Paroxetina Hydrochloride Tablets Instruções

Data de aprovação: 17 de Novembro de 2006
Data da revisão: 23 de Novembro de 2007
30 de Setembro de 2009
09 de Julho de 2010
01 de Outubro de 2010
24 de Maio de 2011
19 Dez 2013
11 de Março de 2014
01 de Dezembro, 2015
16 de Agosto de 2018
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 Paroxetina Hydrochloride Tablets Instruções
Por favor leia atentamente as instruções e utilize sob a orientação do seu médico
Avisos
Ideação suicida e antidepressivos
Os resultados de ensaios clínicos a curto prazo em depressão (MDD) e outras perturbações psiquiátricas mostraram que os antidepressivos aumentam o risco de pensamentos suicidas e comportamentos suicidas (ideação suicida) em crianças, adolescentes e jovens adultos (≤24 anos) em comparação com placebo. Qualquer pessoa que considere a utilização deste ou de outros antidepressivos em crianças, adolescentes ou jovens adultos (≤24 anos) deve pesar os seus riscos em relação às suas necessidades clínicas. Os ensaios clínicos a curto prazo não demonstraram um aumento do risco de ideação suicida com uso de antidepressivos em adultos com >24 anos de idade em comparação com placebo; e em adultos com 65 anos ou mais, o risco de ideação suicida foi reduzido com uso de antidepressivos. A depressão e certos distúrbios psiquiátricos estão eles próprios associados a um risco acrescido de suicídio, e os pacientes de todas as idades devem ser vigiados de perto para o agravamento dos sintomas clínicos, ideação suicida e alterações anormais no comportamento após o início do tratamento com antidepressivos. As famílias e os prestadores de cuidados devem ser aconselhados que a observação atenta e a comunicação com o médico é essencial. Este produto não está aprovado para uso em doentes pediátricos (ver [PRECAUÇÕES] – Avisos, agravamento dos sintomas clínicos e risco de suicídio, [PRECAUÇÕES] – Informação sobre medicamentos para doentes, e [Uso Pediátrico]).
Nome da droga]
Nome genérico: Paroxetine Hydrochloride Tablets
Nome comercial: Xarelto
Nome inglês: Paroxetine Hydrochloride Tablets
Hanyu Pinyin：Yansuan Paluoxiting Pian
Ingredientes
O ingrediente activo deste produto é cloridrato de paroxetina, cujo nome químico é: (-)-(3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-3-[[3,4-(metilenodioxi)fenoxi]fenoxi]piperidina composto hemihidrato de (-)-(3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-3-[[3,4-(metilenodioxi)fenoxi]piperidina]piperidina.
Fórmula da estrutura química.
Fórmula molecular: C19H20FNO3-HCl-1/2H2O
Peso molecular: 374,84
【Properties】.
Este produto é uma pastilha oval, de dupla face, revestida de filme em relevo com inscrição “SEROXAT 20” num lado e uma inscrição horizontal no outro lado. Após a remoção do revestimento, aparece branco ou esbranquiçado.
Indicações
Este produto é utilizado para o tratamento de depressão, distúrbios obsessivo-compulsivos, distúrbios de pânico com ou sem agorafobia, fobia social/ansiedade social.
Após tratamento satisfatório, o uso continuado deste produto pode prevenir a recaída de depressão, distúrbios de pânico e distúrbios obsessivo-compulsivos.
Specification】20mg (como C19H20FNO3)
Dosagem]
Tomar oralmente, recomendado para ser tomado numa dose única (com ou sem comida) todas as manhãs, sem mastigar.
Adultos.
Depressão.
A dose habitual é de 20mg diários. após 2-3 semanas de administração dependendo da resposta do paciente, alguns pacientes podem necessitar de um aumento da dose em incrementos semanais de 10mg até uma dose máxima de 50mg diários, conforme prescrito pelo médico. Os intervalos de ajustamento das doses devem ser de pelo menos uma semana.
Transtorno obsessivo-compulsivo.
A dose habitual é de 40mg por dia, com uma dose inicial de 20mg por dia, aumentando em incrementos semanais de 10mg. Os intervalos de ajustamento das doses devem ser de pelo menos uma semana.
Distúrbios de pânico.
A dose habitual é de 40mg diários, com uma dose inicial de 10mg diários, aumentando em incrementos semanais de 10mg até uma dose máxima de 50mg diários, dependendo da resposta do paciente. intervalos de ajuste de dose devem ser de pelo menos uma semana.
Fobia social/ansiedade social.
A dose habitual é de 20mg diários, se os pacientes não responderem a 20mg a dose pode ser aumentada em incrementos semanais de 10mg até um máximo de 50mg diários, dependendo da resposta clínica do paciente. intervalos de ajuste de dose devem ser de pelo menos uma semana.
Como com todos os antidepressivos, a dose deve ser ajustada durante o tratamento. Os pacientes devem ser tratados durante um período de tempo suficiente para consolidar os efeitos, com tratamento de manutenção durante pelo menos vários meses após a recuperação da depressão, e mais tempo para o TOC e a desordem de pânico. A descontinuação é semelhante à de outros medicamentos psiquiátricos e deve ser feita de forma gradual e não abrupta.
Interrupção da paroxetina
Tal como com outras drogas psicotrópicas, este produto não deve ser interrompido abruptamente (ver as secções [Precauções] e [Reacções adversas]). O regime de descontinuação cónico utilizado nos ensaios clínicos tem sido o de afinar a dose diária em 10mg por semana a intervalos semanais, em comparação com a dose diária da semana anterior, com 1 afunilamento por semana.
Quando a dose diária é reduzida para 20mg por dia, o paciente continua com essa dose durante 1 semana e depois descontinua o fármaco. Se se desenvolverem sintomas intoleráveis após a redução ou descontinuação da dose, pode ser considerado um regresso à dose anterior. O médico pode então continuar com o regime de redução de dose, mas a um ritmo mais gradual.
Deficiência renal/de fígado.
Os pacientes com insuficiência renal grave (clearance de creatinina <30 ml/min) ou insuficiência hepática têm concentrações sanguíneas mais elevadas neste produto do que os indivíduos saudáveis. A dose recomendada é portanto de 20mg diários e se for necessário um aumento da dose, esta deve ser limitada ao limite inferior da gama de dosagem.
Reacções adversas]
Algumas das reacções adversas listadas abaixo podem diminuir ou diminuir com um tratamento prolongado e geralmente não levam à interrupção do tratamento. As reacções adversas aos medicamentos são listadas abaixo por classificação e incidência de órgãos do sistema. A incidência é definida como muito comum (≥1/10), comum (≥1/100,<1/10), ocasional (≥1/1,000,<1/100), rara (≥1/10,000, <1/1,000), muito rara (<1/10,000), incluindo relatórios individuais. A incidência de eventos comuns e ocasionais foi geralmente baseada em informação resumida sobre a segurança da população do doente (>8,000) no braço de tratamento de paroxetina do ensaio clínico, e foi geralmente definida como um aumento adicional da incidência em comparação com o braço placebo. Os eventos raros e muito raros são geralmente julgados com base em dados pós-comercialização e referem-se à taxa reportada e não à incidência real.
Sangue e sistema linfático
Ocasional
visto: hemorragia anormal, principalmente na pele e nas membranas mucosas,
anemia, leucopenia, linfadenopatia, púrpura.
Raro
Ocasional: eritrócitos anormais, basofilia, hemorragia prolongada, eosinofilia, anemia hipocrómica, anemia ferropriva, leucocitose, linfedema, linfócitos anormais, linfocitose, anemia microcítica, monocitose, anemia normocítica, trombocitose, trombocitopenia.
Sistema imunitário
Muito raras: reacções alérgicas graves (incluindo taquifilaxia e angioedema).
Sistema endócrino
Raro
Raro: diabetes mellitus, bócio, hipertiroidismo, hipotiroidismo, tiroidite.
Muito raro: síndrome de secreção anormal da hormona antidiurética (SIADH).
Metabolismo e nutrição
Comum
visto: níveis elevados de colesterol, perda de apetite, ganho de peso.
Ocasionalmente
visto: edema, edema periférico, glutatião elevado, glutatião elevado, sede, perda de peso.
Raro
visto: fosfatase alcalina elevada, bilirrubinemia, elevada
elevado teor de nitrogénio ureico no sangue, elevado teor de creatina cinase, desidratação, elevado teor de gama-globulina, gota, hipercalcemia, hipercolesterolemia, hiperglicemia, hiperkalaemia, hipofosfata (ácido)emia, hipocalcemia, hipoglicemia, hipocalcemia, hiponatraemia, cetose, elevado teor de desidrogenase láctica, elevado teor de nitrogénio não protéico (NPN).
A hiponatremia relatada é observada principalmente em doentes idosos, por vezes devido à síndrome de secreção anormal da hormona antidiurética (SIADH).
Anomalias mentais.
Frequentemente
visto: sonolência, insónia, euforia, sonhos anormais (incluindo pesadelos).
Ocasionalmente
Ver: confusão, alucinações.
Raro
Visto: mania.
Sistema nervoso
Comum
visto: vertigens, tremores, dores de cabeça, instabilidade emocional.
Ocasionalmente
visto: sintomas extrapiramidais,
pensamentos anormais, alcoolismo, ataxia, distonia, discinesia, euforia, hostilidade, alucinações, hipertonia, sensação de tédio, hipercinesia, incapacidade de coordenação, apatia
aumento da libido, mania, neurose, paranóia, paranóia.
Raro
Ver: convulsões, incapacidade de ficar quieto, síndrome das pernas inquietas, marcha anormal, incapacidade motora, aversão social, afasia, coreoatose, anomalias sensoriais periorais, delírio, delírios, diplopia, dependência de drogas, disfonia, fasciculus tremens, convulsões, hipersensibilidade nociceptiva, histeria, doença bipolar, meningite cerebrospinal, mielite, nevralgia, neuropatia, nistagmo, neurite periférica, depressão , sintomas psicóticos, hiporeflexia, reflexos aumentados, xerostomia, diasténia, discalculia, síndrome de abstinência.
Muito raro: síndrome da 5-hidroxitriptamina (os sintomas podem incluir euforia, confusão, hiperidrose, alucinações, hiperreflexia, mioclonus, taquicardia tremulenta e tremor).
Alguns pacientes relatam sintomas extrapiramidais, incluindo distonia orofacial anormal, e estes pacientes são por vezes acompanhados por discinesia subjacente ou estão sob medicação psicotrópica.
Olho
Frequentemente
visto: visão desfocada.
Ocasionalmente
comum: pupilas dilatadas (ver [precauções]).
Muito raro: glaucoma agudo.
Sistema Cardiovascular
Comum
visto: hipertensão, taquicardia.
Ocasionalmente
visto: taquicardia sinusal, hipotensão postural, bradicardia, hematoma, hipotensão, enxaqueca, hipotensão erecta, síncope.
Raro
visto: angina de peito, arritmia juncional, fibrilação atrial, bloqueio de ramo, isquemia cerebral, acidente vascular cerebral, insuficiência cardíaca congestiva, bloqueio cardíaco, baixo débito cardíaco, enfarte do miocárdio, isquemia miocárdica, palidez, flebite, assistolia supraventricular, tromboflebite, trombose, varizes, dor de cabeça vascular, assistolia ventricular.
Respiratório, torácico e mediastinal
Comum
visto: bocejo
Ocasional
visto: asma, bronquite, dispneia, rinorreia, hiperventilação, pneumonia, gripe respiratória
Raro
visto: enfisema, hemoptise, soluços, fibrose pulmonar, edema pulmonar, aumento da expectoração, sibilos e alterações de voz, embolia pulmonar.
Sistema digestivo
Muito comum: náuseas.
Comum
visto: obstipação, diarreia, vómitos, boca seca.
Ocasionalmente
visto: distúrbios nocturnos dos dentes, colite, disfagia, arroto, gastrite, gastroenterite, gengivite, língua
hiper salivação, função hepática anormal, hemorragia rectal, estomatite ulcerosa.
Raro
visto: estomatite oral dorida, diarreia sanguinolenta, hiperfagia, espasmo pancreático, doença de cálculo biliar, duodenite, enterite, esofagite, impacção fecal, incontinência fecal, gengivas a sangrar, vómitos, hepatite, ileíte, obstrução intestinal, icterícia, fezes negras, úlcera oral, úlcera péptica, glândulas salivares aumentadas, salpingite, úlcera gástrica, estomatite, descoloração da língua, inchaço da língua, cárie dentária.
Muito raro: hemorragia gastrointestinal.
Sistema Hepatobiliar
Raro
visto: transaminases elevadas
Muito raro: eventos hepáticos (por exemplo, hepatite, icterícia, insuficiência hepática).
Foram relatadas transaminases hepáticas elevadas. Relatórios pós-comercialização de eventos hepáticos (por exemplo, hepatite, por vezes com icterícia e/ou insuficiência hepática) também foram recebidos e são raros. A descontinuação da paroxetina deve ser considerada se as elevações nos testes de função hepática persistirem.
Pele e tecido subcutâneo
Comum
visto: suor, prurido.
Ocasionalmente
visto: erupção cutânea, acne, alopecia, dermatite de contacto, pele seca, manchas hemorrágicas, eczema, herpes simples, fotossensibilidade, urticária.
Raro
visto: angioedema, eritema nodoso, eritema multiforme, dermatite esfoliante, micose fungóide, furúnculos, herpes zoster, hirsutismo, erupção cutânea maculopapular, dermatite seborreica, descoloração da pele, hipertrofia da pele, úlceras cutâneas, diminuição da sudação e erupção bolhosa maculopapular.
Muito raras: reacções adversas cutâneas graves (incluindo eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica), urticária.
Sistema renal e geniturinário
Muito comum: disfunção sexual.
Ocasionalmente
visto: retenção urinária, incontinência urinária, amenorreia, dores mamárias, cistite, dispareunia, hematúria, menorragia, noctúria, poliúria, piúria, urgência urinária, vaginite.
Raro
Ver: hiperprolactinemia/sobrefluxo, aborto espontâneo, atrofia mamária, distensão mamária, endometriose, epididimite, doença fibrocística da mama, cálculos renais, dores renais, leucorreia, mastite, hemorragia uterina irregular, nefrite, oligúria, ureterite, uretrite, urina tubular, cãibras uterinas, cálculos urinários, irregularidades menstruais (incluindo menstruação excessiva, hemorragia uterina e amenorreia), hemorragia vaginal e candidíase vaginal.
Reacções sistémicas e administrativas no local
Comum
visto: fraqueza e ganho de peso.
Ocasionalmente
visto: calafrios, inchaço facial, fraqueza generalizada, dores no pescoço.
Raro
visto: síndrome das drogas adrenérgicas, celulite, candidíase, distonia cervical, dor pélvica, peritonite, sepsis e úlceras.
Muito raro: edema periférico.
Sistema músculo-esquelético.
Comum
visto: artralgia.
Ocasionalmente
visto: artrite, artrose.
Raro
visto: bursite, miosite, osteoporose, contracções generalizadas, tenossinovite, contracções de mãos e pés.
Sensações atópicas.
Comum
visto: tinnitus.
Ocasionalmente
visto: desajustamento, conjuntivite, otalgia, dor ocular, queratoconjuntivite, pupilas dilatadas, otite média.
Raro
visto: ambliopia, discrepância de tamanho da pupila, blefarite, catarata, edema conjuntival, úlcera corneana, surdez, proptose ocular, hemorragia ocular, glaucoma, hipersensibilidade auditiva, cegueira nocturna, otite externa, inversão olfactiva, fotofobia, ptose, hemorragia da retina, perda de sabor e defeitos do campo visual.
Sintomas de descontinuação da paroxetina.
Comum
visto: vertigens, distúrbios sensoriais, perturbações do sono, ansiedade, dores de cabeça.
Ocasionalmente
Visto: euforia, náusea, tremor, confusão, suor, diarreia.
Tal como acontece com muitas outras drogas psicotrópicas, a descontinuação da paroxetina (especialmente quando interrompida abruptamente) pode resultar em sintomas tais como vertigens, perturbações sensoriais (incluindo sensações anormais, choques eléctricos e zumbidos), perturbações do sono (incluindo sonhos intensos), euforia ou ansiedade, náuseas, dores de cabeça, tremores, confusão, diarreia e sudorese. Na maioria dos pacientes, estes eventos eram de gravidade ligeira a moderada e eram auto-limitados. Nenhum grupo de pacientes foi considerado em maior risco de desenvolver estes sintomas, pelo que se recomenda que o tratamento com paroxetina seja afilado se já não for necessário (ver [Dosagem] e [Precauções]).
Eventos adversos em estudos clínicos pediátricos.
Em estudos clínicos em crianças, foram relatados os seguintes eventos adversos em pelo menos 2% dos pacientes a uma taxa pelo menos duas vezes superior à do placebo: instabilidade emocional (incluindo automutilação, pensamentos suicidas, tentativas de suicídio, choro e mudanças de humor), hostilidade, perda de apetite, tremores, suor, convulsões e agitação. Pensamentos e tentativas suicidas foram vistos principalmente em ensaios clínicos de adolescentes com grandes desordens depressivas. A hostilidade foi observada em crianças com TOC, particularmente em crianças com menos de 12 anos de idade.
Foi utilizado um regime de dosagem cónica no ensaio (diminuindo a dose diária em 10mg por semana para 10mg por dia e continuando durante uma semana antes de parar). Os seguintes sintomas foram relatados em pelo menos 2% dos pacientes durante o cone ou no momento da descontinuação, pelo menos o dobro da incidência de placebo: perturbações do humor, neurose, tonturas, náuseas e dores abdominais (ver [Precauções]).
A secção sob esta coluna é extraída de [Reacções adversas] no folheto dos Estados Unidos para Paroxetine Hydrochloride Tablets. Os comprimidos de cloridrato de paroxetina não são aprovados para o tratamento da ansiedade generalizada (GAD) e do transtorno de stress pós-traumático (PTSD) na China.
Reacções adversas associadas à interrupção do tratamento: 20% (1199/6145) dos doentes tratados com comprimidos de cloridrato de paroxetina para depressão em ensaios clínicos mundiais e 16,1% (84/522), 11,8% (64/542), 9,4% (44/469), 10,7% (79/735) e 11,7% ( 79/676) de pacientes tratados com paroxetina para transtorno de ansiedade social, transtorno obsessivo-compulsivo, transtorno de pânico, ansiedade generalizada e transtorno de stress pós-traumático interromperam o tratamento devido a eventos adversos. Os eventos mais frequentes (≥ 1%) associados à interrupção do tratamento e considerados relacionados com drogas (ou seja, eventos associados à interrupção do tratamento que ocorreram aproximadamente duas ou mais vezes no grupo da paroxetina em relação ao placebo) incluíram os eventos listados abaixo.
Quadro 1
 Depressão Desordem obsessivo-compulsiva Desordem de pânico Ansiedade social Ansiedade generalizada Desordem de stress pós-traumático Paroxetina placebo Paroxetina placebo Paroxetina placebo Paroxetina placebo Paroxetina placebo Paroxetina placebo Paroxetina placebo Sistema nervoso central Sonolência 2,3% 0,7%- 1,9% 0,3% 3,4% 0,3% 2,0% 0,2% 2,8% 0,6% Insónia – 1,7%0%1,3%0,3%3,1%0% – Agitação1,1%0,5% – – Tremor 1,1%0,3% – 1,7%0% 1,0%0,2% Ansiedade – 1,1%0% – Tonturas – -1,5%0% 1,9%0% 1,0%0,2% – Constipação Gastrointestinal – 1,1%0% – Náusea3,2%1,1%1,9%0%3,2% 1,2%4,0%0,3%2,0%0,0%0,2%2,2%0,6% Diarreia1,0%0,3% – Boca seca1,0%0,3% – – Vómito1,0%0,3% – 1,0%0%  — Distensão gástrica 1,0%0,3% — Outra fraqueza 1,6%0,4%1,9%0,4% 2,5%0,6%1,8%0,2%1,6%0,2%Anormalidades ejaculatóriasa1,6%0%2,1%0% 4,9% 0,6%2,5%0,5% – Transpiração 1,0%0,3%- 1,1%0%1,1%0,2% – Impotência – 1,5%0%      — Diminuição da libido 1,0%0% — Apenas eventos adversos com uma incidência >1% ou superior a 2 vezes a incidência no grupo placebo estão incluídos na tabela.
a. Incidência corrigida em função do género.
Acontecimentos adversos comuns.
Depressão: Os eventos adversos mais frequentemente observados associados ao uso de paroxetina (5% ou maior incidência em doentes tratados com comprimidos de cloridrato de paroxetina e pelo menos o dobro da incidência no grupo placebo, ver Quadro 2) incluíram: mal-estar, suor, náuseas, diminuição do apetite, sonolência, tonturas, insónia, tremor, nervosismo, distúrbios ejaculatórios, e outros distúrbios reprodutivos masculinos.
Distúrbio obsessivo-compulsivo: Os eventos adversos mais frequentemente observados associados ao uso de paroxetina (5% ou mais em doentes tratados com comprimidos de cloridrato de paroxetina e pelo menos o dobro da incidência no grupo placebo, ver Quadro 3) incluíram: náuseas, boca seca, diminuição do apetite, obstipação, tonturas, sonolência, tremor, sudação, impotência e ejaculação anormal.
Pânico: Os eventos adversos mais frequentemente observados associados ao uso de paroxetina (5% ou mais em doentes tratados com pastilhas de cloridrato de paroxetina e pelo menos o dobro da incidência no grupo placebo, ver Quadro 3) incluíram: mal-estar, suor, diminuição do apetite, diminuição da libido, tremor, ejaculação anormal, distúrbios reprodutivos femininos, e impotência.
Distúrbio de ansiedade social: Os eventos adversos mais frequentemente observados associados ao uso de paroxetina (5% ou mais em doentes tratados com pastilhas de cloridrato de paroxetina e pelo menos o dobro da incidência no grupo placebo, ver Quadro 3) incluíram: transpiração, náuseas, boca seca, obstipação, diminuição do apetite, sonolência, tremor, diminuição da libido, bocejo, ejaculação anormal, distúrbios genitais femininos e impotência.
Ansiedade generalizada: Os eventos adversos mais frequentemente observados associados ao uso de paroxetina (5% ou mais em doentes tratados com pastilhas de cloridrato de paroxetina e pelo menos o dobro da incidência no grupo placebo, ver Quadro 4) incluíram: mal-estar, infecção, obstipação, diminuição do apetite, boca seca, náuseas, diminuição da libido, sonolência, tremor, sudorese e ejaculação anormal.
Transtorno de stress pós-traumático: Os eventos adversos mais frequentemente observados associados ao uso de paroxetina (5% ou mais em doentes tratados com pastilhas de cloridrato de paroxetina e pelo menos o dobro da incidência no grupo placebo, ver Quadro 4) incluíram: fraqueza, suor, náuseas, boca seca, diarreia, perda de apetite, sonolência, perda de libido, ejaculação anormal, distúrbios genitais femininos e impotência.
Incidência em ensaios clínicos comparativos: Os prescritores devem estar cientes de que os números da tabela abaixo não podem ser utilizados para prever a incidência de reacções adversas na prática médica de rotina, em que as características dos doentes e outros factores diferem das dos ensaios clínicos. Do mesmo modo, as frequências de incidência citadas não podem ser comparadas com dados obtidos de outros estudos clínicos que envolvam diferentes tratamentos, utilizações e investigadores. Contudo, os dados citados fornecem aos prescritores alguma estimativa do papel relativo desempenhado pelos factores farmacológicos e não farmacológicos na incidência de reacções adversas na população estudada.
Depressão: O Quadro 2 lista eventos adversos com uma incidência de ≥1% em doentes tratados com paroxetina que participaram num ensaio de curto prazo (6 semanas) controlado por placebo, no qual os doentes receberam uma gama de doses de 20 a 50 mg/dia. Os eventos adversos foram relatados utilizando critérios baseados na classificação terminológica do dicionário COSTART.
Quadro 2: Incidência de eventos adversos emergentes em ensaios clínicos controlados por placebo em depressão a
Sistema corporal termo preferido termo paroxetina
(n = 421) Placebo
(n = 421) Dor de cabeça generalizada 18% 17% Fraqueza 15% 6% Palpitações cardiovasculares 3% 1% Vasodilatação 3% 1% Transpiração da pele 11% 2% Erupção 2% 1% Náusea gastrintestinal 26% 9% Boca seca 18% 12% Prisão de ventre 14% 9% Diarreia 12% 8% Perda de apetite 6% 2% Gás gastrintestinal 4% 2% Perturbações orofaríngeas b2% 0% Dispepsia 2% 1% Miopatia músculo-esquelética 2% 1% mialgia2%1% fraqueza muscular1%0% sonolência neurológica23%9% tonturas13%6% insónia13%6% tremor8%2% nervosismo5%3% ansiedade5%3% anomalias sensoriais4%2% diminuição da libido3%0% sensação narcótica2%1% confusão1%0% bocejo respiratório4%0% sensações especiais visão turva4%1% inversão do paladar2%0% desordem da ejaculação geniturinária d13%0% Outras doenças genitais masculinassc, e10%0% Frequência urinária3%1% Diminuição da micçãof3%0% Desordens genitais femininassc, g2%0% a. O quadro inclui outros eventos que não os enumerados abaixo que ocorreram pelo menos 1% das vezes em doentes que receberam paroxetina (os seguintes eventos ocorreram quando os doentes receberam placebo ≥ quando receberam paroxetina): dor abdominal, agitação dores nas costas, dores no peito, irritação do sistema nervoso central, febre, aumento do apetite, mioclonos, faringite, hipotensão postural, doenças respiratórias (incluindo a maioria dos “sintomas de frio” ou “infecções das vias respiratórias superiores”), traumas, e vómitos.
b. A maioria inclui “caroço na garganta” e “aperto na garganta”.
c. Percentagens após correcção por sexo.
d. Principalmente “ejaculação retardada”.
e. Inclui ‘desordem orgástica’, ‘dificuldades erécteis’, ‘ejaculação atrasada/orgasmo’, bem como ‘disfunção sexual’ e ‘impotência sexual’.
f. Inclui principalmente ‘dificuldade em urinar’ e ‘hesitação em urinar’.
g. Principalmente ‘desordem orgásmica’ e ‘dificuldade em atingir o orgasmo’.
Distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbio de pânico e distúrbio de ansiedade social: o Quadro 3 lista eventos adversos que ocorrem com uma frequência de ≥2% em doentes que recebem cloridrato de paroxetina para distúrbio obsessivo-compulsivo num ensaio de 12 semanas controlado por placebo em doses que vão de 20 a 60 mg/dia ou em doentes que recebem paroxetina para distúrbio de pânico num ensaio de 10 a 12 semanas controlado por placebo com uma frequência de ≥2% em doentes que recebem paroxetina para distúrbio de pânico num ensaio de 10 a 12 semanas controlado por placebo. Estes pacientes receberam uma gama de doses de 10 a 60 mg/dia para eventos adversos com uma frequência de ≥2% ou uma gama de doses de 20 a 50 mg/dia para eventos adversos com uma frequência de ≥2% em pacientes que recebem paroxetina para distúrbios de ansiedade social num ensaio controlado por placebo durante 12 semanas.
Quadro 3: Incidência de eventos adversos emergentes em ensaios clínicos controlados por placebo
Sistema corporal Termo preferido Desordem obsessivo-compulsiva Desordem de pânico Desordem de ansiedade social Paroxetina
(n=542) Placebo
(n=265) Paroxetina
(n=469) Placebo
(n=324) Paroxetina
(n=425) Placebo
(n=339) Fraqueza geral 22%14%14%14%14%5%22%14% Dores abdominais — 4%3% — Dores no peito 3%2% — — Dores de costas — 3%2% — Calafrios 2%1%2%1% — Trauma —- 3%1%1%Vasodilatação cardiovascular4%1%—- Palpitações2%0% —- sudação da pele9%3%14%6%9%2% erupção cutânea3%2%—- gastrointestinal Náusea23%10%10%23%17%25%7% Boca seca18%9%18%11%9%3% Obstipação16%6%8%5%5%2% Diarreia10%10%10%12%7%9%6% Perda de apetite9%3%7%3%8%2% Indigestão – -4%2% Gás gastrintestinal —- 4%2% Aumento do apetite4%3%2%1% – Vómito – —2%1%1% dores musculo-esqueléticas —- 4%3% insónia do sistema nervoso24%13%18%10%21%16% Sonolência24%7%19%11%11%22%5% Tremor12%6%14%10%11%7% Tremor11%1%9%1%9%1% Nervosidade9%8%–8%7% Diminuição da libido7%4%9%1%12%1% Agitação- -5%4%3%3%1% Ansiedade -5%4%5%4% Anormalidades de sonho4%1% —- Atenção deficiente
3%2% 4%1% dissociação de personalidade3%0% —- Myoclonus3%0%3%2%2%1% Amnésia2%1% – – rinite respiratória – 3%0% – faringite —- 4%2% bocejo —- 5%1% anomalias visuais sensoriais especiais4%2% – 4%1% inversões de sabor2%0% – — anomalias de ejaculação geniturináriab23%1%1%21%1%28%1% dismenorreia —- 5%4% doenças genitais femininas b3%0%9%1%9%1%1%impotênciab8%1%1%5%0%5%1% micção frequente3%1%2%0% – micção reduzida3%0% —- infecções do tracto urinário 2%1%1%2%1% O quadro inclui outros eventos que não os listados abaixo que ocorreram pelo menos 2% do tempo em pacientes que receberam paroxetina para o TOC, distúrbio de pânico e distúrbio de ansiedade social (os seguintes eventos ocorreram quando os pacientes receberam placebo ≥ quando receberam paroxetina): [TOC]: dor abdominal, agitação, ansiedade, dores nas costas, aumento da tosse, depressão, dor de cabeça, hipercinesia, infecção anomalias sensoriais, faringite, doenças respiratórias, rinite e sinusite. [Pânico]: sonhos anormais, anormalidades visuais, dores no peito, tosse aumentada, despersonalização, depressão, dismenorreia, dispepsia, síndrome da gripe, dor de cabeça, infecção, mialgia, nervosismo, palpitações, anomalias sensoriais, faringite, erupção cutânea, distúrbios respiratórios, sinusite, inversões gustativas, traumas, diminuição da micção e vasodilatação. [Distúrbio de ansiedade social]: dor abdominal, depressão, dor de cabeça, infecção, distúrbios respiratórios e sinusite.
Percentagens após a correcção do género. Ansiedade generalizada e transtorno de stress pós-traumático: os eventos adversos que ocorrem com uma frequência de ≥2% em pacientes com ansiedade generalizada que receberam comprimidos de cloridrato de paroxetina num ensaio controlado por placebo de 8 semanas, com pacientes que receberam doses que variam entre 10 mg/dia a 50 mg/dia, estão listados no Quadro 4. Os eventos adversos ocorreram com uma frequência de ≥2% em doentes com TEPT que receberam paroxetina num ensaio controlado por placebo durante 12 semanas, com doentes a receberem doses que variam entre 20 mg/dia a 50 mg/dia.
Quadro 4: Incidência de eventos adversos no tratamento em ensaios clínicos controlados por placebo realizados em ansiedade generalizada e desordens de stress pós-traumático
Termo preferido do sistema corporal Ansiedade generalizada Paroxetina PTSD
(n = 735) Placebo
(n = 529) Paroxetina
(n = 676) Placebo
(n = 504) Fraqueza generalizada 14%6%12%4% Dor de cabeça 17%14% – Infecção 6%3%5%4% Dor abdominal 4%3% Trauma 6%5% Vasodilatação cardiovascular 3%1%2%1% Suor da pele 6%2%5%1% Náusea gastrintestinal 20%5%19%8% Boca seca 11%5%10% 5% obstipação10%2%5%3% diarreia9%7%7%11%5% perda de apetite5%1%6%3% vómitos3%2% indigestão – 5%3% insónia do sistema nervoso11%8%8%12%11% sonolência15%5%5%16%5% tonturas6%5%6%5% tremor5%1%4%1% nervosismo4%3% – perda de libido9%2%5%2% sonhos anormais3%2% perturbações respiratórias do sistema respiratório7%5% – sinusite4%3% – bocejo 4%-2%<1% anomalias visuais sensoriais especiais2%1%3%1% anomalias geniturinárias do sistema ejaculatório b25%2%2%13%2% perturbações genitais femininas
b4%1%1%5%1%impotência
b4%3%9%1%a. O quadro inclui outros eventos para além dos listados abaixo que ocorreram pelo menos 2% do tempo em doentes que receberam paroxetina para ansiedade generalizada e TEPT (os seguintes eventos ocorreram quando os doentes receberam placebo ≥ quando receberam paroxetina): [ansiedade generalizada]: dores abdominais, dores nas costas, traumas, dispepsia, mialgia e faringite. [Doença de stress pós-traumático]: dores de costas, dores de cabeça, ansiedade, depressão, catatonia, doenças respiratórias, faringite e sinusite.
b. Incidência após correcção de género. Dependência de dose de eventos adversos: Em estudos de dose fixa comparando comprimidos de cloridrato de paroxetina nas doses de 10, 20, 30 e 40 mg/dia com placebo durante o tratamento da depressão, certos eventos adversos mais frequentemente associados aos comprimidos de cloridrato de paroxetina mostraram uma dependência significativa da dose, como mostra o Quadro 5.
Quadro 5: Incidência de eventos adversos emergentes nos ensaios de comparação dose-para o tratamento da depressãoa
Sistema corporal/preferido termo placebo Paroxetina n=5110 mg20 mg30 mg40 mg40 mgn=102n=104n=101n=102 sistémico
Fraqueza 0,0%2,9%10,6%13,9%12,7% Pele
Transpiração 2,0%1,0%6,7%8,9%11,8% Gastrointestinal
Obstipação5.9%4.9%7.7%9.9%12.7% Perda de apetite2.0%2.0%2.0%5.8%4.0%4.9% Diarreia7.8%9.8%19.2%7.9%14.7% Boca seca2.0%10.8%18.3%15.8%20.6% Náusea13.7%14.7%26.9%34.7%36.3% Sistema nervoso
Anxiety0.0%2.0%5.8%5.9%5.9%Dizziness3.9%6.9%6.7%8.9%12.7%Nervousness0.0%5.9%5.8%4.0%2.9%Sensory abnormalities0.0%2.9%1.0%5.0%5.9%Drowsiness7.8%12.7%18.3%20.8%21.6%Tremor0.0%0.0% 7,7%7,9%14,7% Sensações especiais
Visão turva2,0%2,9%2,9%2,9%2,0%7,8% Genitourinário
Anomalias ejaculatórias 0,0% 5,8% 6,5% 10,6% 13,0% Impotência 0,0% 1,9% 4,3% 6,4% 1,9% Doenças genitais masculinas 0,0% 3,8% 8,7% 6,4% 3,7% a. Incluir no quadro acima acontecimentos adversos que cumpram as seguintes regras: incidência de pelo menos 5% num dos grupos de tratamento de paroxetina e pelo menos num dos grupos de tratamento de paroxetina incidência ≥ 2 vezes a incidência no grupo de tratamento com placebo. Num estudo de dose fixa comparando comprimidos de cloridrato de paroxetina 20, 40 e 60 mg com placebo durante o tratamento do TOC, não houve associação significativa entre os eventos adversos e a dose de paroxetina a que os pacientes foram atribuídos. Não foram observados novos eventos adversos no grupo de dose de paroxetina 60 mg em relação a qualquer outro grupo de tratamento.
Num estudo de dose fixa comparando a paroxetina 10, 20 e 40 mg com placebo durante o tratamento de distúrbios de pânico, não houve associação significativa entre os eventos adversos e a dose de paroxetina atribuída ao doente, excepto no caso de mal-estar, boca seca, diminuição da libido, tremor e ejaculação anormal. No estudo da dose flexível, não foram observados quaisquer eventos adversos emergentes no grupo de dose de paroxetina 60 mg em relação a qualquer outro grupo de tratamento.
Num estudo de dose fixa comparando os comprimidos de cloridrato de paroxetina 20, 40 e 60 mg com placebo durante o tratamento de distúrbios de ansiedade social, não houve associação significativa entre a maioria dos eventos adversos e a dose de paroxetina a que os pacientes foram atribuídos.
Num estudo de dose fixa comparando comprimidos de cloridrato de paroxetina 20 e 40 mg com placebo durante o tratamento de ansiedade generalizada, não houve associação significativa entre a maioria dos eventos adversos e a dose de paroxetina atribuída ao doente, com excepção do mal-estar, obstipação e ejaculação anormal.
Num estudo de dose fixa comparando comprimidos de cloridrato de paroxetina 20 e 40 mg com placebo durante o tratamento do TEPT, não houve associação significativa entre a maioria dos eventos adversos e a dose de paroxetina atribuída ao doente, com excepção da impotência e ejaculação anormal.
Ajustamento para acontecimentos adversos específicos: Durante o período de tratamento de 4 a 6 semanas, houve algumas evidências de que a continuação do tratamento resultou em mudanças em alguns acontecimentos adversos (por exemplo, náuseas e tonturas), mas outros ocorreram em menor escala (por exemplo, boca seca, sonolência e fadiga).
Disfunção sexual em homens e mulheres após o uso de inibidores selectivos de recaptação de 5-hidroxitriptamina: Embora as alterações na libido, desempenho sexual e satisfação sexual sejam geralmente vistas como uma manifestação de distúrbios psiquiátricos, também podem ser o resultado de tratamento medicamentoso. Em particular, há algumas provas de que os inibidores selectivos de recaptação de 5-hidroxitriptamina podem causar estas experiências sexuais adversas.
É difícil estimar com fiabilidade a incidência e gravidade de eventos adversos envolvendo desejo sexual, desempenho sexual, e satisfação sexual, possivelmente em parte porque os pacientes e os médicos estão relutantes em discutir estes aspectos. Consequentemente, as estimativas da incidência de experiências sexuais adversas e do desempenho sexual citado no rótulo do produto são susceptíveis de subestimar a incidência real destes eventos.
Em ensaios clínicos controlados por placebo envolvendo mais de 3200 pacientes, a gama de incidências relatadas de reacções adversas sexuais em pacientes do sexo masculino e feminino com depressão, distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbio de pânico, distúrbio de ansiedade social, ansiedade generalizada e distúrbio de stress pós-traumático são mostradas no Quadro 6.
Quadro 6. incidência de eventos adversos neutros em ensaios clínicos controlados
 Paroxetina placebo n (homens) 14461042 Desejo sexual hipoativo 6-15% 0-5% Disfunção ejaculatória 13-28% 0-2% Impotência 2-9% 0-3% n (mulheres) 18221340 Desejo sexual hipoativo 0-9% 0-2% Disfunção orgásmica 2-9% 0-1% Não existem estudos adequados e bem controlados que testem o efeito sobre a disfunção sexual no tratamento da paroxetina.
A paroxetina foi associada a vários casos de erecção peniana anormal. Nos casos em que os resultados eram conhecidos, os pacientes recuperaram sem sequelas.
Embora seja difícil conhecer o risco exacto de disfunção sexual associado ao uso de inibidores selectivos de recaptação de 5-hidroxitriptamina, os médicos devem ainda perguntar rotineiramente sobre estes efeitos adversos sempre que possível.
Alterações de peso e sinais vitais: Eventos adversos de perda de peso significativa podem ocorrer em alguns pacientes tratados com paroxetina. Contudo, em média, a perda de peso dos pacientes foi mínima (aproximadamente 1 libra) e a mudança entre o placebo e os grupos de controlo activo foi menor do que nos ensaios controlados. Não foram observadas alterações significativas nos sinais vitais (tensão arterial sistólica e diastólica, pulso e temperatura) em doentes tratados com paroxetina nos ensaios clínicos controlados.
Alterações no ECG: A análise dos ECGs dos 682 pacientes tratados com paroxetina e dos 415 pacientes que receberam placebo no ensaio clínico controlado mostrou que não foram observadas alterações clinicamente significativas no ECG em nenhum dos grupos de tratamento.
Testes de função hepática: Em ensaios clínicos controlados por placebo, os pacientes com função hepática anormal não demonstraram um risco mais elevado quando tratados com paroxetina em relação ao grupo que recebeu placebo. De notar, não houve diferença na percentagem de pacientes com anomalias significativas ao comparar a paroxetina com o grupo placebo em termos de fosfatase alcalina, ghrelin, aminotransferase glutâmica e bilirrubina.
Alucinações: No ensaio clínico combinado da formulação de libertação imediata do cloridrato de paroxetina, foram observadas alucinações em 22 pacientes (9089 no total) que receberam o medicamento e em 4 pacientes (3187 no total) que receberam placebo.
Relatórios pós-comercialização: Relatórios espontâneos de eventos adversos foram recebidos de pacientes que tomam paroxetina desde que a droga foi introduzida. Eventos adversos não listados acima, que podem não estar relacionados causalmente com a droga, incluem: pancreatite aguda, testes de função hepática elevada (os casos mais graves são morte devido a necrose hepática e elevação significativa de transaminases associadas a disfunção hepática grave), síndrome de Green-Barre, síndrome de Stevens-Johnson, e Síndrome de Stevens-Johnson, epidermólise bolhosa tóxica, erecção peniana anormal, síndrome de secreção hormonal antidiurética anormal, sintomas de prolactinemia, e transbordamento de leite; sintomas extrapiramidais, incluindo incapacidade sedentária, bradicinesia, anquilose tipo cogwheel, distonia, hipertonia, crise actínica associada à administração combinada de permetrina; tremores e aperto de dentes; estado persistente de epilepsia, insuficiência renal aguda, hipertensão pulmonar, alveolite alérgica, reacções alérgicas, eclâmpsia, laringoespasmo, neurite óptica, porfíria, fibrilação ventricular, taquicardia ventricular (incluindo taquicardia ventricular basculante), trombocitopenia, anemia hemolítica, eventos adversos associados a deficiências hematopoiéticas (incluindo anemia aplástica, pancitopenia, displasia da medula óssea e agranulocitose) e vasculite síndromes (por exemplo, púrpura alérgica), e nascimento pré-termo. Foi relatado um caso de aumento dos níveis sanguíneos de fenitoína após 4 semanas de administração concomitante de paroxetina e fenitoína. Também foi relatado um caso de hipotensão grave após a adição de paroxetina ao tratamento a longo prazo com metoprolol.
Contra-indicações]
Está contra-indicado em pessoas com hipersensibilidade conhecida a este produto e aos seus excipientes.
Este produto não deve ser utilizado em combinação com inibidores de monoamina oxidase (incluindo os antibióticos linezolida, um inibidor de monoamina oxidase reversível e não selectivo e azul de metileno (hipromelose)) ou no prazo de duas semanas após o fim do tratamento com inibidores de monoamina oxidase. Da mesma forma, os inibidores de monoamina oxidase não devem ser utilizados dentro de duas semanas após o fim do tratamento com este produto (ver [Interacções medicamentosas] para mais pormenores).
Este produto não deve ser utilizado em combinação com a metiodiazina. Porque, tal como outras drogas que inibem o citocromo hepático P450 isoenzima CYP450 2D6, este produto pode causar um aumento dos níveis sanguíneos de metiodiazida (ver [Interacções medicamentosas]). A metiodiazina pode causar o prolongamento do intervalo QT com arritmias ventriculares graves, que em casos graves podem levar a taquicardia ventricular basculante e morte súbita.
Este produto não deve ser combinado com pimozida
(Ver [Interacções medicamentosas]).
Precauções].
Avisos
Deterioração dos sintomas clínicos e risco de suicídio.
Os doentes adultos e pediátricos com depressão, com ou sem antidepressivos, correm o risco de agravar a sua depressão e de desenvolver uma ideação suicida e um comportamento suicida e alterações anormais no comportamento, que podem persistir até que ocorra uma remissão significativa. Sabe-se que a depressão e certas perturbações psiquiátricas estão associadas ao risco de suicídio, e estas perturbações mentais são elas próprias os mais fortes preditores de suicídio. Contudo, existem preocupações de longa data de que os antidepressivos possam desempenhar um papel na indução de um agravamento dos sintomas depressivos e no desenvolvimento de ideações e comportamentos suicidas em alguns pacientes no início do seu tratamento. Uma análise conjunta de estudos de curto prazo controlados por placebo de antidepressivos (inibidores selectivos de recaptação de 5-hidroxitriptamina e outros) mostrou um risco acrescido de ideação e comportamento suicida em comparação com placebo em crianças, adolescentes e jovens adultos (18-24 anos de idade) com depressão e outros distúrbios psiquiátricos. Contudo, os ensaios clínicos a curto prazo não demonstraram um risco acrescido de ideação e comportamento suicida com uso de antidepressivos em comparação com placebo em adultos com idade superior a 24 anos, e um risco reduzido de ideação e comportamento suicida com uso de antidepressivos em adultos com 65 anos ou mais.
Em ensaios controlados por placebo em crianças e adolescentes com depressão, perturbação obsessivo-compulsiva ou outras perturbações psiquiátricas (total de 24 ensaios clínicos de curta duração, 9 antidepressivos, mais de 4400 doentes) e em doentes adultos com depressão ou outras perturbações psiquiátricas (total de 295 ensaios clínicos de curta duração [duração média de 2 meses], 11 antidepressivos Mais de 77.000 pacientes), o risco de ideação e comportamento suicida induzido por drogas variou consideravelmente entre as drogas, mas a maioria dos estudos sobre drogas mostrou uma tendência para o aumento do risco de ideação e comportamento suicida em pacientes mais jovens. O risco absoluto de ideação e comportamento suicida variava de acordo com as indicações, com o maior risco absoluto de depressão. Embora o risco absoluto variasse entre indicações (droga versus placebo), o risco era relativamente estável entre grupos etários para diferentes indicações. O Quadro 7 fornece as diferenças de risco (número de casos por 1000 pacientes com diferenças de risco de ideação e comportamento suicida por tratamento medicamentoso e placebo).
Quadro 7
Faixa etária Número de casos por 1000 pacientes de diferença de risco de ideação e comportamento suicida de tratamento medicamentoso e placebo Número de casos de aumento de medicamento em comparação com placebo<18 14 casos de aumento 18-24 5 casos de diminuição de medicamento em comparação com placebo 25-64 1 caso de diminuição ≥65 6 casos de diminuição de medicamento em comparação com placebo Sem eventos suicidas em ensaios clínicos pediátricos. Houve eventos suicidas nos ensaios clínicos em adultos, mas o número de ocorrências não foi suficiente para tirar conclusões sobre o efeito do medicamento no suicídio.
Não se sabe se o risco de ideação e comportamento suicida se perpetua no decurso da utilização de medicamentos a longo prazo (por exemplo, após vários meses). No entanto, provas de ensaios clínicos de tratamento de manutenção controlada por placebo realizados em adultos com depressão sugerem fortemente que o uso de antidepressivos retarda a recorrência da depressão.
Independentemente da indicação tratada, todos os pacientes tratados com antidepressivos devem ser observados e monitorizados de perto para o agravamento dos sintomas clínicos, ideação e comportamento suicida, e alterações anormais no comportamento. Isto é especialmente verdade durante os meses iniciais de tratamento com o medicamento e quando se aumenta ou diminui a dose.
Ao tratar pacientes adultos e pediátricos com depressão, outros distúrbios psicóticos ou não psicóticos com antidepressivos, podem ocorrer os seguintes sintomas: ansiedade, agitação, ataques de pânico, insónia, irritabilidade, hostilidade, agressão, impulsividade, incapacidade de ficar quieto (agitação psicomotora) e mania ligeira e hipomania. Embora não tenha sido estabelecida uma relação causal entre o aparecimento destes sintomas e o agravamento da depressão e/ou o desenvolvimento da ideação e comportamento suicida, nota-se que o aparecimento destes sintomas pode ser um precursor para o desenvolvimento da ideação e comportamento suicida.
Quando os sintomas depressivos de um paciente continuam a piorar, a ideação e comportamento suicida desenvolvem-se, ou ocorrem sintomas que podem ser precursores do agravamento dos sintomas depressivos ou da ideação e comportamento suicida, os ajustamentos ao regime de tratamento, incluindo a descontinuação da medicação, devem ser cuidadosamente considerados. Isto é especialmente verdade se estes sintomas forem graves, emergentes, ou não consistentes com os sintomas actuais do paciente.
Se for tomada a decisão de interromper o tratamento, a dose deve ser reduzida o mais rapidamente possível, mas ter consciência de que a interrupção abrupta pode causar alguns sintomas (ver [Precauções] e [Dosagem]).
Ao tratar crianças com depressão ou outras perturbações psicóticas ou não psicóticas com antidepressivos, os membros da família e os prestadores de cuidados devem ser lembrados da necessidade de monitorizar o doente quanto a agitação, irritabilidade, alterações de comportamento anormais, outros sintomas acima mencionados, e ideação e comportamento suicida, e de comunicar estes sintomas a um profissional de saúde logo que ocorram. Os membros da família e os prestadores de cuidados devem monitorizar diariamente o doente quanto a estes sintomas. Ao utilizar este produto, a prescrição deve começar com a menor quantidade e ser acompanhada de uma boa gestão do paciente para reduzir o risco de overdose.
Rastreio de doentes com doença bipolar.
Os episódios depressivos podem ser a manifestação inicial da desordem bipolar. É geralmente aceite (embora não esclarecido por ensaios controlados) que o tratamento de tais episódios apenas com antidepressivos pode aumentar a probabilidade de episódios mistos/maníacos em doentes em risco de desordem bipolar. Não é claro se os sintomas acima mencionados implicam que tal transição possa ocorrer. No entanto, os doentes com sintomas depressivos devem ser adequadamente examinados para detectar o risco de distúrbio bipolar antes de se iniciar o tratamento com antidepressivos; este exame deve incluir um historial psiquiátrico detalhado, incluindo um historial familiar de suicídio e um historial familiar de distúrbio bipolar e depressão. Este produto não está aprovado para o tratamento da desordem bipolar.
Síndrome da 5-hidroxitriptamina
Semelhante a outros medicamentos 5-hidroxitriptriptaminérgicos, a síndrome da 5-hidroxitriptamina (uma condição potencialmente fatal) pode ocorrer com tratamento com paroxetina, especialmente quando combinada com outros medicamentos que possam actuar no sistema transmissor de 5-hidroxitriptamina (por exemplo, tretinoína, inibidores selectivos da recaptação de 5-hidroxitriptamina, inibidores da recaptação de noradrenalina, sais de lítio, sibutramina, anfetaminas, hipericão [ Extracto de hipericão], fentanil e seus análogos, tramadol, metanfetamina, tapentadol, petidina, metadona, pentazocina, antidepressivos tricíclicos, triptofano e buspirona), em combinação com medicamentos que prejudicam o metabolismo da 5-hidroxitriptamina (por exemplo, azul de metileno para MAOIs), em combinação com substâncias precursoras da 5-hidroxitriptamina (por exemplo, suplementos de triptofano), com antipsicóticos ou com outros quando combinado com medicamentos antipsicóticos ou com outros antagonistas da dopamina.
A síndrome das 5-hidroxitriptaminas pode incluir alterações do estado mental (por exemplo, agitação, alucinações, delírio, coma), instabilidade autonómica (por exemplo, taquicardia, instabilidade da tensão arterial, hipertermia, sudação, ruborização e tonturas), distúrbios neuromusculares (por exemplo, tremor, tonicidade, mioclonus, hiperreflexia, discinesia), convulsões e sintomas gastrointestinais (por exemplo, náuseas, vómitos, diarreia). A síndrome mais grave da 5-hidroxitriptamina é semelhante às manifestações da síndrome maligna do bloqueador nervoso e inclui hipertermia, tonicidade muscular, instabilidade autonómica possivelmente acompanhada por flutuações rápidas dos sinais vitais, e alteração do estado mental.
A co-administração deste produto com MAOIs é proibida. A paroxetina também não deve ser utilizada em doentes a serem tratados com IMAO, tais como linezolida ou azul de metileno intravenoso. A via de administração do azul de metileno em todos os relatórios foi intravenosa na gama de doses de 1 mg/kg a 8 mg/kg. Não foram relatadas outras vias (por exemplo, comprimido oral ou injecção local de tecido) ou doses mais baixas de azul de metileno. Em alguns casos, os doentes que tomam paroxetina podem ter de ser tratados com MAOIs, tais como linezolida ou azul de metileno intravenoso. A paroxetina deve ser descontinuada antes de começar o tratamento com MAOIs.
Se houver uma necessidade clínica razoável de combinar paroxetina com algum inibidor selectivo de recaptação de 5-hidroxitriptamina, inibidor de recaptação de norepinefrina ou outro fármaco 5-hidroxitriptaminérgico (por exemplo, traptanos, antidepressivos tricíclicos, mirtazapina, fentanil, sais de lítio, tramadol, buspirona, triptofano e erva de São João [extracto de Hypericum perforatum]), recomenda-se uma monitorização atenta do doente. especialmente no início do tratamento e em doses crescentes.
O uso combinado de precursores de paroxetina e 5-hidroxitriptamina (por exemplo, suplementos de triptofano) não é recomendado.
Quando estes eventos ocorrem, a paroxetina e quaisquer medicamentos combinados 5-hidroxitriptriptaminérgicos devem ser imediatamente descontinuados e iniciada a terapia de apoio sintomático.
Glaucoma de ângulo fechado
Em pacientes com ângulos atriais estreitos na anatomia que não tenham sido submetidos a iridotomia definitiva, a dilatação da pupila após o uso de múltiplos antidepressivos (incluindo paroxetina) pode causar episódios glaucomatosos devido ao fechamento do ângulo atrial.
Possível interacção com metiodiazida: Um ensaio in vivo mostrou que as drogas inibidoras de CYP2D6- (por exemplo, paroxetina) podem aumentar os níveis plasmáticos de metiodiazida e, portanto, a combinação de paroxetina e metiodiazida não é recomendada (ver [Contra-indicações] e [Precauções]). A metiodiazida pode causar o prolongamento do intervalo QT com arritmias ventriculares graves, que em casos graves pode levar a taquicardia ventricular de ponta de torção e morte súbita.
Informação geral.
Mania/hipomania: Durante ensaios pré-comercialização, a hipomania ou mania foi observada em aproximadamente 1,0% dos doentes deprimidos monofásicos tratados com comprimidos de cloridrato de paroxetina, enquanto a hipomania ou mania foi observada em aproximadamente 1,1% dos doentes tratados com controlos activos e 0,3% dos doentes deprimidos monofásicos tratados com placebo. Num subgrupo de doentes classificados como tendo doença bipolar, a incidência de mania no grupo de tratamento com paroxetina em comprimidos foi de 2,2% em comparação com 11,6% no grupo combinado de controlo activo. Como com todos os outros medicamentos eficazes no tratamento da depressão, os comprimidos de paroxetina cloridrato devem ser utilizados com precaução em doentes com um historial de mania.
Convulsões: Em ensaios pré-comercialização, as convulsões ocorreram em 0,1% dos pacientes tratados com comprimidos de cloridrato de paroxetina, uma incidência semelhante à associada a outros medicamentos que são eficazes no tratamento da depressão. Os comprimidos de cloridrato de paroxetina devem ser utilizados com precaução em doentes com um historial de convulsões. O cloridrato de paroxetina comprimidos deve ser descontinuado em qualquer doente que sofra convulsões.
Descontinuação do tratamento com comprimidos de cloridrato de paroxetina: Estudos clínicos recentes que apoiam a utilização de comprimidos de cloridrato de paroxetina para as múltiplas indicações para as quais foram aprovados utilizaram um regime de redução gradual da dose em vez da descontinuação imediata do tratamento. A redução da dose utilizada nos ensaios clínicos para ansiedade generalizada e transtorno de stress pós-traumático utilizou uma redução gradual da dose diária em 10 mg/dia por semana. Quando a dose diária atingiu 20 mg/dia, os doentes continuaram a receber esta dose durante 1 semana antes de interromper o tratamento.
Após a utilização deste regime no estudo, a incidência dos seguintes acontecimentos adversos foi ≥2% em doentes tratados com comprimidos de cloridrato de paroxetina e foi pelo menos 1 vez mais elevada do que no grupo placebo: sonhos anormais, sensações anormais e tonturas. Na maioria dos pacientes, estes eventos eram de gravidade ligeira a moderada e eram auto-limitados, não exigindo qualquer intervenção médica.
Durante a comercialização de comprimidos de cloridrato de paroxetina e outros inibidores selectivos de recaptação de 5-hidroxitriptamina e inibidores de recaptação de norepinefrina, foram comunicados espontaneamente vários eventos adversos após a descontinuação destes medicamentos (especialmente após a descontinuação abrupta), incluindo: irritabilidade do humor, irritabilidade, agitação, tonturas, distúrbios sensoriais (p. ex., distúrbios sensoriais semelhantes a choque eléctrico e zumbido), ansiedade, confusão, dor de cabeça sonolência, alterações de humor, insónia, e mania suave. Embora a maioria destes eventos sejam auto-limitados, foram relatados graves sintomas de abstinência.
Os pacientes devem ser monitorizados para estes sintomas ao interromper o tratamento com comprimidos de cloridrato de paroxetina. Sempre que possível, recomenda-se uma redução gradual da dose em vez de uma cessação abrupta da dosagem. Se os sintomas de intolerância ocorrerem após uma redução da dose ou cessação do tratamento, poderá ser necessário considerar continuar a dar a dose previamente prescrita. O médico pode então continuar a reduzir a dose a um ritmo mais gradual (ver [DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO]).
Para acontecimentos adversos notificados em doentes pediátricos após a interrupção do tratamento com comprimidos de cloridrato de paroxetina, ver [Dosagem pediátrica].
Tamoxifen.
Vários estudos clínicos demonstraram que a combinação com paroxetina reduz a sua eficácia em termos de risco de recidiva/mortalidade do cancro da mama devido à sua inibição irreversível do CYP2D6 (ver [Interacções medicamentosas]). Este risco pode aumentar com a duração da dose combinada. No entanto, este risco não foi confirmado em outros estudos. Não foi determinado se a co-administração de paroxetina e tamoxifeno tem um efeito negativo significativo sobre a eficácia do tamoxifeno. Um estudo sugere que o risco pode aumentar com uma maior duração da terapia combinada. Quando o tamoxifen é utilizado para combater o cancro da mama, os prescritores devem considerar antidepressivos alternativos que tenham pouco ou nenhum efeito inibidor sobre o CYP2D6.
A sedação não pode.
A utilização deste ou de outros inibidores selectivos de recaptação de 5-hidroxitriptamina está associada ao desenvolvimento de incapacidade sedentária, caracterizada por sentimentos internos inquietos e excitação psicomotora, tais como a incapacidade de ficar quieto ou em silêncio, muitas vezes devido à angústia auto-consciente. Esta condição é mais provável que ocorra nas primeiras semanas de tratamento.
Hiponatraemia: O tratamento com inibidores selectivos de recaptação de 5-hidroxitriptamina, incluindo paroxetina, e inibidores de recaptação de norepinefrina, pode resultar em hiponatraemia. Em muitos casos, a hiponatraemia é o resultado da síndrome de secreção anormal da hormona antidiurética (SIADH). Foram observados casos de níveis de soro de sódio abaixo de 110 mmol/L. Os doentes idosos tratados com inibidores selectivos de recaptação de 5-hidroxitriptamina e inibidores de recaptação de norepinefrina podem estar em maior risco de desenvolver hiponatraemia. Além disso, o risco de hiponatraemia pode ser maior em doentes que estejam a tomar diuréticos ou em doentes que desenvolvam défice de volume (ver [Uso Geriátrico]). Em doentes que apresentem hiponatremia sintomática, deve ser considerada a interrupção do tratamento com este produto e deve ser dada uma intervenção médica apropriada. Os sinais e sintomas de hiponatraemia incluem dor de cabeça, fraca concentração, perturbações da memória, confusão, fraqueza, instabilidade e a possibilidade de queda. Em casos graves ou agudos, os sinais e sintomas podem também incluir alucinações, síncope, convulsões, coma, paragem respiratória e morte.
Sangramento anormal: Os inibidores selectivos de recaptação de 5-hidroxitriptamina, incluindo paroxetina e norepinefrina podem aumentar o risco de eventos de sangramento. O uso combinado de aspirina, AINEs, warfarina e outros anticoagulantes pode aumentar este risco. Os relatórios de casos e estudos epidemiológicos (controlo de casos e desenhos de coorte) demonstraram que os medicamentos que podem interferir com a recaptação de 5-hidroxitriptamina estão associados a eventos de hemorragia gastrointestinal. A gama de eventos de hemorragia associados a inibidores selectivos de recaptação de 5-hidroxitriptamina e inibidores de recaptação de norepinefrina é ampla e inclui petéquias, hematomas, epistaxe e petéquias, bem como eventos de hemorragia com risco de vida. Os pacientes devem ser particularmente cautelosos quanto ao risco de hemorragia associado à combinação de paroxetina e AINE, aspirina ou outros medicamentos que afectam o efeito anticoagulante.
Fracturas: Uma associação entre tratamento antidepressivo e fracturas foi relatada em estudos epidemiológicos sobre o risco de fracturas após exposição a certos antidepressivos, incluindo inibidores selectivos da recaptação de 5-hidroxitriptamina. Há muitas razões para esta observação, mas não é claro até que ponto o risco de fractura está directamente relacionado com o tratamento selectivo inibidor da recaptação de 5-hidroxitriptamina. A presença de dor óssea inexplicável, pressão perfurante, inchaço ou contusão em doentes tratados com paroxetina deve ser considerada para a possibilidade de fracturas patológicas, ou seja, fracturas causadas por traumas muito pequenos em doentes com densidade mineral óssea reduzida.
Utilização em doentes com doença concomitante: Há uma experiência clínica limitada no que respeita à utilização de comprimidos de cloridrato de paroxetina em doentes com doença sistémica concomitante específica. Aconselha-se cautela na utilização de comprimidos de cloridrato de paroxetina em doentes com doenças ou condições que possam afectar as respostas metabólicas ou hemodinâmicas.
Tal como com outros inibidores selectivos de recaptação de 5-hidroxitriptamina, tem havido poucos relatos de dilatação pupilar em estudos pré-comercialização com pastilhas de cloridrato de paroxetina. Vários casos de glaucoma agudo de fecho angular associado ao tratamento com paroxetina têm sido relatados na literatura. Deve ter-se cuidado ao prescrever comprimidos de cloridrato de paroxetina a doentes com glaucoma de ângulo estreito, uma vez que a dilatação da pupila pode levar ao fechamento agudo do ângulo atrial em doentes com glaucoma de ângulo estreito.
Os comprimidos de cloridrato de paroxetina não foram avaliados nem utilizados com experiência em doentes com historial de enfarte do miocárdio recente ou doença cardíaca instável. Estes pacientes não foram inscritos em estudos clínicos em ensaios pré-comercialização do produto. No entanto, num ensaio duplo-cego, controlado por placebo, a avaliação do ECG de 682 doentes tratados com comprimidos de cloridrato de paroxetina mostrou que os comprimidos de cloridrato de paroxetina não estavam associados a anomalias significativas do ECG. Da mesma forma, o produto não causou quaisquer alterações clinicamente importantes no ritmo cardíaco ou na pressão arterial.
Os níveis sanguíneos de paroxetina foram elevados em doentes com função renal gravemente afectada (clearance de creatinina < 30 ml/min) ou com função hepática gravemente afectada. Portanto, nestes pacientes deve ser utilizada uma dose inicial mais baixa (ver [DOSAGE]).
Informação de referência do paciente: Os comprimidos de cloridrato de paroxetina não devem ser mastigados ou esmagados e devem ser engolidos inteiros.
Os doentes devem ser avisados sobre o risco de síndrome de 5-hidroxitriptamina com uso concomitante de comprimidos de cloridrato de paroxetina e trospium, tramadol ou outros medicamentos 5-hidroxitriptaminérgicos.
Os doentes devem ser informados de que a administração de comprimidos de cloridrato de paroxetina pode causar uma ligeira dilatação pupilar e pode levar a glaucoma de fecho angular em indivíduos susceptíveis. A maioria dos glaucomas pré-existentes é glaucoma de ângulo aberto, já que o glaucoma de ângulo fechado pode ser completamente tratado por iridotomia após o diagnóstico. O glaucoma de ângulo aberto não é um factor de risco para o glaucoma de ângulo fechado. Os pacientes que são diagnosticados como susceptíveis ao glaucoma de ângulo fechado podem ser submetidos a cirurgia profiláctica (por exemplo, iridotomia).
O prescritor ou outro profissional de saúde deve informar o doente, a família do doente e o profissional de saúde do doente sobre os benefícios e riscos associados ao tratamento com comprimidos de cloridrato de paroxetina e deve aconselhar sobre a utilização apropriada dos comprimidos de cloridrato de paroxetina. O prescritor ou profissional de saúde deve orientar o doente, a família do doente e os prestadores de cuidados de saúde do doente através do guia de medicação e ajudá-los a compreender o seu conteúdo. Os pacientes devem ter a oportunidade de discutir o conteúdo do guia de medicamentos e ter acesso às respostas às suas perguntas.
Os doentes devem ser informados das questões abaixo enumeradas e devem ser solicitados a informar o seu prescritor se desenvolverem estas condições enquanto tomam comprimidos de cloridrato de paroxetina.
Deterioração clínica e risco de suicídio: Os doentes, as suas famílias e os seus prestadores de cuidados devem ser encorajados a prestar especial atenção à presença de ansiedade, agitação, ataques de pânico, insónia, irritabilidade, hostilidade, agressão, impulsividade, incapacidade de ficar quietos (agitação psicomotora), mania ligeira, mania, outras alterações de comportamento anormais, agravamento da depressão e suicídio ideação. Como podem ocorrer mudanças repentinas, a família e os prestadores de cuidados de saúde do paciente devem estar diariamente atentos a estes sintomas. Estes sintomas devem ser particularmente notados e comunicados ao prescritor ou profissional de saúde do paciente se forem graves, aparecerem subitamente ou não fizerem parte dos sintomas pré-existentes do paciente. Estes sintomas podem estar associados a um risco acrescido de ideação e comportamento suicida e requerem uma vigilância muito apertada e podem exigir uma mudança na medicação.
Medicamentos que podem interferir com hemostasia (por exemplo AINEs, aspirina, warfarina): Os pacientes devem ser particularmente cautelosos com a combinação de paroxetina e AINEs, aspirina ou outros medicamentos que afectam a anticoagulação, uma vez que a combinação de medicamentos psicoactivos que interferem com a recaptação de 5-hidroxitriptamina com estes medicamentos está associada a um risco acrescido de hemorragia.
Interferência com a cognição e capacidades motoras: Qualquer droga psicotrópica activa pode prejudicar o julgamento, o pensamento ou as capacidades motoras. Embora estudos clínicos controlados tenham demonstrado que os comprimidos de cloridrato de paroxetina não prejudicam o desempenho psicomotor, os pacientes devem ser particularmente cautelosos quando operam maquinaria perigosa, incluindo a condução, até terem a certeza razoável de que o tratamento com comprimidos de cloridrato de paroxetina não interferirá com a sua capacidade de se dedicarem a estas actividades.
Conclusão do curso de tratamento: Embora os pacientes possam sentir melhorias durante as 1 a 4 semanas de tratamento com comprimidos de cloridrato de paroxetina, devem ainda assim ser aconselhados a continuar o tratamento como indicado.
Combinação de medicamentos: Os pacientes devem ser aconselhados a informar o seu médico caso estejam a tomar ou planeiem tomar qualquer prescrição ou medicamentos de venda livre devido à possibilidade de interacções medicamentosas.
Álcool: Embora estudos tenham demonstrado que os comprimidos de cloridrato de paroxetina não aumentam a deficiência mental e motora induzida pelo álcool, os pacientes devem ainda assim ser aconselhados a evitar a ingestão de álcool enquanto tomam comprimidos de cloridrato de paroxetina.
Mulheres grávidas e lactantes].
Fertilidade: Alguns ensaios clínicos demonstraram que os SSRIs (incluindo a paroxetina) podem afectar a qualidade do esperma. Tais efeitos parecem ser reversíveis após a interrupção do tratamento. As alterações na qualidade do esperma podem afectar a fertilidade de alguns homens.
Gravidez e lactação: Estudos com animais mostraram que a paroxetina não é teratogénica e não tem efeitos embriotóxicos selectivos. Estudos epidemiológicos recentes sobre os resultados da gravidez após a exposição aos antidepressivos no primeiro trimestre informaram um risco acrescido de malformações congénitas associadas à utilização de paroxetina, particularmente no contexto cardiovascular (por exemplo, defeito do septo atrial). Estes dados sugerem que o risco de defeitos cardiovasculares em bebés cujas mães foram expostas à paroxetina é de aproximadamente 1 em 50, em comparação com um risco esperado de aproximadamente 1 em 100 na população em geral.
Nas mulheres que estão grávidas ou que planeiam engravidar, a paroxetina só deve ser utilizada pelo prescritor se o benefício potencial superar o risco potencial, caso contrário deve ser escolhido um tratamento alternativo. Se uma mulher grávida precisar de descontinuar o tratamento com paroxetina, o prescritor deve consultar [Dosagem] – Descontinuação da paroxetina e [Precauções] – Sintomas de descontinuação do tratamento com paroxetina em adultos.
Embora não se conheça uma relação causal entre o parto prematuro e o tratamento medicamentoso, o parto prematuro foi relatado em mulheres grávidas expostas a paroxetina ou outros inibidores selectivos da recaptação de 5-hidroxitriptamina.
Se as mães continuarem a utilizar a paroxetina no final da gestação, o recém-nascido deve ser observado, uma vez que foram relatadas complicações em recém-nascidos expostos à paroxetina ou outros SSRIs no final do segundo trimestre. No entanto, não foi estabelecida uma relação causal com o tratamento medicamentoso. Os resultados clínicos que têm sido relatados incluem: problemas respiratórios, cianose, apneia, convulsões, instabilidade da temperatura, dificuldades de alimentação, vómitos, hipoglicemia, hipertonia, hipotonia, hiperreflexia, tremor, hipersensibilidade, irritabilidade, letargia, choro frequente e letargia. Em alguns casos, os sintomas comunicados foram descritos como sintomas de abstinência neonatal. Na maioria dos casos, estas complicações são relatadas como ocorrendo imediatamente ou pouco depois da entrega (<24 horas).
Estudos epidemiológicos demonstraram que a utilização de inibidores selectivos de recaptação de 5-HT (incluindo paroxetina) durante a gravidez, especialmente no segundo trimestre, aumenta o risco de hipertensão pulmonar persistente no recém-nascido. Nas pessoas que utilizaram inibidores selectivos de recaptação de 5-HT no final da gravidez, o risco aumentado foi relatado como sendo mais de 4 a 5 vezes maior do que na população geral (taxa de 1-2 por 1000 mulheres).
Uma pequena quantidade de paroxetina é excretada no leite materno.
Em estudos publicados, as concentrações de soro em bebés amamentados eram indetectáveis (<2 ng/ml) ou muito baixas (<4 ng/ml). Não havia sinais de efeitos de drogas nestes bebés. Apesar disto, a paroxetina não deve ser utilizada durante a amamentação a menos que haja provas de que o benefício esperado para a mãe supera o possível risco para o bebé.
[Dosagem pediátrica].
A segurança e eficácia do medicamento em pacientes pediátricos e adolescentes com menos de 18 anos de idade não foi estabelecida.
[Uso geriátrico].
Os inibidores selectivos de recaptação de 5-hidroxitriptamina e de recaptação de norepinefrina, incluindo paroxetina, têm sido associados a hiponatremia clinicamente significativa em doentes idosos, com um risco mais elevado deste evento adverso em doentes idosos (ver [PRECAUÇÕES] – Hiponatremia).
Em ensaios clínicos pré-comercialização de paroxetina a nível mundial, 17% dos doentes tratados com paroxetina (aproximadamente 700 casos) tinham 65 anos de idade ou mais. Estudos farmacocinéticos mostraram que a depuração de paroxetina é reduzida na população idosa. Por conseguinte, recomenda-se uma dose inicial mais baixa para pacientes idosos. Contudo, não houve diferença geral nos acontecimentos adversos entre os doentes idosos e os mais jovens e a eficácia foi comparável entre os doentes mais jovens e os mais velhos (ver [DOSAGE]).
Interacções medicamentosas]
Triptofano: Tal como com outros inibidores de recaptação de 5-hidroxitriptamina, podem ocorrer interacções entre a paroxetina e o triptofano quando co-administrados. Quando se deu triptofano a doentes que tomavam comprimidos de cloridrato de paroxetina, os principais eventos adversos relatados incluíam dores de cabeça, náuseas, suores e tonturas. Por conseguinte, não é recomendada a co-administração de comprimidos de hidrocloreto de paroxetina com triptofano (ver [Precauções] – síndrome da 5hidroxitriptamina).
Inibidores da monoamina oxidase: ver [Contra-indicações] e [Precauções].
Perhexilina: Num estudo controlado em indivíduos saudáveis, após um ajustamento de dose ascendente dos comprimidos de cloridrato de paroxetina para 60 mg diários, a coadministração de uma dose única de 2 mg de perhexilina resultou num aumento médio da AUC de 151% e num aumento médio da Cmax de 62% em relação ao tratamento da lista de perhexilina. O aumento da AUC e Cmax de permetrina foi causado pelo efeito inibidor da paroxetina CYP2D6. A combinação de permetrina com comprimidos de hidrocloreto de paroxetina está contra-indicada devido ao estreito índice terapêutico de permetrina e ao conhecido prolongamento do intervalo QT (ver [Contra-indicações]).
5-hidroxitriptaminérgicos: Com base no mecanismo de acção dos inibidores de recaptação noradrenérgicos e dos inibidores selectivos de recaptação de 5-hidroxitriptamina, incluindo o cloridrato de paroxetina, e no possível desenvolvimento da síndrome da 5-hidroxitriptamina, recomenda-se a utilização de comprimidos de cloridrato de paroxetina em combinação com outros medicamentos que possam afectar o sistema neurotransmissor 5-hidroxitriptaminérgico (por exemplo, tritanos, lítio, fentanil, tramadol, anfetaminas ou St. Herb [Hypericum perforatum extract]) com especial cuidado (ver [Precauções] Síndrome de 5-Hidroxitriptamina).
É proibida a utilização de comprimidos de paroxetina com MAOI (incluindo linezolida e azul de metileno intravenoso) (ver [Contra-indicações]). A combinação de Cloridrato de Paroxetina comprimidos com outros inibidores selectivos de recaptação de 5-hidroxitriptamina, inibidores de recaptação de noradrenalina ou triptofano não é recomendada.
Tioridazina: Ver [Contra-indicações] e [Precauções].
Warfarin: Os dados preliminares sugerem uma interacção farmacodinâmica entre paroxetina e warfarin (aumento da hemorragia na presença de tempo inalterado de protrombina). Deve ter-se cuidado ao combinar o cloridrato de paroxetina comprimidos com warfarina, devido à pouca experiência clínica. (Ver [Precauções]).
Tretinoína: O desenvolvimento da síndrome de 5-hidroxitriptamina após tratamento com inibidores selectivos de recaptação de 5-hidroxitriptamina e tretinoína raramente tem sido relatado em relatórios pós-comercialização. Se for clinicamente necessária uma terapia combinada com comprimidos de hidrocloreto de paroxetina e um tritano, recomenda-se a observação atenta do doente, particularmente no início do tratamento e durante a fase de dose-escalonamento (ver [Precauções] síndrome de 5-hidroxitriptamina).
Drogas que podem afectar o metabolismo hepático: O metabolismo e a farmacocinética da paroxetina podem ser afectados pela indução ou inibição de enzimas metabolizadoras de drogas.
Cimetidina: A cimetidina é capaz de inibir uma série de enzimas (oxidantes) citocromo P450. Num estudo, foram administrados por via oral comprimidos de paroxetina em estado estável (30 mg uma vez por dia) durante 4 semanas e as concentrações sanguíneas de paroxetina em estado estável aumentaram cerca de 50% durante a última semana de co-administração com cimetidina oral (300 mg três vezes por dia). Portanto, quando co-administrado com este fármaco, a dose de comprimidos de cloridrato de paroxetina deve ser ajustada de acordo com o efeito clínico após a administração de uma dose inicial de 20 mg. O efeito da paroxetina sobre a farmacocinética da cimetidina não foi estudado.
Fenobarbital: O fenobarbital é capaz de induzir uma variedade de enzimas citocromo P450 (oxidantes). Quando os comprimidos de cloridrato de paroxetina foram administrados como dose oral única de 30 mg em estado estável fenobarbital (100 mg administrados uma vez por dia durante 14 dias), a AUC e o T1/2 de paroxetina diminuíram relativamente à monoterapia com paroxetina (diminuição média de 25% e 38%, respectivamente). O efeito da paroxetina sobre a farmacocinética do fenobarbital não foi estudado. Como os comprimidos de cloridrato de paroxetina têm farmacocinética não linear, os resultados deste estudo podem não ser representativos de uma co-administração a longo prazo. Uma vez que não é necessário qualquer ajustamento inicial da dose dos comprimidos de cloridrato de paroxetina para co-administração com fenobarbital, qualquer ajustamento subsequente da dose deve ser feito com base nos efeitos clínicos.
Fenitoína: Quando uma única dose oral de 30 mg de comprimidos de cloridrato de paroxetina foi administrada em estado estacionário de fenitoína (300 mg uma vez por dia durante 14 dias), a AUC e a T1/2 de paroxetina diminuíram relativamente à monoterapia com comprimidos de cloridrato de paroxetina (em média 50% e 35%, respectivamente). Num outro estudo, quando uma única dose oral de 300 mg de fenitoína foi administrada em estado estacionário de paroxetina (30 mg administrados uma vez por dia durante 14 dias), houve uma ligeira diminuição da AUC de fenitoína relativamente à monoterapia com fenitoína (diminuição média de aproximadamente 12%). Uma vez que ambos os fármacos exibiram farmacocinética não linear, o estudo acima referido não é representativo da co-administração a longo prazo de ambos os fármacos. Uma vez que não é necessário qualquer ajustamento inicial da dose dos comprimidos de cloridrato de paroxetina para co-administração com fenitoína, qualquer ajustamento subsequente da dose deve basear-se nos efeitos clínicos (ver relatório [Reacções adversas] pós-comercialização).
Drogas metabolizadas através do CYP2D6.
Uma variedade de medicamentos, incluindo os mais eficazes no tratamento da depressão (paroxetina, outros inibidores selectivos da recaptação de 5-hidroxitriptamina, vários antidepressivos tricíclicos), são metabolizados pela isoenzima citocromo P450 CYP2D6. Semelhante a outros medicamentos metabolizados via CYP2D6, a paroxetina pode inibir significativamente a actividade desta isoenzima. Na maioria dos pacientes (> 90%), esta isoenzima CYP2D6 está saturada no início da administração de comprimidos de cloridrato de paroxetina. Num estudo, a administração diária estável de comprimidos de cloridrato de paroxetina (20 mg uma vez por dia) aumentou Cmax, AUC e T1/2 de uma dose única de desipramina (100 mg) numa média de 2, 5 e 3 vezes, respectivamente. Num estudo, em doentes que receberam estavelmente risperidona (4 a 8 mg/dia), a administração diária de 20 mg de paroxetina aumentou as concentrações médias de risperidona plasmática em aproximadamente 4 vezes, diminuiu as concentrações médias de 9-hidroxirisperidona plasmática em aproximadamente 10%, e aumentou as concentrações de ingrediente activo plasmático (combinação total de risperidona mais hidroxirisperidona) em aproximadamente 1,4 vezes. No CYP2D6 voluntários saudáveis de metabolização rápida, a paroxetina era co-administrada a 20 mg diários com atomoxetina a 20 mg de 12 em 12 horas. Isto resultou em valores de Cmax de atomoxetina 6 a 8 vezes mais elevados em relação à monoterapia com atomoxetina. Por conseguinte, podem ser necessários ajustes à atomoxetina e recomenda-se um ajuste para baixo da dose inicial de atomoxetina quando a atomoxetina é co-administrada com a paroxetina.
A combinação de comprimidos de cloridrato de paroxetina com outros medicamentos metabolizados via citocromo CYP2D6 não foi formalmente estudada, mas a dose dos comprimidos de cloridrato de paroxetina ou de outros medicamentos deve ser inferior à dose normal prescrita.
Portanto, a coadministração de comprimidos de cloridrato de paroxetina com outros medicamentos metabolizados por esta enzima, incluindo medicamentos específicos eficazes no tratamento da depressão (por exemplo, nortriptilina, amitriptilina, prometazina, desipramina e fluoxetina), fenotiazina, risperidona, medicamentos antiarrítmicos da classe 1C (por exemplo, propafenona, flecainida e entocainida) ou medicamentos que inibem esta enzima (por exemplo, quinidina) deve ser Deve ser exercida especial cautela.
No entanto, a tioridazina não deve ser co-administrada com paroxetina porque o risco de arritmias ventriculares graves e morte súbita pode estar associado ao aumento dos níveis de tioridazina plasmática (ver [Contra-indicações]).
O Tamoxifen é um medicamento precursor que requer a activação metabólica do CYP2D6. A inibição de CYP2D6 causada pela paroxetina pode levar a uma diminuição dos níveis sanguíneos do metabolito activo 4-hidroxi-N-desmetilamoxifeno (Endoxifeno), reduzindo assim a eficácia do tamoxifeno (ver [Precauções]).
Em estado estacionário, quando a via do CYP2D6 está saturada, a depuração da paroxetina é principalmente mediada por isoenzimas P450 que, ao contrário do CYP2D6, não mostram evidência de saturação (ver [Precauções]).
Medicamentos metabolizados via citocromo CYP3A4: Estudos de interacção in vivo envolvendo a coadministração de paroxetina com terfenadina (um substrato de citocromo CYP3A4) em estado estacionário mostraram que a paroxetina não afecta a farmacocinética da terfenadina. Além disso, estudos in vitro demonstraram que o cetoconazol, um potente inibidor da actividade do CYP3A4, é pelo menos 100 vezes mais potente que a paroxetina na inibição do metabolismo de vários substratos desta enzima, incluindo terfenadina, astemizol, cisapride, triazolam e ciclosporina. A inibição da actividade do CYP3A4 pela paroxetina não é clinicamente significativa com base na associação entre o in vitro Ki da paroxetina e a falta de efeito da paroxetina na depuração in vivo da terfenadina que prediz o efeito da paroxetina sobre outros substratos de CYP3A4.
Antidepressivos tricíclicos: Deve ter-se especial cuidado ao co-administrar antidepressivos tricíclicos e comprimidos de hidrocloreto de paroxetina, uma vez que a paroxetina pode inibir o metabolismo dos antidepressivos tricíclicos. Quando os antidepressivos tricíclicos são administrados em combinação com comprimidos de hidrocloreto de paroxetina, as concentrações de antidepressivos tricíclicos no plasma podem ter de ser monitorizadas e a dose de antidepressivos tricíclicos pode ter de ser reduzida (ver [Interacções medicamentosas] Drogas metabolizadas pelo citocromo CYP2D6).
Medicamentos altamente ligados às proteínas plasmáticas: Como a paroxetina está altamente ligada às proteínas plasmáticas, a administração de comprimidos de cloridrato de paroxetina em pacientes que recebem outro medicamento com uma elevada taxa de ligação às proteínas plasmáticas pode aumentar a concentração livre do outro medicamento, conduzindo a eventos adversos. Pelo contrário, a paroxetina também pode causar reacções adversas quando é substituída por outros medicamentos com uma elevada taxa de ligação.
Drogas que interferem com hemostasia (por exemplo, AINEs, aspirina, e warfarina): a serotonina libertada pelas plaquetas desempenha um papel importante na hemostasia. Estudos epidemiológicos de caso-controlo e de coorte demonstraram uma associação entre o uso de drogas psicoactivas que podem interferir com a recaptação de 5-hidroxitriptamina e a ocorrência de hemorragia gastrointestinal superior, e também demonstraram que a combinação de AINEs ou aspirina pode aumentar o risco de hemorragia. Estudos têm relatado alterações nos efeitos anticoagulantes, incluindo aumento da hemorragia, quando são utilizados inibidores selectivos de recaptação de 5-hidroxitriptamina ou inibidores de recaptação de norepinefrina em combinação com a warfarina. Deve ser recebido um controlo cuidadoso ao iniciar ou parar a terapia com paroxetina em doentes a serem tratados com warfarina.
Álcool: Embora estudos tenham demonstrado que os comprimidos de cloridrato de paroxetina não aumentam a diminuição das capacidades mentais e motoras induzidas pelo álcool, os pacientes devem ser aconselhados a evitar o álcool enquanto tomam comprimidos de cloridrato de paroxetina.
Lítio: Estudos de dosagem múltipla mostraram que não existe interacção farmacocinética entre comprimidos de paroxetina e carbonato de lítio. No entanto, deve ter-se cuidado ao co-administrar pastilhas de cloridrato de paroxetina com lítio devido ao potencial para síndrome de 5-hidroxitriptamina.
Digoxina: A farmacocinética da paroxetina em estado estacionário mantém-se inalterada quando a digoxina é administrada em estado estacionário. A digoxina média AUC em estado estacionário diminuiu aproximadamente 15% quando a paroxetina foi administrada. Devido à menor experiência clínica, a co-administração da paroxetina com a digoxina deve ser particularmente cautelosa.
Diazepam: Em estado estacionário, o diazepam não pode afectar a farmacocinética da paroxetina. O efeito da paroxetina no diazepam ainda não foi avaliado.
Prociclidina: A administração oral diária de comprimidos de hidrocloreto de paroxetina (30 mg, uma vez por dia) resultou num aumento de 35%, 37% e 67% dos valores de AUC0-24, Cmax e Cmin para a prociclidina (5 mg, oral, uma vez por dia), respectivamente, em relação à monoterapia de prociclidina em estado estacionário. Se forem observados efeitos anticolinérgicos, a dose de prociclidina deve ser reduzida.
Beta-bloqueadores: Num estudo, o propranolol (80 mg duas vezes por dia) foi administrado oralmente durante 18 dias, e durante os últimos 10 dias de co-administração com comprimidos de cloridrato de paroxetina (30 mg uma vez por dia), as concentrações sanguíneas estabelecidas em estado estacionário de propranolol não se alteraram. O efeito do propranolol sobre a paroxetina não foi avaliado (ver relatório [Reacções adversas] pós-comercialização).
Teofilina: Foram relatados níveis elevados de teofilina em estudos em associação com tratamento com pastilhas de cloridrato de paroxetina. Embora não tenham sido realizados estudos formais sobre a interacção entre os dois, ainda se recomenda que os níveis de teofilina sejam monitorizados quando estes medicamentos são co-administrados.
Fosamprenavir/ritonavir: A co-administração de fosamprenavir/ritonavir com paroxetina resulta numa diminuição significativa dos níveis plasmáticos de paroxetina. Qualquer ajuste de dose deve ser feito com base no resultado clínico (tolerabilidade e eficácia).
Terapia electroconvulsiva (ECT): Não existem estudos clínicos de ECT em combinação com pastilhas de cloridrato de paroxetina.
[Overdose de drogas].
Experiência humana.
Um total de 342 casos espontâneos de overdose intencional ou não intencional foram notificados em todo o mundo durante o tratamento com paroxetina desde que o produto foi lançado nos EUA (cerca de 1999). Estes casos incluíram uma overdose de paroxetina isolada e uma overdose em combinação com outros medicamentos. Destes, 17 (de 48) casos fatais foram provavelmente associados apenas à paroxetina. 8 casos fatais com consumo documentado de paroxetina foram confundidos por outras drogas, álcool ou condições comorbitárias significativas. Dos 145 casos não fatais com resultados desconhecidos, a maioria recuperou sem sequelas. A maior ingestão conhecida foi de 2000 mg de paroxetina (33 vezes a dose máxima diária recomendada) tomada por um doente que recuperou.
Os eventos adversos comuns associados à overdose de paroxetina incluem sonolência, coma, náuseas, tremores, taquicardia, confusão, vómitos, e tonturas. Outros sinais e sintomas significativos associados à overdose de paroxetina (sozinho ou em combinação com outros medicamentos) incluem pupilas dilatadas, convulsões (incluindo convulsões), arritmias ventriculares (incluindo taquicardia ventricular de ponta de torção), hipertensão, reacções de ataque, síncope, hipotensão, coma, bradicardia, distonia, rabdomiólise, sinais de função hepática reduzida (incluindo insuficiência hepática, hepática necrose, icterícia, hepatite e fígado gordo), síndrome de 5-hidroxitriptamina, reacção maníaca, mioclonus, insuficiência renal aguda, e retenção urinária.
Gestão de overdose.
Não há antídoto específico para a paroxetina. As medidas terapêuticas para a overdose devem ser as medidas gerais utilizadas na gestão de qualquer overdose eficaz de medicamentos no tratamento da depressão.
Deve ser assegurada uma via aérea clara, um fornecimento adequado de oxigénio e ventilação, e o ritmo cardíaco e os sinais vitais devem ser monitorizados. Também são recomendadas medidas gerais de apoio e tratamento sintomático. O uso de eméticos não é recomendado. Devido ao grande volume de distribuição de paroxetina, diurese forçada, diálise, hemoperfusão ou troca de sangue são pouco prováveis de beneficiar o doente.
Deve ser dada especial atenção aos doentes que possam ter tido uma overdose anterior de antidepressivos tricíclicos e que estejam a tomar ou tenham tomado recentemente paroxetina. Nesses casos, a acumulação de fármacos antidepressivos tricíclicos e/ou metabolitos activos pode aumentar a probabilidade de sequelas clínicas significativas e prolongar o tempo necessário para uma observação médica próxima (ver [Interacções medicamentosas] Drogas metabolizadas pelo citocromo CYP2D6).
Durante a gestão de overdose, os médicos devem considerar o potencial de efeitos múltiplos relacionados com drogas.
Farmacologia e Toxicologia
Efeitos farmacológicos
O mecanismo de acção do cloridrato de paroxetina consiste em aumentar a concentração de 5-HT na fenda sináptica e melhorar a função neurológica central de 5-hidroxitriptaminérgica. Só inibe fracamente a recaptação de norepinefrina e dopamina e tem pouca afinidade pelos receptores muscarínicos, adrenérgicos α1, α2 e β receptores, receptores dopamina 2 (D2), receptores 5-hidroxitriptamina 1 e 2 (5-HT1 e 5-HT2) e histamina H1
Os receptores têm pouca ou nenhuma afinidade. Sem efeito inibitório sobre a monoamina oxidase.
Estudos toxicológicos
Genotoxicidade.
Teste de Paroxetina Ames, teste do linfoma do rato, teste de síntese de ADN in-program, teste de aberração cromossómica de linfócitos humanos, teste do micronúcleo da medula óssea do rato e teste de letalidade dominante do rato foram todos negativos.
Toxicidade reprodutiva.
No teste de toxicidade reprodutiva, foi administrada paroxetina aos ratos a 15 mg/kg/dia (em mg/m2
(aproximadamente 2 vezes a dose humana máxima recomendada (MRHD)), a taxa de fertilidade foi reduzida. Em testes de toxicidade entre 2 e 52 semanas, foram observados danos irreversíveis no tracto reprodutivo em ratos machos (formação de vácuo epitelial no ducto epidídimo a 50 mg/kg/dia e vas deferência dos testículos atrofia com inibição da espermatogénese a 25 mg/kg/dia). Em ratos e coelhos, a paroxetina foi administrada a 50 mg/kg/dia e 6 mg/kg/dia (em mg/m2 ) durante a fase de organogénese.
O efeito teratogénico não foi observado em ratos e coelhos aos quais foi dada paroxetina até 50 mg/kg/dia e 6 mg/kg/dia (8 e 2 vezes o MRHD em mg/m2 ) durante a organogénese. No entanto, em ratos dados continuamente durante a gestação tardia e durante a lactação, houve um aumento da mortalidade das crias durante os primeiros 4 dias de lactação, que ocorreu a 1 mg/kg/dia (equivalente a aproximadamente 1/6 de MRHD em mg/m2 ), a causa da mortalidade é desconhecida e não foi possível determinar uma dose sem efeitos para a mortalidade das crias.
Carcinogenicidade.
Num teste de dois anos de adulteração de roedores, foi administrada paroxetina a ratos e ratos em doses até 25 mg/kg/dia e 20 mg/kg/dia (em mg/m2
Isto é equivalente a 2 e 3 vezes o MRHD, respectivamente). A incidência de reticulocitoma foi significativamente aumentada em ratos machos no grupo de dose elevada (1/100, 0/50, 0/50 e 4/50 nos grupos de controlo, dose baixa, média e alta, respectivamente), com um aumento dependente da dose na incidência de tumores celulares endoteliais linfo-reticulares. Não se observou qualquer efeito em ratos fêmeas. Observou-se um aumento do número de tumores relacionado com a dose em ratos, mas não se observou qualquer aumento relacionado com drogas no número de ratos que desenvolveram tumores. A relevância destas descobertas para os seres humanos não é clara.
Farmacocinética]
A solução de cloridrato de paroxetina é completamente absorvida após a administração oral. A semi-vida média de apuramento da paroxetina é de aproximadamente 21 horas (CV 32%) quando tomada por via oral a 30 mg diários durante 30 dias. A paroxetina é principalmente degradada pelo metabolismo e os seus metabólitos não são farmacologicamente activos. Exibe um processo farmacocinético não linear em doses crescentes. A paroxetina é parcialmente metabolizada pelo CYP2D6 e os metabolitos são excretados principalmente na urina e, em menor grau, nas fezes. Não existe informação sobre a farmacocinética da paroxetina em doentes com deficiência de CYP2D6- (metabolismo deficiente). numa meta-análise de quatro estudos de doses múltiplas de paroxetina 20 mg/dia a 40 mg/dia em voluntários saudáveis, os valores de Cmax ou AUC não foram significativamente mais baixos em sujeitos masculinos do que em sujeitos femininos.
Absorção e distribuição
O produto é completamente absorvido após administração oral e é metabolizado pelo metabolismo da primeira passagem após absorção. A maioria dos machos normais que tomam 30 mg de paroxetina por via oral chegam ao estado estável em cerca de 10 dias, com um número muito pequeno de doentes a demorar um pouco mais, com um Cmax em estado estável de 61,7 ng/ml, Tmax de 5,2hr e Cmin de 30,7 ng/ml. Os valores de Cmax e Cmin em estado estacionário foram 6-14 vezes superiores aos previstos em ensaios clínicos de dose única. Com base na AUC0-24
A exposição aos medicamentos em estado estável calculada foi 8 vezes mais elevada do que a prevista em ensaios clínicos de dose única. A acumulação excessiva é o resultado da rápida saturação das enzimas metabolizadoras da paroxetina.
O efeito dos alimentos na biodisponibilidade da paroxetina foi investigado utilizando uma administração de dose única com/sem alimentos. Houve um ligeiro aumento na AUC (6%) mas um aumento maior na Cmax (29%) e uma redução do tempo para o pico da concentração de sangue de 6,4 horas para 4,9 horas quando administrado com alimentos.
A paroxetina está 95% ligada às proteínas plasmáticas e distribui-se por todo o corpo, incluindo o sistema nervoso central, restando apenas 1% na circulação.
Metabolismo e excreção
A meia-vida média de depuração dos comprimidos de cloridrato de paroxetina 30 mg administrados por via oral diariamente durante 30 dias é de aproximadamente 21 horas (CV 32%). Em estudos de proporcionalidade de dose constante envolvendo doentes idosos e não idosos, as doses variavam entre 20 mg a 40 mg diários nos idosos e 20 mg a 50 mg diários nos não idosos. a não linearidade observada em ambas as populações reflecte novamente as vias metabólicas saturáveis da paroxetina. Em comparação com os valores de Cmin após a dose diária de 20 mg, os valores com a dose diária de 40 mg eram apenas cerca de 2 a 3 vezes os valores de duplicação. Os principais metabolitos da paroxetina após absorção oral são complexos polares covalentes oxidados e metilados que são prontamente removidos. Predominam os conjugados covalentes com glucuronido e sulfato, tendo os principais metabolitos sido isolados e identificados. O CYP2D6 está parcialmente envolvido no metabolismo da paroxetina. Em doses clínicas, a saturação desta enzima faz com que o processo farmacocinético seja não-linear a doses crescentes de paroxetina e a cursos crescentes de tratamento. O efeito desta enzima no metabolismo da paroxetina sugere algumas potenciais interacções droga-droga (ver [Precauções]).
Dez dias após a administração oral de uma dose de 30 mg de solução de paroxetina, quase 64% é excretado na urina, dos quais 2% é o fármaco parental e 62% é o metabolito; aproximadamente 36% é excretado nas fezes (possivelmente através da bílis), a maior parte do qual é o metabolito e menos de 1% é o fármaco parental.
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Embalagem
Blister de alumínio-plástico, 7 comprimidos por prato, 1 prato por caixa.
Blister de alumínio-plástico, 10 comprimidos por prato, 1 prato por caixa.
Caducidade date】 24 meses
【Execution Norma
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