O glioma, também conhecido como glioma, é um tumor que ocorre no tecido ectodérmico do nervo. Entre os tumores neuroepiteliais, a incidência de glioma é de cerca de 50%, e na China, representa 33,3% a 58,9% dos tumores intracranianos, com uma média de 43,5%. Os gliomas são tumores de origem glial, incluindo tumores astrocíticos, tumores oligodendrócíticos, tumores mistos de células gliais e tumores meníngeos ventriculares. Também diferem em termos de local de crescimento, padrão patológico, biologia molecular, comportamento biológico (grau I-IV), imagiologia, resposta e resultado do tratamento. Não há cura para o glioma, e em 1980, apenas 5,5% dos doentes diagnosticados com glioblastoma nos Estados Unidos sobreviveram mais de cinco anos. Após mais de 20 anos de exploração e desenvolvimento, o tratamento do glioma percorreu um longo caminho, mas as taxas de sobrevivência de dois anos para o astrocitoma de baixo grau, o astrocitoma mesenquimal e o glioblastoma multiforme são de apenas 66%, 45% e 9% respectivamente. Portanto, o glioma é um dos tumores mais difíceis de tratar em neurocirurgia. Biologia do glioma, desafios e tendências do tratamento O padrão de crescimento infiltrativo dos gliomas determina o seu comportamento biológico maligno. A agressividade do tumor é um processo complexo de interacção entre as células tumorais e o hospedeiro e a matriz extracelular. Os factores de crescimento múltiplos estão envolvidos no comportamento hiperproliferativo e invasivo das células de glioma. O comportamento altamente proliferativo e agressivo das células de glioma é um dos aspectos mais difíceis do tratamento actual, na medida em que tem sido descrito como efectivamente “fugindo” à cirurgia, radioterapia, quimioterapia, imunoterapia e outras opções de tratamento, levando à eventual incurabilidade e morte do paciente. Actualmente, a microcirurgia só é capaz de remover o tumor visualmente, e muitas das células do glioma “tipo raiz” infiltram-se no tecido cerebral normal, tornando impossível a ressecção total; os efeitos secundários da radioterapia e quimioterapia, bem como a “resistência multi-droga”, não podem ser resolvidos. A terapia genética e orientada para o glioma é uma das áreas de investigação mais excitantes dos últimos anos. A cirurgia continua a ser o método de tratamento mais eficaz, visando clarificar o diagnóstico, melhorar os sintomas, reduzir a carga tumoral e criar condições para o tratamento posterior. Com a aplicação de microcirurgia, laser e sistemas de navegação e a melhoria contínua da monitorização electrofisiológica intra-operatória, os tumores que anteriormente eram considerados inoperantes podem agora ser removidos cirurgicamente. Em particular, a aplicação de ressonância magnética intra-operatória, sistemas de navegação e monitorização electrofisiológica intra-operatória melhorou muito a taxa de ressecção total e reduziu o risco de cirurgia. A ressonância magnética intra-operatória pode medir o tamanho da área ressecada, e os sistemas de navegação neurológica funcional e de monitorização electrofisiológica intra-operatória podem mostrar a localização do campo operatório, clarificar áreas funcionais importantes e prevenir o aumento de danos funcionais neurológicos desnecessários. 2.Radiotherapy Nos últimos anos, os principais progressos em radioterapia centraram-se na melhoria da dose de radiação, campo de radiação e intervalo de tempo, bem como na aplicação e selecção de sensibilizadores de radiação. A actual combinação de radioterapia e quimioterapia melhora significativamente a sobrevivência dos doentes. Um grande estudo clínico fase III, a Organização Europeia de Investigação e Tratamento do Cancro e o Instituto Nacional do Cancro do Canadá (EORTC-NCIC), na sequência da publicação de um estudo de medicina baseada em provas de nível I em 2004, publicou recentemente os resultados finais: doentes com GBM a receber radioterapia combinada com TMZ síncrona e terapia adjuvante, o benefício da OS permaneceu significativamente melhor do que a radioterapia sozinha após um seguimento mediano de 5 anos. O artigo, publicado em The Lancet? Oncologia [Lancet Oncol 2009 10(5):459]. Um total de 573 pacientes foram incluídos no estudo e randomizados para radioterapia isolada ou radioterapia em combinação com TMZ. Com um seguimento médio de 2, 3, 4 e 5 anos, o OS foi de 27,2%, 16,0%, 12,1% e 9,8% no grupo TMZ e 10,9%, 4,4%, 3,0% e 1,9% no grupo de radioterapia, respectivamente (p < 0,0001). O mais forte preditor do benefício e prognóstico do tratamento TMZ foi a metilação promotora da MGMT. A quimioterapia é uma parte importante do tratamento dos gliomas. A cirurgia ou (e) a radioterapia têm levado a bons resultados para alguns gliomas, no entanto, a maioria dos tumores repetem-se inevitavelmente. A quimioterapia desempenha um papel importante na continuação da morte de células tumorais residuais. Existem muitos regimes de quimioterapia para glioma, mas os principais fármacos utilizados são drogas únicas ou combinadas, principalmente nitrosoureas. Os seguintes regimes são geralmente utilizados na Europa e nos Estados Unidos: regime PCV (lomustina, metilbenzilhidrazina, vincristina), principalmente para astrocitomas altamente malignos, oligodendrogliomas, glioblastoma multiforme e astrocitomas mesenquimais; regime BC (cisplatina, BCNU), principalmente para astrocitomas altamente malignos; ciclofosfamida ou cisplatina agentes únicos têm um bom efeito no medulloblastoma. A doença recorrente é tratada com uma combinação de medicamentos, tais como o regime CE (VP-16 + carboplatina); MeCCNU + Vm-26 é principalmente utilizado para gliomas malignos de baixo grau, e a vincristina e a cisplatina são também aplicadas para tratar gliomas malignos de baixo grau. A escolha de agentes quimioterápicos deve ser algo diferente para diferentes tipos de tumores; os regimes PCV são usados para o medulloblastoma, especialmente para implantes recorrentes ou disseminados, e CCNU ou BCNU apenas para glioma do tronco cerebral ou em combinação com PCZ ou VCR para tumores do canal ventricular que respondem significativamente ao BCNU. Há pelo menos duas razões que afectam a eficácia da quimioterapia para o glioma: ① a existência da barreira hemato-encefálica (BBB) afecta a entrada de medicamentos anti-tumorais no cérebro; ② uma proporção significativa de tumores é resistente aos medicamentos anti-cancerígenos. Nos últimos anos, com a elucidação gradual da genética molecular do glioblastoma maligno, o importante papel de certas vias de transdução de sinal celular e genes relacionados na ocorrência e desenvolvimento do glioblastoma maligno tem vindo a tornar-se cada vez mais claro. Terapias orientadas que visam genes que são anormalmente expressos em tumores malignos, e os seus produtos proteicos, estão a abrir novas abordagens e ferramentas para o tratamento do cancro. No cancro do pulmão, por exemplo, 43% a 89% dos doentes com cancro do pulmão têm uma sobreexpressão do receptor do factor de crescimento endotelial vascular (EGFR). Existem dois tipos de terapias molecularmente direccionadas para o EGFR no cancro do pulmão: os inibidores da tirosina quinase (TKI), que se ligam e inibem a tirosina quinase intracelular, e os anticorpos monoclonais sintéticos (MAb), que se ligam à região de ligação extracelular do EGFR, bloqueando assim o ligando. O outro é o anticorpo monoclonal sintético (MAb) que se liga à região extracelular do EGFR, bloqueando assim a ligação e activação do ligante ao EGFR. Desta forma, quer o bloqueio extracelular quer a inibição do EGFR intracelular podem afectar o sistema de sinalização das células cancerosas, inibindo assim a sua proliferação, divisão e crescimento agressivo. Os dois medicamentos acima mencionados que visam o EGFR no cancro do pulmão podem melhorar significativamente a qualidade de sobrevivência e os sintomas clínicos dos doentes com cancro do pulmão. Actualmente, os fármacos com alvo molecular para glioma maligno ainda estão em estudos pré-clínicos. No entanto, muitos anos de investigação confirmaram que os proto-oncogenes (EGF e PDGF e os seus receptores) e os genes supressores de tumores (incluindo pl6INK4a, pl4ARF, PTEN, RB1 e TP53) estão estreitamente associados ao desenvolvimento e progressão do glioblastoma maligno, e que as deleções heterozigotas comuns de 1P, 10p, 10q, 19q e 22q também afectam a expressão genética do glioblastoma maligno. Além disso, as supressões heterozigotas comuns de 1P, 10p, 10q, 19q e 22q também afectam a expressão genética do glioblastoma. Estes resultados de investigação forneceram alvos para a focalização molecular do glioblastoma maligno. A terapia biológica é conhecida como o quarto método de tratamento de tumores após cirurgia, radioterapia e quimioterapia. É principalmente utilizada para inibir o crescimento de tumores através da mobilização dos próprios mecanismos de defesa naturais do corpo ou dando ao corpo certas substâncias. As terapias biológicas incluem principalmente citocinas, células imunitárias hematopoiéticas, anticorpos monoclonais, guias genéticos e vacinas, entre as quais a imunoterapia e a terapia genética e a sua combinação constituem a parte principal da terapia biológica tumoral. 6.1 A imunoterapia inclui imunização activa com vacinas tumorais, injecção de ácido ribonucleico imunitário intra-nódulo e aplicação de imunomoduladores como o levamisole, todos eles utilizados na prática clínica para reduzir a resposta à radioterapia e quimioterapia e para aumentar a imunidade do corpo. A imunoterapia para glioma centra-se principalmente nos seguintes aspectos: 6.1.1 Vacina contra células tumorais: células tumorais irradiadas ou infectadas viralmente ou os seus produtos de lise foram utilizados como imunogénicos para estudar o seu efeito terapêutico no organismo portador do tumor, mas a taxa de remissão foi baixa devido à fraca imunogenicidade das células tumorais. 65 casos foram tratados com extractos de células tumorais autólogas e Fuchsin adjuvante como componentes da vacina por Trouillas et al. Os astrocitomas malignos foram aleatorizados em quatro grupos e receberam radioterapia, vacina, radioterapia mais vacina e terapia de apoio. 24 dos 28 pacientes que receberam a vacina desenvolveram reacções de hipersensibilidade retardada e a sobrevivência média foi de 10,1 meses no grupo de radioterapia mais vacina em comparação com apenas 7,5 meses no grupo de radioterapia. Contudo, a maioria dos outros ensaios de tratamento de glioma com vacinas autólogas ou alogénicas de células tumorais durante o mesmo período tiveram resultados fracos. 6.1.2 Vacinas contra tumores com células dendríticas: Siejo et al. foram os primeiros a relatar os resultados de estudos com animais sobre a utilização de vacinas de células dendríticas DC para tumores cerebrais, utilizando DC autólogas com células glioma B16 para imunizar ratos portadores de tumores para regredir os seus tumores intracranianos. Estudos subsequentes relataram que as vacinas DC sensibilizadas com RNA tumoral cerebral, peptídeos antigénicos ou extractos de células tumorais mostraram bons resultados terapêuticos em animais portadores de tumores. 6.1.3 A citocinoterapia é uma abordagem imunoterapêutica não específica na qual as citocinas são administradas sistemicamente ou localmente para exercer os seus efeitos directos anti-tumorais ou imunomodulação anti-tumoral. As principais citocinas utilizadas para a imunoterapia do glioma são interferões, interleucinas e factores de necrose tumoral. 6.2 Terapia genética A terapia genética tem sido utilizada para tratar gliomas. Um retrovírus vectorial com relativa especificidade para o tumor é utilizado para introduzir um gene que expressa o vírus simples do escaravelho tipo I timidina quinase (HSVtk) em células de glioma, seguido da administração da guanosina peguilada pró-droga (GCV). Em 1992, Culver et al. reuniram células murinas com retrovírus expressando o gene HSVtk (VPC) e implantaram estas células murinas em tumores cerebrais experimentais, aos quais foi então administrado GCV, resultando na retracção do tumor. Em 1997, Ram et al. testaram 15 casos de tumores cerebrais primários ou metastáticos recorrentes, aplicando uma abordagem estereotaxica através da implantação de VPCs murinos em áreas potenciadoras de tumores revelados por RM durante 7 d, seguidos de GCV intravenoso diário durante 2 semanas, mostrando que 5 das 19 lesões tiveram uma redução superior a 50% nas áreas potenciadoras do tumor e mantiveram a resposta durante 1 a 3 meses. Um paciente do sexo masculino de 47 anos com glioblastoma multiforme recorrente mostrou uma resposta completa após o tratamento, e o exame de ressonância magnética mostrou o desaparecimento completo do tumor após 1 ano, e a recidiva ainda não foi observada após 5 anos. A terapia fotodinâmica (PDT) é um tratamento para tumores malignos desenvolvido nos anos 70. Este tratamento tem sido conhecido por vários nomes, incluindo fototerapia, fotochemoterapia, e terapia de irradiação de luz. Fotochemoterapia, fotoradiationtheyapy. O princípio básico é que o corpo ingere e armazena uma dose considerável de fotossensibilizador e depois irradia o local do tumor com uma fonte de luz de um determinado comprimento de onda, o que activa o fotossensibilizador e produz uma reacção fotoquímica que danifica os alvos multi-celulares e interfere com a proliferação de células e tecidos tumorais para fins terapêuticos. Em teoria, a TDP tem um efeito terapêutico nos tumores cerebrais, especialmente nos gliomas, devido à elevada capacidade das células tumorais cerebrais para absorverem os fotossensibilizadores. Tratamento combinado de medicina chinesa e ocidental Estudiosos na China descobriram que o trióxido de arsénico pode inibir o crescimento dos gliomas através de vários mecanismos tais como a indução da apoptose, a captura de células de glioma na fase G2/M e o aumento da expressão da proteína p53. A maioria dos pacientes pode ser tratada com fitoterapia chinesa para "aumentar" e "diminuir" a toxicidade. Os efeitos inibitórios da tretinoína e da tretinoína nas células de glioma estão relacionados com a promoção da expressão do bax, inibição da expressão do bcl-2 e apoptose. Em conclusão, os gliomas não podem ser completamente erradicados por nenhum método isolado. O neurocirurgião não deve estar satisfeito com a remoção do tumor e o trabalho está feito. A intervenção cirúrgica é apenas o início do processo de tratamento e deve basear-se em conhecimentos multidisciplinares de biologia do tumor, dinâmica celular, radioterapia, farmacologia e imunologia, e uma combinação de métodos deve ser aplicada por fases para se obter um melhor resultado.