No hipersplenismo, o baço é significativamente maior, geralmente dezenas a centenas de vezes maior do que o normal. Especialmente na hipertensão portal, o fluxo de sangue para o baço é obstruído, os seios esplénicos estão abertos, o baço está estagnado e uma grande quantidade de sangue é armazenada no baço aumentado, por vezes até vários milhares de mililitros. As causas da síndrome do mega baço incluem: 1. esplenomegalia infecciosa. Várias infecções agudas e crónicas, tais como febre tifóide, febre paratifóide, febre negra, esquistossomose, malária, hepatite viral, septicemia, sífilis tardia, etc. 2. esplenomegalia hemorrágica deprimida. Síndrome de Bengay, cirrose hepática, insuficiência cardíaca crónica que leva à cirrose cardiogénica, pericardite constritiva crónica, trombose portal ou da veia esplénica. 3. esplenomegalia hiperplástica. Isto é observado em certas doenças hematológicas tais como leucemia, anemia hemolítica, linfoma maligno, etc. 4. outros. Os tumores malignos do baço são raros, cistos esplénicos, lúpus eritematoso disseminado, dermatomiosite, poliarterite nodosa, doença de Gaucher, etc. Como as causas de um baço grande são complexas, todas, excepto algumas, são fisiológicas e devem ser procuradas sob a orientação de um médico e devem ser revistas regularmente.