A China é uma região com uma elevada prevalência de hepatite viral, e os cinco tipos típicos de hepatite viral A, B, C, D e E estão generalizados, enquanto a hepatite pesada causada por vírus da hepatite tem um desenvolvimento rápido e um prognóstico perigoso. O vírus da hepatite E apenas predispõe a hepatite grave em mulheres grávidas; as infecções mistas com dois ou mais vírus da hepatite são também uma causa importante de hepatite grave, com cerca de 50% dos casos a serem infecções mistas. Devido à especificidade da apresentação clínica e do tratamento da hepatite grave, foi classificada como uma forma separada de hepatite viral em 1983. Em 2000, a 10ª Conferência Nacional sobre Hepatite Viral em Xi’an adoptou um programa para a prevenção e tratamento da hepatite viral na China. Este programa dividiu a hepatite viral na China em cinco tipos clínicos: hepatite aguda, hepatite crónica, hepatite grave, hepatite biliar e cirrose da hepatite. Entre eles, a hepatite pesada é ainda dividida em três tipos clínicos: nomeadamente a hepatite pesada aguda, a hepatite pesada subaguda e a hepatite pesada crónica. 1, os critérios diagnósticos específicos da hepatite forte (1) hepatite forte aguda: hepatite aguda de icterícia, no prazo de 2 semanas após o início da fraqueza extrema, sintomas gastrointestinais óbvios, emergência rápida de mais de II grau (dividido por Ⅳ grau) encefalopatia hepática, actividade de protrombina (ATP) inferior a 40%, e excluir outras causas, cirrose hepática turva progressiva, icterícia acentuada; ou icterícia muito superficial mesmo antes do aparecimento de A doença deve ser considerada se a icterícia for muito superficial ou mesmo se ainda não estiver presente mas tiver as manifestações acima mencionadas. (2) Hepatite grave subaguda: hepatite aguda ictérica com fraqueza extrema, sintomas gastrointestinais marcados, tempo prolongado de protrombina e PTA ≤ 40% dentro de 2 semanas a 24 semanas, não estando excluídas outras causas. A icterícia aumenta rapidamente e pode aumentar ≥ 17.1 μmol/ L por dia ou bilirrubina sérica total superior a 10 vezes o normal A primeira a desenvolver encefalopatia hepática de grau II ou superior chama-se encefalopatia (incluindo edema cerebral, hérnia cerebral, etc.); a primeira a desenvolver ascite e os seus sintomas relacionados (incluindo líquido pleural, etc.) chama-se ascite. (3) Hepatite grave crónica: As bases para o desenvolvimento deste tipo são: historial de hepatite crónica ou cirrose; historial de porte crónico do vírus da hepatite B; inexistência de historial de doença hepática ou de porte de vírus, mas sinais de doença hepática crónica (por exemplo, palmas das mãos, nevus de aranha, etc.), alterações de imagem (por exemplo, espessamento do baço, etc.) e alterações bioquímicas (por exemplo, aumento da gamaglobulina, diminuição ou inversão da razão albumina/globulina); e exame histopatológico hepático de suporte a hepatite crónica Hepatite. Em casos de hepatite crónica B ou C, ou em portadores de hepatite B crónica com infecções sobrepostas com hepatite A, E ou outros vírus da hepatite, esta deve ser analisada especificamente, excepto em casos de hepatite grave aguda ou subaguda causada por hepatite A, E e outros vírus da hepatite. A hepatite grave crónica começa com o mesmo quadro clínico da hepatite grave subaguda e piora à medida que a doença progride, atingindo os critérios diagnósticos para a hepatite grave (PTA ≤ 40%, bilirrubina sérica total > 10 vezes normal). Para determinar a eficácia e estimar o prognóstico, a hepatite subaguda e a hepatite crónica podem ser divididas em três fases de acordo com as suas manifestações clínicas: precoce, intermédio e tardio. Fase inicial: Os critérios básicos para hepatite grave são satisfeitos, tais como mal-estar grave e sintomas gastrointestinais, icterícia de aumento rápido, bilirrubina sérica >10 vezes normal, PTA ≤30-40%, ou patologicamente confirmada. Contudo, não ocorreu nenhuma encefalopatia significativa e não há ascite presente. Fase intermédia: encefalopatia hepática de Grau II ou ascite marcada, tendências hemorrágicas (manchas hemorrágicas ou petéquias), PTA ≤ 20-30%. Fase tardia: complicações refractárias e síndrome hepatorrenal, hemorragia gastrointestinal, tendências hemorrágicas graves (petéquias no local da injecção, etc.), infecções graves, perturbações electrolíticas difíceis de corrigir ou encefalopatia hepática de grau II ou superior, edema cerebral, PTA ≤ 20%. O objectivo dos testes de função hepática em pacientes com hepatite grave é fornecer uma base para o diagnóstico e diagnóstico diferencial; compreender a extensão dos danos hepáticos; observar o desenvolvimento da doença como um indicador importante; prever o prognóstico; e orientar o tratamento. Os seguintes testes de função hepática são normalmente utilizados na prática clínica para a hepatite grave. (1) Tempo de protrombina (PT) e PTA: O fígado desempenha um papel extremamente importante no mecanismo de coagulação, e a capacidade de sintetizar factores de coagulação reflecte o estado funcional das células hepáticas, pelo que o teste de coagulação para determinar a produção de factores de coagulação pelo fígado é na realidade um teste de função hepática. A PTA é calculada a partir do PT, o que elimina as diferenças no PT entre laboratórios e facilita a comparação e harmonização. A PTA < 40% foi reconhecida como um indicador bioquímico importante para o diagnóstico de hepatite grave, e é actualmente um dos métodos mais sensíveis e fiáveis devido às suas rápidas alterações e facilidade de diagnóstico precoce. Quanto mais baixa a PTA, maior a incidência de hemorragia e maior a taxa de mortalidade. Uma questão que deve ser tida em conta pelos clínicos é que o mesmo valor da ATP não significa o mesmo prognóstico em doentes com hepatite grave e cirrose, e não tem o mesmo significado. (2) Bilirrubina sérica: Os doentes com hepatite grave têm um aumento da bilirrubina sérica directa e indirecta (icterícia hepatocelular) devido a necrose grave e danos nos hepatócitos, função reduzida, danos metabólicos no aparelho secretor da bílis dentro dos hepatócitos, e ruptura do ducto biliar, ou bilirrubina devido ao bloqueio por células destacadas e decompostas. Em hepatite grave complicada por insuficiência hepática, a icterícia hepatocelular é frequentemente desencadeada ou agravada pela redução do fluxo sanguíneo para o fígado, hipoxia e endotoxemia. Na hepatite grave, os hepatócitos são gravemente necróticos e danificados, e a bilirrubina total é normalmente >171 μmol/L. A hepatite aguda grave pode não ser demasiado elevada durante 3-5 dias após o início devido à rápida destruição dos hepatócitos num curto período de tempo, mas à medida que a necrose hepática progride, a bilirrubina sérica aumenta a uma taxa média de 17,1-34,2 μmol/L por dia, o que é uma das características dos hepatócitos agudos graves À medida que a hepatite progride, a bilirrubina sérica aumenta a uma taxa média de 17,1-34,2 μmol/L por dia, que é uma característica da hepatite grave aguda, e a taxa de elevação da bilirrubina é mais significativa. Na hepatite grave subaguda e crónica, os níveis de bilirrubina sérica são mais elevados e aumentam com a duração da doença. Num grupo de pacientes com hepatite grave com uma bilirrubina média total > 342 μmol/L, a taxa de morbilidade e mortalidade foi de 65%, enquanto noutro grupo de pacientes com uma bilirrubina média total > 531 μmol/L, a taxa de morbilidade e mortalidade foi de 95%. Quanto maior for a bilirrubina, maior será a taxa de mortalidade e pior será o prognóstico. (3) Separação da enzima e da bilirrubina: Enquanto a bilirrubina continua a aumentar progressivamente, a ALT atinge um certo pico e depois diminui gradualmente, ou mesmo eventualmente cai para o normal, mas a condição não é reduzida mas sim agravada, formando um fenómeno de separação da bilirrubina, referido como “separação da bílis e da enzima”, indicando um mau prognóstico. Isto porque cerca de 80% da ALT é encontrada no plasma das células hepáticas. Quando a permeabilidade das membranas celulares é alterada ou destruída por danos das células hepáticas, a ALT escapa para a corrente sanguínea e provoca um aumento da ALT nas fases iniciais da doença. Contudo, após um período de tempo, a ALT está esgotada, e devido à sua curta meia-vida, o seu valor sérico diminui gradualmente. O fenómeno da “separação da enzima biliar” é mais pronunciado após 10 dias de necrose hepatocelular grave, mas não em todos os casos de hepatite grave. A separação da enzima biliar é mais comum na hepatite crónica grave, mas não nas fases iniciais da hepatite aguda grave ou nos sobreviventes. (4) Relação AST/ALT: 80% da aminotransferase portal (AST) encontra-se nas mitocôndrias de hepatócitos e apenas 20% no citoplasma. Alanine aminotransferase (ALT) só se encontra no plasma celular, por isso a razão AST/ALT do plasma hepático normal é de cerca de 0,6. Na hepatite aguda, a AST é inferior à ALT e a proporção é < 1. Neste caso, as mitocôndrias permanecem intactas apesar dos danos nos hepatócitos. Na hepatite grave, as mitocôndrias também são danificadas, a AST é libertada das mitocôndrias e a relação AST/ALT aumenta. A relação dos dois reflecte a gravidade dos danos hepatócitos e fornece uma estimativa do prognóstico. (5) Soro colinesterase (CHE): O CHE é principalmente sintetizado em hepatócitos e está intimamente relacionado com a síntese de albumina e factores de coagulação. Está dividido em dois tipos: acetilcolinesterase e butil-colinesterase, esta última é produzida em hepatócitos e é principalmente detectada clinicamente. O valor normal é 30-80u/ dL. Se esta enzima for < 10u/dL, indica danos graves nas células hepáticas. Na hepatite aguda, a actividade desta enzima aumenta, mas na hepatite grave, os hepatócitos são gravemente necróticos e danificados, e a actividade do CHE sérico diminui. O CHE é também um indicador do prognóstico da hepatite grave, mas não é tão sensível como o PTA. (6) Colesterol plasmático (CHO): o CHO é sintetizado em partículas hepatócitas, e o nível de colesterol sérico em pessoas normais é de 3,3-5,9 mmol/L. Nas lesões hepatocelulares graves, a síntese de colesterol no fígado é reduzida, pelo que o colesterol plasmático diminui significativamente. Na hepatite aguda grave, os níveis de colesterol sérico podem ser reduzidos para um nível baixo e um prognóstico de menos de 2 ou 6 mmol/L é sinal de um mau prognóstico. De 272 pacientes com hepatite aguda e subaguda grave, a taxa de mortalidade foi de 91% em 101 casos com CHO de plasma < 2,6 mmol/ L. Isto é indicativo do papel prognóstico da redução dos níveis de CHO. Os marcadores bioquímicos "um alto, três baixos" (bilirrubina sérica alta, PTA baixa, colesterol baixo e ALT baixo) clinicamente observados em hepatite grave são um sinal de desenvolvimento avançado da hepatite e de mau prognóstico. (7) Amoníaco sanguíneo: o amoníaco é altamente tóxico. Em indivíduos normais, o amoníaco sanguíneo não excede 100 ug%. O amoníaco endógeno é produzido pela desaminação de aminoácidos no organismo. O amoníaco exógeno é absorvido principalmente do tracto digestivo. As pessoas normais absorvem cerca de 4 gramas de amoníaco por dia do tracto intestinal (principalmente o cólon), pelo que o intestino é a principal fonte de amoníaco no corpo. Numa proporção muito grande de doentes com encefalopatia hepática, são observadas concentrações elevadas de amoníaco no sangue ou no líquido cefalorraquidiano. Em casos de insuficiência hepática, o amoníaco ainda pode ser convertido em ureia no fígado. Em doentes com hepatite aguda grave, o amoníaco sanguíneo também pode ser normal e não há uma relação significativa com o prognóstico. Contudo, os pacientes com hepatite grave subaguda e crónica com aumento de amoníaco têm um mau prognóstico. (8) Fosfatase alcalina sérica (ALP): O fígado é o órgão principal que produz esta enzima e a excreta da bílis. Na icterícia obstrutiva, a secreção biliar é prejudicada e a ALP sérica é muitas vezes significativamente elevada; na icterícia hepatocelular, os danos hepatocelulares ou a regeneração dos hepatócitos estimulam a produção excessiva desta enzima e esta enzima é também elevada. Em doentes com hepatite grave, uma diminuição do nível desta enzima é muitas vezes indicativo de danos graves e extensos nos hepatócitos. A actividade da ALP é, portanto, um indicador sensível de obstrução biliar, obstrução intra-hepática e pode também ajudar a determinar o prognóstico da doença hepática. (9) Lactato (Lac): Pessoas normais produzem diariamente cerca de 15-20 mmol/Kg de lactato, principalmente a partir do metabolismo pirúvio. Como o ácido láctico deve ser metabolizado pelo fígado em condições aeróbias, pode ser produzido nos tecidos periféricos em condições tais como hipoxia tecidual ou funções hepáticas gravemente afectadas, e pode facilmente acumular-se no sangue, levando a um aumento do lactato sanguíneo. A hepatite viral, especialmente a hepatite grave, tem vários graus de aumento do lactato sanguíneo. A pressão parcial de oxigénio nas artérias sanguíneas também diminui quando o fígado é severamente danificado, e existe uma correlação negativa entre o lactato sanguíneo e a pressão parcial de oxigénio nas artérias. Em hepatite grave, um lactato de sangue > 2 mmol/L é 92% sensível, 71% específico e 85% preciso como preditor de mau prognóstico. Sugere-se que na insuficiência hepática, se o lactato > 2mmol/L é outro indicador de mau prognóstico. (10) Glutathione-S-transferase (GST): A GST é considerada como um novo indicador de lesão hepatocelular. É um grupo de proteínas de pequenas moléculas relacionadas com a desintoxicação hepática e funções de ligação, também conhecidas como proteínas de ligação à bilirrubina, que estão presentes no plasma celular e têm uma meia-vida biológica curta. Quando ocorre dano hepático, é mais sensível do que a ALT em reflectir os danos das células hepáticas porque o seu peso molecular é menor do que o da ALT e passa mais facilmente através dos hepatócitos para o sangue. O valor normal é de 13,6 ± 5,81 u/L. A magnitude do aumento da GST é: hepatite grave > hepatite crónica > hepatite aguda > cirrose. Um aumento persistente dos níveis de GST na hepatite grave e uma diminuição progressiva na ALT é um sinal de mau prognóstico, sugerindo que a GST é um preditor de necrose hepática grave. (11) Outros indicadores: Na hepatite aguda grave, há um aumento de γ-globulina e uma diminuição da albumina mesmo no início do curso da doença. medida que a doença melhora, γ-globulina pode voltar ao normal em pacientes com hepatite grave aguda e subaguda, mas a hepatite grave crónica mantém sempre um pico sem diminuir, o que é distinguível dos dois primeiros tipos de hepatite grave. A relação aminoácido aromático/aminoácido de cadeia ramificada (BCAA/ AAA) é de 3-4:1 ao normal. O BCAA pode estar ligeiramente elevado em hepatite grave aguda, diminuído tanto em hepatite grave subaguda como em hepatite grave crónica, e aumentado em AAA em todos os tipos de hepatite grave. Os doentes com BCAA/AAA < 1 têm uma taxa de mortalidade de 81% e um prognóstico muito pobre. Portanto, o BCAA/AAA pode ser utilizado como um indicador prognóstico na avaliação da hepatite grave subaguda e crónica. A prevalência da endotoxemia na hepatite grave é de 64-100%. Guarner et al. descobriram que a endotoxina plasmática em doentes com hepatite grave e cirrose na fase de descompensação era significativamente mais elevada naqueles com ascite e estava estreitamente relacionada com a ocorrência de síndrome hepatorrenal. O tratamento cirúrgico da hepatite grave tem um início rápido, desenvolvimento rápido, doença grave, sintomas complexos, alta taxa de mortalidade e nenhuma medicação específica. O prognóstico é muito agressivo, com uma taxa de sobrevivência de 20-40% com tratamento médico, tornando a hepatite grave um candidato natural para o transplante hepático. O resultado do transplante de fígado para hepatite grave é influenciado por vários factores, tais como a causa da hepatite, o momento do início, o estado do paciente antes da cirurgia e o momento da cirurgia, o tratamento médico, a idade do paciente, a condição física, a qualidade do fígado doador e a experiência do hospital de transplantes. Matsunami et al. relataram a eficácia do transplante de fígado para o tratamento de hepatite grave em universidades japonesas antes de 2001, com taxas de sobrevivência de 56-100%. Contudo, existe ainda alguma controvérsia relativamente à escolha do transplante hepático como indicação para a hepatite grave, tendo em conta a fonte limitada de fígado doador, o enorme trauma do transplante hepático, os elevados riscos perioperatórios, a necessidade de terapia imunossupressora vitalícia, e o facto de a eficácia do transplante hepático variar de caso para caso. Cada país e região tem os seus próprios critérios para determinar quais os pacientes que devem ser submetidos a transplante hepático. Em geral, os médicos e hepatologistas de transplantes clínicos podem tomar as suas próprias decisões com base em indicadores objectivos, tais como testes laboratoriais. Se houver múltiplas alterações nestes testes que sugiram um mau prognóstico, deve ser tomada a decisão de iniciar a preparação pré-operatória do paciente para o transplante de fígado, em vez de se ater à terapia médica de preservação do fígado. Os critérios utilizados noutros países também podem ser tidos em conta. Por exemplo, em França os critérios são: se o paciente tiver > 30 anos de idade e 45 anos de PTA 2, hepatite grave subaguda 3, PTA < 10% 4, bilirrubina sérica total ≥ 18 mg/ dl 5, relação sérica directa bilirrubina/ bilirrubina total ≤ 0,67 Ⅱ A encefalopatia hepática é repensada após 5 dias de tratamento médico de acordo com os seguintes itens, se todos os 2 forem cumpridos a sobrevivência prevista é cancelada para transplante hepático, caso contrário o registo deve continuar Registo pendente de transplante de fígado. 1. despertar da encefalopatia hepática de Grau I, ou melhoria da letargia na encefalopatia de Grau II ou superior 2. recuperação da ATP a 50% ou superior Exclusões: 1. encefalopatia de Grau III ou superior combinada com edema cerebral; 2. infecção grave, insuficiência circulatória, insuficiência respiratória, insuficiência renal, hemorragia gastrointestinal, sintomas neurológicos e DIC. As indicações acima são ainda incómodas de aplicar clinicamente, pelo que em 2000 a Sociedade Japonesa para o Estudo da Insuficiência Hepática Aguda voltou a propor indicações mais concisas para o transplante hepático em hepatite grave: 1. icterícia a encefalopatia >14 dias 2. bilirrubina sérica total >20mg/dl no início da encefalopatia 3. volume hepático medido por TC no início da encefalopatia