Nos últimos anos, Immune Checkpoint Inhibitors (ICIs), incluindo anti-PD-1/PD-L1 e anti-CTLA-4, revolucionaram o campo do tratamento oncológico, tornando-se um evento marcante na reescrita do paradigma de tratamento do cancro do pulmão de células não pequenas (Non-Small-Cell Lung Cancer, NSCLC) e muitos outros malignos. Apesar dos encorajadores efeitos anti-tumorais dos ICI, a população beneficiária de um único agente é ainda muito limitada e a maioria dos pacientes desenvolve inevitavelmente resistência aos medicamentos. Como melhorar ainda mais a eficácia dos ICI através de estratégias terapêuticas combinadas tornou-se um novo tema e direcção no campo da imunoterapia.
Até à data, com o número crescente de ICIs aprovados pela US Food and Drug Administration (FDA) e pela State Drug Administration (NMPA) da China, existem numerosas estratégias de combinação imunológica, incluindo a combinação imunológica com quimioterapia, combinação com radioterapia, combinação com drogas anti-angiogénicas, e combinação com outros ICIs. Estudos anteriores mostraram que a quimioterapia pode ter efeitos anti-tumorais sinérgicos com a imunoterapia, enquanto a imunoterapia combinada com medicamentos anti-angiogénicos pode aumentar ainda mais a eficácia, melhorando o tumor microambiente, TME. Além disso, foram também desenvolvidas com sucesso combinações de ICIs com diferentes alvos. Embora estejam disponíveis várias estratégias de combinação de imunoterapia, qual delas é a mais eficaz? Existem diferenças no perfil de segurança das diferentes estratégias de combinação de imunoterapia?
Em 8 de Abril de 2021, o Journal of Thoracic Oncology, uma revista internacional líder em oncologia, publicada online Professor Wang Jie, Professor Bai Hua e aluno de doutoramento Liu Lihui do Hospital do Cancro, Academia Chinesa de Ciências Médicas, para o seu último estudo. Eficácia e Segurança das Combinações de Imunoterapia de Primeira Linha para Cancro Pulmonar Avançado Não Pequeno: Uma Revisão Sistemática e Meta-Análise em Rede Este estudo é a primeira meta-análise a explorar a eficácia e segurança das combinações de imunoterapia para NSCLC.
Os investigadores incluíram um total de
9070 doentes de primeira linha com células não pequenas tratadas e comparou sistematicamente a eficácia e segurança de 10 estratégias de tratamento de combinação imunitária usando um modelo Bayesiano, bem como um modelo de frequência, incluindo: pembrolizumab em combinação com quimioterapia (pem-chemo), atezolizumab em combinação com quimioterapia (atezo-chemo) atezolizumabe em combinação com quimioterapia e agentes anti-vasculares (atezo-beva-chemo), camrelizumabe em combinação com quimioterapia (camre-chemo), tislelizumabe em combinação com quimioterapia (tisle-chemo), sintilimab em combinação com quimioterapia (sint-chemo), e nivolumab em combinação com ipilimumab (nivo-ipi), nivolumab em combinação com ipilimumab e quimioterapia (nivo-ipi-chemo), durvalumab em combinação com tremelimumab (durva-treme), e durvalumab em combinação com tremelimumab e quimioterapia (durva-treme-chemo).
Para sobrevivência global (Overall Survival, OS), ambas as combinações de imunoterapia eram superiores à quimioterapia padrão com duas drogas contendo platina. A estratégia combinada de sinti-chemo e pem-chemo mostrou o melhor benefício de OS, com rácios de risco (Hazard Ratio, HR) de 0,59 (95% CI: 0,45-0,77) e 0,61 (95% CI: HR); 0.53-0.69). Além disso, as estratégias de combinação baseadas em anticorpos anti-PD-1 demonstraram melhores benefícios de OS em comparação com as estratégias de combinação baseadas tanto anti-PD-L1 como anti-CTLA-4. Em termos de sobrevivência sem progressão (PFS), a terapia de combinação imunitária permaneceu superior à quimioterapia padrão, excepto para durva-treme; 0,36-0,55), seguido de perto por sint-chemo (HR: 0,51, 95% CI: 0,44-0,60) e pem-chemo (HR: 0,54, 95% CI: 0,49-0,61). Do mesmo modo, a estratégia de combinação de anticorpos anti-PD-1 era superior à estratégia de combinação de anticorpos anti-PD-L1, enquanto que não havia diferença significativa no benefício dos PFS fornecido pelas diferentes estratégias de combinação de anticorpos anti-PD-1. Os resultados para a Taxa de Resposta Objectivos (ORR) foram semelhantes aos da PFS, com o atezo-beva-chemo ainda a fornecer a melhor taxa de remissão objectiva (HR: 0,23, 95% CI: 0,12-0,42),
Seguido por pem-chemo (HR: 0,38, 95% CI: 0,26-0,54).
Em termos de segurança, os investigadores exploraram a incidência de eventos adversos (Adverse Events, AEs) de qualquer grau e aqueles maiores ou iguais ao grau 3 em diferentes estratégias de combinação imune. De todas as estratégias de combinação imunitária, o nivo-ipi e o durva-treme tinham EAs significativamente mais baixas do que a quimioterapia padrão; a quimioterapia de combinação imunitária teve uma maior incidência de EAs do que a quimioterapia padrão, particularmente em combinação com o agente antivascular bevacizumab (atezo-beva-chemo). Em contraste, os EAs de grau 3 eram relativamente menos frequentes com pem químio e sint químio na estratégia de quimioterapia de imuno-combinação. Além disso, a incidência de reacções adversas relacionadas com o tratamento variou consideravelmente entre as estratégias de combinação, com durva-treme-chemo a causar a maior probabilidade de fadiga, náuseas, anemia, vómitos, diarreia e erupção cutânea; a incidência de reacções adversas relacionadas com a imunidade foi relativamente semelhante entre as estratégias de combinação.
Os investigadores classificaram todas as estratégias de combinação imunológica em termos de eficácia e segurança em quatro métricas: OS, PFS, ORR e maior ou igual ao grau 3 AEs, para dar aos leitores e clínicos uma imagem mais clara de onde cada estratégia de combinação foi classificada nas diferentes métricas. Em termos de proporcionar o melhor SO, sint-chemo em primeiro lugar, pem-chemo em segundo e nivo-ipi-chemo em terceiro; em termos de proporcionar o melhor PFS, atezo-beva-chemo em primeiro, sint-chemo em segundo e pem-chemo em terceiro; em termos de proporcionar o melhor ORR, o Em termos de segurança, o nivo-ipi causou o menor número de EA, seguido de durva-treme e pem-chemo. como a estratégia preferida para a terapia de combinação imunitária.
Neste estudo, os investigadores também realizaram uma análise aprofundada de subgrupos baseada na expressão PD-L1, tipo histopatológico e a estratégia de combinação imunológica recomendada pela National Comprehensive Cancer Network (NCCN) para fornecer orientação clínica adicional. Para pacientes com expressão PD-L1 negativa (PD-L1 <1%), a combinação nivo-ipi-chemo forneceu o melhor SO e PFS, enquanto que para pacientes com expressão PD-L1 positiva (PD-L1 ≥1%), pem-chemo e sint-chemo forneceram o melhor SO e PFS, respectivamente. PFS.
Os investigadores também notaram que a actual baixa cobertura da etnia negra em estudos clínicos de imunoterapia não é conducente a futuros estudos relacionados com o rastreio da população de doentes; a estratégia do pembrolizumab em combinação com quimioterapia e agentes anti-vasculares pode proporcionar um melhor benefício de sobrevivência para os doentes com NSCLC. Considerando que futuros ensaios clínicos comparando o pembrolizumabe cabeça a cabeça em combinação com quimioterapia e agentes anti-vasculares (pem-beva-chemo) com pembrolizumabe em combinação com quimioterapia (pem-chemo) e comparando o nivolumabe em combinação com o ipilimumabe (nivo-ipi) com o nivolumabe Os ensaios clínicos combinando ipilimumab com quimioterapia (nivo-ipi-chemo) podem fornecer provas mais directas.