagonistas dos receptores da angiotensina II ou dos inibidores da enzima conversora da angiotensina podem ser diminuídos pelos AINE, incluindo os inibidores da COX-2.
Em alguns doentes com insuficiência renal (por exemplo, doentes idosos ou hipovolémicos, incluindo os que fazem terapia diurética) que estão a ser tratados com AINEs, incluindo inibidores selectivos de cicloxigenase-2, a administração concomitante de antagonistas dos receptores de angiotensina II ou inibidores de enzimas conversoras de angiotensina pode levar a uma insuficiência renal adicional, incluindo a possibilidade de insuficiência renal aguda. Estes efeitos são normalmente reversíveis. Por conseguinte, deve ter-se cuidado ao administrar a terapia com medicamentos combinados a doentes com insuficiência renal.
Dados de ensaios clínicos mostraram que o bloqueio duplo do sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) com a combinação de dois inibidores da ECA, antagonistas dos receptores da angiotensina II ou aliskiren está associado a uma maior frequência de eventos adversos, tais como hipotensão, hipercalemia e redução da função renal (incluindo insuficiência renal aguda), do que com monoterapia com agentes de acção RAAS (ver [Contra-indicações e [Precauções]).
Overdose]
Há pouca informação sobre overdose em humanos. As manifestações mais prováveis de overdose são hipotensão e taquicardia. Bradicardia pode ocorrer devido à excitação parassimpática (vagal). Se ocorrer hipotensão sintomática, deve ser dada terapia de apoio.
Nem o losartan nem os seus metabolitos activos podem ser eliminados por hemodiálise.
Farmacologia e Toxicologia
Efeitos farmacológicos
A angiotensina II é a principal substância activa do sistema renina-angiotensina e é um potente vasoconstritor.
Desempenha um papel importante no processo fisiopatológico da hipertensão. A angiotensina II liga-se aos receptores AT1 numa variedade de tecidos (por exemplo, músculo liso vascular, glândulas supra-renais, rim e coração) e produz uma série de efeitos biológicos importantes, incluindo vasoconstrição e libertação de aldosterona. É também capaz de estimular a proliferação de células musculares lisas. Outro subtipo de receptor de angiotensina II, AT2, foi identificado, mas o seu papel na homeostase funcional do sistema cardiovascular não é claro.
A cloxacina é uma droga sintética, potente e oralmente activa. Ficou demonstrado que se liga selectivamente ao receptor AT1 em testes combinados e bioensaios farmacológicos. Estudos in vitro e in vivo demonstraram que o losartan e o seu metabolito de ácido carboxílico farmacologicamente activo (E-3174) podem bloquear os efeitos fisiológicos correspondentes da angiotensina II sintetizada a partir de qualquer fonte ou por qualquer via. Ao contrário de outros antagonistas da angiotensina peptídeo II, o losartan não tem qualquer efeito agonístico.
Actua selectivamente sobre o receptor AT1 e não afecta a função de outros receptores hormonais ou canais iónicos importantes no sistema cardiovascular, nem inibe a enzima conversora da angiotensina (quinase II) que degrada a bradicinina. Portanto, efeitos não directamente relacionados com o bloqueio de receptores AT1, tais como efeitos mediados por bradicinina ou edema (1,7% para a cloxacina e 1,9% para o placebo) não estão associados à cloxacina.
Estudos toxicológicos
Toxicologia geral.
Em repetidos testes de toxicidade por dosagem, o losartan induziu uma diminuição dos parâmetros eritrócitos (eritrócitos, hemoglobina, hematócrito), um aumento do nitrogénio ureico sérico e aumentos ocasionais da creatinina sérica, uma diminuição do peso cardíaco (não se observou correlação histológica) e lesões gastrointestinais (lesões da mucosa, ulceração, erosão, hemorragia).
Genotoxicidade.
Os resultados do teste de mutação microbiana, do teste de mutação celular de mamíferos V-79, do teste de eluição alcalina in vitro e do teste de aberração cromossómica in vitro para o potássio de coxsartan foram negativos. O teste de mutação microbiana, o teste de eluição alcalina in vitro e o teste de aberração cromossómica in vitro para os metabolitos activos do potássio de cloxacina foram todos negativos.
Toxicidade reprodutiva.
Não se observaram efeitos significativos na fertilidade em ratos machos, tendo sido administradas doses orais de até 150 mg/kg/dia de potássio de coxsartan. Em ratos fêmeas que receberam potássio de coxsartan nas doses de 200/300 mg/kg/dia, verificou-se uma redução significativa do número de corpos luteais, do número de fetos engendrados e do número de fetos vivos na fase C no grupo de dose de 200/300 mg/kg/dia (p<0,05) e uma redução do número de corpos luteais no grupo de dose de 100 mg/kg/dia; contudo, a relevância destes resultados para o fármaco não é clara, uma vez que não se observaram efeitos significativos em ratos grávidas que receberam potássio de coxsartan oralmente nas doses acima indicadas sobre o número de fetos engendrados, a taxa de perda pós-chegada e As conclusões acima não estão claramente relacionadas com a droga, uma vez que não foram observados efeitos significativos no número de animais vivos na ninhada aquando do parto ou nas taxas de perda pós-implantação. A exposição sistémica (AUC) de coxsartan e os seus metabolitos activos em ratos administrados oralmente durante 7 dias consecutivos a 125 mg/kg/dia foram aproximadamente 66 e 26 vezes a dose humana máxima recomendada (100 mg/dia), respectivamente.
O potássio de Crosartan era tóxico para fetos de rato e ratos neonatais, incluindo diminuição do peso corporal, atraso do desenvolvimento fisiológico e comportamental, morte e nefrotoxicidade. Todos os efeitos tóxicos foram observados em doses superiores a 25 mg/kg/dia (aproximadamente 3 vezes a dose humana máxima recomendada com base na superfície corporal), com excepção do ganho de peso corporal neonatal, que poderia ser afectado em doses tão baixas como 10 mg/kg/dia. Estas toxicidades foram atribuídas à exposição a drogas durante a gestação tardia e a lactação. Foram detectadas maiores concentrações de cloxacina e dos seus metabolitos activos no plasma de fetos e no leite de ratos durante a gestação tardia.
Carcinogenicidade.
Não foi observada carcinogenicidade em ratos ou ratos dada a dose máxima tolerada de potássio de coxsartan em doses até 200 mg/kg/dia durante 92 semanas em ratos e 270 mg/kg/dia durante 105 semanas em ratos, respectivamente. A incidência de adenocarcinoma dos alvéolos pancreáticos foi ligeiramente aumentada em ratos fêmeas a 270 mg/kg/dia de potássio de coxsartan. A exposição sistémica de coxsartan e metabolitos activos em ratos e ratos na dose mais elevada foi aproximadamente 30 e 15 vezes (ratos) e 160 e 90 vezes (ratos) a exposição de um adulto de 50 kg de peso corporal a 100 mg/dia, respectivamente.
Farmacocinética]
Absorção: O produto é bem absorvido oralmente e após o metabolismo da primeira passagem forma metabolitos activos do tipo ácido carboxílico e outros metabolitos inactivos, com uma biodisponibilidade de aproximadamente 33%. A concentração sanguínea de cloxacina e dos seus metabolitos activos atinge o seu pico em 1 hora e 3-4 horas, respectivamente. As concentrações de plasma de losartan não se alteram significativamente quando o produto é tomado com alimentos.
Distribuição: A ligação da proteína plasmática do losartan e o seu metabolito activo é ≥99%, principalmente para a albumina. O volume de distribuição do losartan era de 34 litros. Estudos realizados em ratos mostraram que o losartan mal atravessa a barreira hemato-encefálica.
Metabolismo: Após administração intravenosa ou oral de losartan, aproximadamente 14% da dose é convertida em metabólitos activos.
a metabolitos activos. A radioactividade no plasma em circulação após administração intravenosa ou oral de potássio de coxsartan 14C rotulado deve-se principalmente à coxsartan e aos seus metabolitos activos. No ensaio, apenas uma quantidade muito pequena de coxsartan foi convertida para o metabolito activo em aproximadamente 1% dos indivíduos.
Para além dos metabolitos activos, foram também produzidos metabolitos inactivos, incluindo os dois principais metabolitos da hidroxilação da cadeia lateral do butil e uma pequena quantidade de glucosinolato N-2 tetrazolium.
Eliminação: A eliminação do plasma do losartan e do seu metabolito activo foi de 600 ml/min e 50 ml/min, respectivamente. A depuração renal foi de 74 ml/min e 26 ml/min, respectivamente. Quando o potássio closartan é administrado oralmente, aproximadamente 4% da dose é excretada na urina na sua forma original e 6% na urina como metabólito activo. A farmacocinética do losartan e os seus metabolitos activos são lineares em doses orais de até 200 mg de potássio losartan.
Após a administração oral, as concentrações plasmáticas de losartan e os seus metabolitos activos diminuíram exponencialmente em múltiplas etapas, com semi-vidas terminais de 2 horas e 6-9 horas, respectivamente. Nem o losartan nem os seus metabolitos activos acumulados significativamente no plasma quando 100 mg eram administrados uma vez por dia.
A cloxacina e os seus metabolitos são excretados através da bílis e da urina. Quando o losartan com 14C foi administrado oralmente a humanos, 35% da radioactividade apareceu na urina e 58% nas fezes. Quando o losartan com 14C foi administrado por via intravenosa a humanos, a radioactividade na urina e nas fezes era de 43% e 50% respectivamente.
Populações especiais.
Idosos
Em pacientes idosos com hipertensão, as concentrações plasmáticas de losartan e os seus metabolitos activos não são substancialmente diferentes das dos pacientes hipertensivos mais jovens.
Género
Em pacientes hipertensivas femininas, os níveis plasmáticos de losartan são até duas vezes mais elevados do que em pacientes hipertensivos masculinos, enquanto os níveis plasmáticos de metabolitos activos não diferem entre homens e mulheres.
Pacientes com cirrose alcoólica
Em doentes com cirrose leve e moderada devido ao álcool, as concentrações plasmáticas de losartan e os seus metabolitos activos foram 5 e 1,7 vezes mais elevadas após a administração oral do que em jovens voluntários do sexo masculino, respectivamente.
Insuficiência renal
Em pacientes com clearance de creatinina acima de 10 mL/min, as concentrações plasmáticas de losartan não sofreram alterações. A AUC de losartan foi aproximadamente 2 vezes mais elevada em pacientes de diálise em comparação com pacientes com função renal normal.
Nem o losartan nem os seus metabolitos activos podem ser removidos por hemodiálise.
Pacientes pediátricos
A farmacocinética do losartan foi estudada em 50 pacientes pediátricos hipertensivos (idade >1 mês a <16 anos) com doses orais diárias de losartan que vão de 0,54 a 0,77 mg/kg losartan (dose média).
Após a administração oral do losartan, os parâmetros farmacocinéticos do losartan foram amplamente semelhantes em bebés, crianças em idade pré-escolar, crianças em idade escolar e adolescentes. Os metabolitos activos do losartan foram detectados em todos os grupos etários. Os parâmetros farmacocinéticos dos metabolitos diferiram significativamente entre os grupos etários, com diferenças estatisticamente significativas nos pré-escolares em comparação com os adolescentes.
A exposição foi relativamente elevada em bebés/jovens.
Storage】Store num local seco a menos de 30°C, protegido da luz e selado.
Package】Polyamide/Aluminium/PVC comprimidos sólidos farmacêuticos laminados a frio e folha de alumínio farmacêutico, 7 comprimidos/caixa, 30 comprimidos/caixa e 60 comprimidos/caixa.
Caducidade date】36 meses
【Executive Standard】Imported norma de registo de medicamentos JX20190176
Aprovação Number】Imported Certificado de Registo de Medicamentos n.º H20140913
【Manufacturing Company】.
Nome da empresa: Sandoz GmbH
Endereço da empresa: Biochemiestra β e 10, 6250 Kundl, Áustria
Fábrica de produção: Lek Pharmaceuticals d.d.
Endereço de produção: Verovskova 57,1526 Ljubljana, Eslovénia
Tel: +386(0)15802111
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Doméstico Tel: 0760-85319341
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