Data de aprovação.
Data da revisão.
Instruções das cápsulas de Omeprazole Entérico
Por favor leia atentamente as instruções e utilize sob a orientação de um médico
Nome da droga]
Nome genérico: Omeprazole Enteric Capsules
Nome Inglês: Omeprazole Enteric Capsules
Hanyu Pinyin: Aomeilazuo Changrong Jiaonang
Ingredientes
O ingrediente principal deste produto é: Omeprazole.
Nome químico: 5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-1H-benzimidazol
Fórmula da estrutura química.
Fórmula molecular: C17H19N3O3S
Peso molecular: 345,42
Propriedades] O conteúdo deste produto é de grânulos entéricos brancos ou esbranquiçados.
Aplicação
Indicações
Indicações
Indicado para úlcera gástrica, úlcera duodenal, doença do refluxo gastro-esofágico e síndrome de Dro-El (gastrinoma).
Specification】 20mg
Dosagem]
Tomar por via oral, não mastigar.
1. úlcera gástrica, úlcera duodenal: 20mg uma vez, 1 a 2 vezes por dia. Engolir uma vez por dia de manhã ou uma vez de manhã e uma vez à noite. A duração do tratamento da úlcera gástrica é geralmente de 4-8 semanas e da úlcera duodenal de 2-4 semanas. Para pacientes com sintomas mais leves, podem ser utilizados 10mg ou como prescrito pelo médico.
2. doença do refluxo gastroesofágico: 20mg uma vez, 1 a 2 vezes por dia. Engolir uma vez por dia de manhã ou uma vez de manhã e uma vez à noite. Seguir as instruções do médico para o tratamento. Após o controlo dos sintomas, utilizar 10mg ou conforme as instruções do médico.
3. síndrome de Dro-Ai (gastrinoma): 60mg uma vez por dia, 1 vez por dia, mais tarde a dose diária total pode ser ajustada para 20mg-120mg dependendo da condição. se a dose diária total precisar de exceder 80mg, deve ser dividida em duas doses.
Deficiência hepática
Para pacientes com graves deficiências hepáticas, a dosagem diária deve ser de 10mg-20mg.
Deficiência renal
Não é necessário qualquer ajuste de dosagem para pacientes com insuficiência renal.
Reacções adversas]
As reacções adversas mais comuns (que ocorrem em 1-10% dos doentes) são dor de cabeça, dor abdominal, obstipação, diarreia, flatulência e náuseas/vómitos. A hiperplasia das células da mucosa gástrica e a gastrite atrófica podem ocorrer em alguns casos de tratamento a longo prazo.
Foram identificadas ou suspeitadas as seguintes reacções adversas durante os ensaios clínicos e a utilização pós-comercialização do omeprazol. Não foram identificadas reacções relacionadas com a dose. As reacções adversas listadas abaixo são classificadas de acordo com a frequência de ocorrência e o sistema de órgãos humanos (SOC). As categorias de frequência são definidas da seguinte forma: muito comum (≥ 1/10), comum (≥ 1/100, < 1/10), ocasional (≥ 1/1,000, < 1/100), rara (≥ 1/10,000, < 1/1,000), muito rara
(< 1/10.000), frequência desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis)
Classe de Órgãos Sistémicos/ Reacções Adversas de Frequência Sangue e Distúrbios do Sistema Linfático Leucopenia Rara, Trombocitopenia Muito Rara
Deficiência de granulócitos, pancitopenia Perturbações raras do sistema imunitário Reacções de hipersensibilidade raras (por exemplo, febre), angioedema e taquifilaxia/choque Perturbações metabólicas e nutricionais hiponatrémicas raras Hipomagnesaemia de frequência desconhecida, hipomagnesaemia grave pode levar a hipocalcemia, hipomagnesaemia também pode estar associada a hipocalcemia Psiquiatria Perturbações psiquiátricas insónia ocasional agitação rara, confusão, depressão agressão muito rara, alucinações de todos os tipos Perturbações neurológicas dores de cabeça comuns tonturas ocasionais, anomalias sensoriais, sonolência
Anormalidades raras do paladar Perturbações oculares Raras perturbações da visão turva Perturbações do ouvido e vaginas Vertigens ocasionais Perturbações respiratórias, torácicas e mediastinais Raros broncoespasmos Perturbações gastrointestinais Dores abdominais comuns, obstipação, diarreia, flatulência, náuseas/vómitos
Pólipos gástricos fúndicos (benignos) boca seca rara, mucosite oral, candidíase gastrointestinal candidíase de frequência desconhecida colite microscópica desordens ocasionais do sistema hepatobiliar enzimas hepáticas elevadas hepatite rara com ou sem icterícia muito rara, encefalopatia em doentes com antecedentes de doenças hepáticas dermatites ocasionais, prurido, erupção cutânea, alopecia rara urticária, fotossensibilidade muito rara eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson Síndrome de Johnson, epidermólise bolhosa tóxica (TEN) Frequência desconhecida Lúpus eritematoso cutâneo subagudo Várias desordens musculoesqueléticas e do tecido conjuntivo Fracturas ocasionais da anca, pulso ou coluna vertebral Artralgia rara, mialgia Gravis miastenia muito rara Desordens renais e urinárias Nefrite intersticial rara Nefrite genital e mamária Desordens sistémicas e várias reacções no local de administração Desconforto ocasional, edema periférico Edema periférico raro Aumento da transpiração
Contra-indicações
1. contraindicados em pessoas com hipersensibilidade conhecida ao omeprazol, outros benzimidazoles ou qualquer outro componente deste produto. As reacções de hipersensibilidade podem incluir taquifilaxia, anafilaxia, angioedema, broncoespasmo, nefrite intersticial e urticária. 2.
2. como com outros inibidores da bomba de protões, o omeprazol não deve ser utilizado em combinação com o nelfinavir e a rilpivirina.
[Precauções].
1. tumores malignos do estômago
Quando há suspeita ou confirmação de úlcera gástrica e sintomas de alarme (por exemplo, perda de peso significativa, vómitos recorrentes, disfagia, vómitos de sangue ou fezes negras) estão presentes, a malignidade deve ser descartada em primeiro lugar.
Considerar um acompanhamento adicional e testes de diagnóstico em pacientes adultos que apresentem uma remissão ou recorrência fraca dos sintomas precoces após a conclusão da terapia de PPI. Nos doentes idosos, a endoscopia tem de ser considerada.
A presença de malignidade gástrica não pode ser excluída em pacientes adultos que tenham alcançado alívio sintomático com este produto.
2. nefrite intersticial aguda
Foi observada nefrite intersticial aguda em pacientes que tomam PPIs (incluindo este produto). A nefrite intersticial aguda pode ocorrer em qualquer ponto durante a terapia PPI e é geralmente atribuída a reacções de hipersensibilidade idiopática. Se ocorrer nefrite intersticial aguda, descontinuar o tratamento com este produto.
3. diarreia associada ao Clostridium difficile
Estudos observacionais publicados sugerem que a terapia PPI (como este produto) pode aumentar o risco de diarreia associada ao Clostridium difficile (CDAD), particularmente em pacientes hospitalizados. Se a diarreia não melhorar, o diagnóstico deve ser considerado.
4. deficiência de cianocobalamina (vitamina B-12)
O tratamento diário a longo prazo (por exemplo, mais de 3 anos) com um determinado antiácido pode resultar numa má absorção de cianocobalamina (vitamina B-12) devido a uma redução ou deficiência de ácido gástrico. Relatos raros de deficiência de cianocobalamina na terapia de supressão de ácidos foram relatados na literatura de referência. Este diagnóstico deve ser considerado se forem observados sinais clínicos consistentes com deficiência de cianocobalamina em doentes tratados com este produto.
5. uso combinado de clopidogrel
A combinação deste produto e clopidogrel deve ser evitada. Clopidogrel é um medicamento precursor. A inibição da aglutinação plaquetária produzida pelo clopidogrel pode ser atribuída unicamente ao seu metabolito activo. O uso combinado de drogas capazes de inibir a actividade do CYP2C19 (por exemplo, omeprazol) interfere com o metabolismo do clopidogrel no seu metabolito activo. A co-administração de clopidogrel e 80 mg omeprazole diminui a actividade farmacológica do clopidogrel, mesmo que os dois sejam administrados com 12 horas de intervalo. Por conseguinte, outras terapias antiplaquetárias devem ser consideradas na utilização deste produto.
6. uso combinado de erva de São João ou rifampicina
As drogas que induzem CYP2C19 ou CYP3A4 (por exemplo, erva de São João ou rifampicina) podem reduzir significativamente os níveis sanguíneos de omeprazol (ver [Interacções medicamentosas]). A combinação deste produto com erva de São João ou rifampicina deve ser evitada.
7. utilização combinada de metotrexato
A literatura sugere que o uso combinado de PPIs e metotrexato (principalmente em doses elevadas) pode aumentar as concentrações séricas de metotrexato e/ou os seus metabolitos, prolongar a duração das concentrações séricas elevadas e pode levar à toxicidade do metotrexato. A descontinuação temporária dos PPIs pode ser considerada em alguns pacientes com doses elevadas de metotrexato.
8) Combinação de atazanavir
Não se recomenda a combinação de um inibidor de bomba de prótons com atazanavir. Se a utilização combinada for inevitável, recomenda-se um acompanhamento clínico rigoroso (por exemplo, carga viral), juntamente com o aumento da dose de atazanavir para 400 mg, adicionando 100 mg de ritonavir, e a dose de omeprazol não deve exceder 20 mg.
9. hipomagnesaemia
Foram relatados casos raros de hipomagnesaemia assintomática e sintomática em doentes tratados com PPI durante pelo menos 3 meses (a grande maioria após 1 ano de tratamento). Os acontecimentos adversos graves incluem contracções das mãos e dos pés, arritmias cardíacas e convulsões. Para a maioria dos pacientes, a correcção da hipomagnesaemia requer a suplementação de magnésio e a descontinuação do PPI.
A monitorização regular dos níveis de magnésio no sangue deve ser considerada em antecipação de uma terapia prolongada de PPI ou na presença de medicamentos comorbidos como a digoxina ou medicamentos que possam causar hipomagnesaemia (por exemplo, diuréticos).
10. fracturas
Vários estudos observacionais publicados mostraram que o tratamento com inibidores da bomba de prótons (PPIs) pode colocar as pessoas em maior risco de fracturas em áreas como a anca, pulso ou coluna vertebral devido à osteoporose. Para pacientes tratados com doses elevadas (definidas como doses múltiplas diárias) e terapia de PPI a longo prazo (1 ano ou mais), há um risco acrescido de fractura. Os pacientes devem ser tratados com a dose mais baixa e o curso mais curto da terapia PPI adequada à situação de tratamento. Os doentes em risco de fractura associada à osteoporose devem ser tratados de acordo com as directrizes existentes.
11. lúpus eritematoso cutâneo e sistémico
Lúpus eritematoso cutâneo (LES) e lúpus eritematoso sistémico (LES) têm sido relatados em doentes que tomam PPIs (incluindo este produto), sendo o LES mais comum do que o LES. Tais eventos são simultaneamente um novo início e um agravamento da doença auto-imune existente. O tipo mais comum de LEC é a LEC subaguda (LECS), que ocorre frequentemente dentro de semanas a anos após a terapia medicamentosa contínua e se desenvolve numa população que vai desde bebés a doentes idosos. Normalmente, os achados histológicos são observados sem o envolvimento de órgãos.
A gravidade do LES associado ao PPI é geralmente menos severa do que a do LES não induzido por drogas. episódios de LES ocorrem geralmente dentro de dias a anos após o início do tratamento, e o início é principalmente em doentes jovens a idosos. A maioria dos doentes apresenta apenas uma erupção cutânea, mas também foram relatadas artralgia e hemocitopenia.
O uso de análogos de PPI por mais tempo do que o clinicamente necessário deve ser evitado e se forem observados sinais ou sintomas consistentes com LES ou LES em pacientes que recebem este produto, o medicamento deve ser descontinuado e o paciente encaminhado para o especialista apropriado para avaliação. no prazo de 4 a 12 semanas após a descontinuação da monoterapia PPI, os sintomas da maioria dos pacientes irão melhorar. Os resultados serológicos elevados podem demorar mais tempo a resolver em comparação com a apresentação clínica.
12) Interacção com testes de diagnóstico de tumores neuroendócrinos
Os níveis séricos de cromogranina A (CgA) podem ser elevados secundários a uma diminuição induzida por drogas no ácido gástrico, e níveis elevados de CgA podem levar a testes diagnósticos falso-positivos para tumores neuroendócrinos. Os profissionais de saúde devem suspender a utilização de omeprazol durante pelo menos 14 dias antes de avaliar os níveis de CgA sanguíneo e considerar o reteste deste indicador se o nível de CgA do teste inicial for elevado. Como os valores de referência normais podem variar entre laboratórios, se for necessária uma série de testes (por exemplo, monitorização), estes devem ser realizados no mesmo laboratório.
13. este produto contém lactose. Os doentes com doenças genéticas raras como a intolerância à galactose, deficiência de Lapp lactase ou má absorção de glucose-galactose não devem tomar este produto.
14 Os pacientes que tomam este produto há muito tempo, especialmente se usado por mais de 1 ano, devem ser monitorizados regularmente.
15. o tratamento com inibidores da bomba de protões pode resultar num ligeiro aumento do risco de infecções gastrointestinais (por exemplo, Salmonella e Campylobacter).
16. este produto é uma cápsula entérica e deve ter-se o cuidado de não mastigá-lo ao tomá-lo para evitar a libertação prematura do medicamento no estômago, o que pode prejudicar a sua eficácia.
17. efeitos sobre a condução e a capacidade de operar máquinas: Este produto não afecta a condução ou a capacidade de operar máquinas em geral. Podem ocorrer reacções adversas aos medicamentos, tais como tonturas e perturbações visuais. Se afectados, os pacientes não devem conduzir ou operar máquinas.
Mulheres grávidas e mães lactantes
Gravidez: Não existem estudos adequados e bem controlados sobre este produto em mulheres grávidas. Os dados epidemiológicos disponíveis não demonstram que a utilização do omeprazol no início da gravidez aumenta o risco de teratogenicidade congénita significativa ou leva a outros resultados adversos da gravidez. Devido aos efeitos de doses elevadas de magnésio esomeprazol no esqueleto em desenvolvimento observado em estudos com ratos, este produto só deve ser utilizado durante a gravidez se o benefício potencial para o feto superar o risco potencial.
Lactação: O omeprazol pode ser segregado no leite materno, mas não há dados clínicos sobre o efeito do omeprazol nos lactentes amamentados ou na lactação. A necessidade clínica da mãe para este produto e os potenciais efeitos adversos deste produto ou da doença materna subjacente no lactente amamentado devem ser ponderados em relação ao desenvolvimento e saúde do lactente quando se considera a amamentação, e este produto só deve ser utilizado se o benefício for superior ao risco potencial.
Uso Pediátrico]
Não foram realizados ensaios domésticos e não há referências fiáveis disponíveis.
Uso geriátrico
Não é necessário ajuste da dose em pacientes idosos.
Droga Interactions】 1.
1. efeito do omeprazol sobre a farmacocinética de outras substâncias activas
(1) Substâncias activas com absorção dependente do pH.
Durante o tratamento com omeprazol, uma diminuição do ácido gástrico pode facilitar ou inibir a absorção de substâncias activas que mostram uma absorção dependente do pH gástrico.
Nelfinavir, atazanavir.
Os níveis sanguíneos de nelfinavir e atazanavir são reduzidos quando utilizados em combinação com omeprazole.
É proibida a combinação de omeprazole e nelfinavir. A co-administração do omeprazol (40 mg uma vez por dia) reduz a exposição média ao nelfinavir em aproximadamente 40% e a exposição média ao metabolito farmacologicamente activo M8 em aproximadamente 75-90%. As interacções podem também incluir a inibição de CYP2C19.
O uso combinado de omeprazole e atazanavir não é recomendado. Em voluntários saudáveis, a combinação de omeprazole (40mg uma vez por dia) e atazanavir 300mg/ritonavir 100mg resultou numa redução de 75% na exposição ao atazanavir. Um aumento da dose de atazanavir para 400 mg não compensou o efeito do omeprazol na exposição ao atazanavir. Em voluntários saudáveis, a combinação de omeprazole (20mg uma vez por dia) e atazanavir 400mg/ritonavir 100mg reduziu a exposição a atazanavir em cerca de 30% em comparação com atazanavir 300mg/ritonavir 100mg (uma vez por dia).
Digoxina.
A administração concomitante de omeprazol (20 mg uma vez por dia) com digoxina em indivíduos saudáveis resultou num aumento de 10% na biodisponibilidade da digoxina. A toxicidade da digoxina foi raramente notificada. No entanto, deve ter-se cuidado quando são administradas doses elevadas de omeprazol a doentes idosos. Se a combinação for necessária, a monitorização terapêutica da digoxina deve ser intensificada.
Clopidogrel.
Os resultados de estudos em indivíduos saudáveis mostraram que a interacção farmacocinética (PK)/farmacodinâmica (PD) entre clopidogrel (300 mg de dose de carga/75 mg de dose de manutenção diária) e omeprazol (80 mg por via oral) resultou numa diminuição média de 46% na exposição aos metabolitos activos do clopidogrel e levou a uma diminuição média na inibição máxima da agregação plaquetária (indução ADP) de 16%.
Foram relatados dados inconsistentes de estudos observacionais e clínicos sobre o significado clínico das interacções omeprazol e clopidogrel PK/PD em grandes eventos cardiovasculares. O uso concomitante de omeprazol e clopidogrel deve ser evitado.
Outras drogas.
Em combinação com o omeprazol, a absorção de posaconazol, erlotinibe, cetoconazol e itraconazol é significativamente reduzida e pode afectar a sua eficácia clínica. A combinação de posaconazol e erlotinibe com este produto deve ser evitada.
(2) Substâncias activas metabolizadas por CYP2C19.
O omeprazol é um inibidor moderadamente potente do CYP2C19, que é a principal enzima metabolizadora do omeprazol. Portanto, a combinação de substâncias activas que também são metabolizadas pelo CYP2C19 irá reduzir o seu metabolismo e consequentemente aumentar a exposição sistémica a estas substâncias. Tais medicamentos incluem a varfarina R e outros antagonistas da vitamina K, o ciroestázol, o diazepam e a fenitoína.
Cilostazol.
Num estudo cruzado, sujeitos saudáveis que receberam uma dose de 40 mg de omeprazol aumentaram o Cmax e a AUC do ciloestazol em 18% e 26%, respectivamente, e um dos metabolitos activos em 29% e 69%, respectivamente.
Fenitoína.
Recomenda-se a monitorização dos níveis sanguíneos de fenitoína durante as duas primeiras semanas após o início da terapia com omeprazol e, se for efectuado um ajustamento da dose de fenitoína, a monitorização e o ajustamento da dose deve ser efectuado após o fim da terapia com omeprazol.
(3) Mecanismo desconhecido
Saquinavir.
A combinação de omeprazol e saquinavir/ritonavir resulta num aumento dos níveis sanguíneos de saquinavir de aproximadamente 70%, associado a uma boa tolerância em doentes infectados com VIH.
Tacrolimus.
A co-administração do omeprazol pode levar ao aumento das concentrações sanguíneas de tacrolimus. A monitorização das concentrações de tacrolimus e da função renal (depuração de creatinina) deve ser intensificada e a dose de tacrolimus ajustada, se necessário.
Metotrexato.
Níveis aumentados de metotrexato têm sido relatados em alguns pacientes quando combinados com inibidores da bomba de protões. A descontinuação temporária do omeprazol pode ser considerada quando são administradas doses elevadas de metotrexato.
2. efeito de outras substâncias activas na farmacocinética omeprazole
(1) inibidores de CYP2C19 e/ou CYP3A4.
Como o omeprazol é metabolizado por CYP2C19 e CYP3A4, os agentes activos conhecidos por inibir CYP2C19 ou CYP3A4 (por exemplo claritromicina e voriconazol) podem reduzir a taxa de metabolismo do omeprazol, o que por sua vez pode levar ao aumento dos níveis sanguíneos de omeprazol. A combinação de voriconazol pode pelo menos duplicar a exposição ao omeprazol. Devido à boa tolerância de doses elevadas de omeprazol, não há geralmente necessidade de ajustar a dose de omeprazol. No entanto, em doentes com graves incapacidades hepáticas, o ajustamento da dose deve ser considerado se for necessário um tratamento a longo prazo.
(2) indutores CYP2C19 e/ou CYP3A4.
As drogas activas conhecidas por induzir CYP2C19 e/ou CYP3A4 (por exemplo, rifampicina e hipericão) podem aumentar a taxa de metabolismo de omeprazol, o que por sua vez leva a uma diminuição dos níveis sanguíneos de omeprazol.
[Overdose de drogas].
A informação sobre os efeitos da overdose de omeprazol nos seres humanos é limitada. Foram relatadas na literatura doses de até 560 mg, e ocasionalmente foram relatadas doses orais únicas de até 2400 mg (uma dose 120 vezes a recomendação clínica habitual). As manifestações clínicas de overdose de omeprazol são altamente variáveis e incluem náuseas, vómitos, tonturas, dor abdominal, diarreia, dor de cabeça, apatia, depressão, confusão, sonolência, visão turva, taquicardia, sudorese, ruborização e boca seca.
Os sintomas descritos eram todos transitórios e não foram recebidos relatos de casos de resultados clínicos graves. A desobstrução (farmacocinética primária) permaneceu constante com o aumento da dose. Não há nenhum antídoto específico conhecido para a overdose de omeprazol. Uma vez que o omeprazol está extensivamente ligado às proteínas plasmáticas do corpo, as overdoses não são facilmente eliminadas por diálise. Se ocorrer uma overdose, deve ser dado tratamento sintomático e terapia de apoio.
Farmacologia e Toxicologia
Efeitos farmacológicos
O omeprazol é um composto benzimidazol que bloqueia a etapa final da secreção de ácido gástrico, inibindo especificamente o sistema H+-K+ ATPase das células de revestimento gástrico. O efeito é dependente da dose e inibe tanto a secreção de ácido gástrico basal como a secreção de ácido gástrico no estado estimulado.
Microbiologia
O omeprazol em combinação com claritromicina, ou omeprazol, claritromicina e amoxicilina em combinação tripla, é eficaz contra a maioria das estirpes de H. pylori em testes in vitro, bem como na prática clínica.
Estudos toxicológicos
Genotoxicidade.
Resultados negativos no teste omeprazol Ames, no teste de células do linfoma do rato e no teste de danos no DNA do fígado do rato, resultados positivos no teste in vitro de aberrações cromossómicas de linfócitos humanos, 1 de 2 testes de micronúcleo do rato e teste cromossómico in vivo de células da medula óssea do rato.
Toxicidade reprodutiva.
Não foram observadas anomalias significativas na fertilidade ou comportamento reprodutivo em ratos administrados oralmente 138 mg/kg/dia de omeprazol (aproximadamente 34 vezes a dose oral humana de 40 mg com base na área de superfície corporal).
Não foram observados potenciais efeitos teratogénicos de omeprazol em ratos grávidas administrados oralmente 138 mg/kg/dia (aproximadamente 34 vezes a dose oral humana de 40 mg com base na área de superfície corporal) e em coelhos grávidos administrados oralmente 69 mg/kg/dia (aproximadamente 34 vezes a dose oral humana de 40 mg com base na área de superfície corporal).
Aumentos dependentes da dose na mortalidade embrionária, reabsorção fetal e aborto foram observados em coelhos administrados omeprazole a 6,9-69,1 mg/kg/dia (aproximadamente 3,4-34 vezes a dose oral humana de 40 mg numa base de superfície corporal).
Toxicidade embrionária/fetal dependente da dose e toxicidade de desenvolvimento pós-natal foram observadas em descendentes de ratos parentais dados omeprazole a 13,8-138,0 mg/kg/dia (aproximadamente 3,4-34 vezes a dose oral humana de 40 mg numa base de superfície corporal).
Carcinogenicidade.
Em dois testes de carcinogenicidade de 2 anos em ratos, doses de omeprazol de 1,7, 3,4, 13,8, 44,0 e 140,8 mg/kg/dia (aproximadamente 0,4-34 vezes a dose oral humana de 40 mg numa base de superfície corporal) resultaram em cromofóides celulares cromofóbicos gastrointestinais (ECL) dose-dependentes tanto em homens como em mulheres; a incidência foi significativamente mais elevada nas mulheres do que nos homens, e A incidência de omeprazol era significativamente mais elevada nas fêmeas do que nos machos, e os níveis sanguíneos de omeprazol eram mais elevados nas fêmeas do que nos machos. Os tumores gástricos de carcinoides eram raros nos animais não administrados, enquanto que a hiperplasia de células ECL era observada tanto nos grupos administrados por fêmeas como por machos.
Num outro ensaio, foi administrado omeprazol 13,8 mg/kg/dia (aproximadamente 3,4 vezes a dose oral humana de 40 mg com base na superfície corporal) a ratos fêmeas durante 1 ano, após o que o medicamento foi descontinuado durante 1 ano e não foram observados tumores de carcinoides. Contudo, a hiperplasia de células ECL relacionada com drogas ocorreu em ratos com 1 ano de administração (94% no grupo dosado e 10% no grupo de controlo), e a diferença entre os grupos dosado e controlo diminuiu até ao segundo ano, embora a incidência de hiperplasia de células ECL fosse ainda maior no grupo dosado (46%/26%). um rato (2%) desenvolveu adenocarcinoma gástrico, que não foi observado nem em machos nem em fêmeas com 2 anos de dosagem. Historicamente, não foram registados tumores semelhantes em ratos desta espécie, e como apenas ocorreu um caso, o seu significado é difícil de julgar.
Num teste de toxicidade de 52 semanas em ratos SD, doses de omeprazol de 0,4, 2 e 16 mg/kg/dia (aproximadamente 0,1-3,9 vezes a dose oral humana de 40 mg numa base de superfície corporal) resultaram num pequeno número de astrocitomas cerebrais nos machos, mas nenhum nas fêmeas. Num teste de carcinogenicidade de 2 anos em ratos SD com uma dose máxima de 140,8 mg/kg/dia (aproximadamente 34 vezes a dose oral humana de 40 mg numa base de superfície corporal), não foram observados astrocitomas em machos ou fêmeas.
Não se verificou qualquer aumento na incidência de tumores no teste de carcinogenicidade de 78 semanas em ratos omeprazol, mas os resultados deste teste foram inconclusivos. p53 (+/-) ratos transgénicos tiveram resultados negativos no teste de carcinogenicidade de 26 semanas.
Teste juvenil em animais.
Ratos jovens receberam esomeprazol de magnésio em doses de 70-280 mg/kg/dia (aproximadamente 17-68 vezes a dose oral humana de 40 mg com base na área de superfície corporal) durante 28 dias consecutivos do 7º ao 35º dia pós-natal, com um período de recuperação de 14 dias. Os resultados mostraram um aumento do número de animais mortos no grupo de dose mais elevada. Além disso, a 140 mg/kg/dia (aproximadamente 34 vezes a dose oral humana de 40 mg com base na superfície corporal) e doses mais elevadas, verificou-se uma redução no peso corporal e no aumento de peso, uma redução no peso e comprimento do fémur, e um efeito no crescimento global.
Resultados semelhantes foram observados com esomeprazol estrôncio em doses equimolares nos testes acima referidos.
[Farmacocinética].
1. Absorção
O omeprazol e o magnésio omeprazol não são resistentes aos ácidos e, portanto, são administrados oralmente como pellets revestidos com entérico em cápsulas ou comprimidos. O omeprazol é rapidamente absorvido, com picos de concentração sanguínea observados aproximadamente 1-2 horas após a administração. O omeprazol é absorvido no intestino delgado e é geralmente completamente absorvido dentro de 3-6 horas. A ingestão concomitante de alimentos não tem qualquer efeito sobre a sua biodisponibilidade. A disponibilidade sistémica (biodisponibilidade) de uma única dose oral de omeprazol é de aproximadamente 40%. Depois de repetida uma vez por dia, a biodisponibilidade aumenta para aproximadamente 60%.
2. distribuição
O volume aparente de distribuição em indivíduos saudáveis é de aproximadamente 0,3 l/kg de peso corporal. A ligação da proteína plasmática do omeprazol foi de 97%.
3. biotransformação
O Omeprazol é completamente metabolizado pelo sistema do citocromo P450 (CYP). A maior parte do seu metabolismo depende da expressão polimórfica do CYP2C19, que é responsável pela formação do principal metabolito hidroxi omeprazol no plasma. O restante depende de outra isoforma específica, CYP3A4, que é responsável pela produção de sulfona omeprazole. Devido à alta afinidade do omeprazol ao CYP2C19, existe o potencial para inibição competitiva e interacções medicamentosas com outros substratos do CYP2C19. No entanto, devido à baixa afinidade com o CYP3A4, o omeprazol não inibe potencialmente o metabolismo de outros substratos de CYP3A4. Além disso, o omeprazol não inibe as principais enzimas de CYP.
Aproximadamente 3% da população caucasiana e 15-20% da população asiática carecem de enzimas CYP2C19 funcionais e são referidos como metabolizadores lentos. Nestes indivíduos, o metabolismo do omeprazol é susceptível de ser catalisado principalmente pelo CYP3A4. Após a administração repetida de omeprazol a uma dose de 20 mg uma vez por dia, a média da AUC foi aproximadamente 5-10 vezes superior em metabolizadores lentos do que em sujeitos com enzimas CYP2C19 funcionais (metabolizadores rápidos), e a concentração média do pico sanguíneo foi também 3 a 5 vezes superior. Os resultados acima referidos não têm qualquer impacto na selecção da dose de omeprazol.
4. excreção
A meia-vida de eliminação de plasma do omeprazol é normalmente inferior a 1 hora após uma dose única e uma vez por dia repetida. O omeprazol foi completamente eliminado do plasma em várias doses, sem tendência a acumular-se durante uma dose diária. Quase 80% da dose oral de omeprazol é excretada na urina como um metabolito, o restante é excretado das fezes após secreção por bílis.
5. linearidade/não linearidade
A AUC do omeprazol aumenta com a dosagem repetida. Este aumento é dose-dependente, com uma relação dose-AUC não-linear após repetidas dosagens. A dependência de tempo e dose acima referida é muito provavelmente devida à redução da eliminação na primeira passagem e à eliminação sistémica devido à inibição da enzima CYP2C19 por omeprazol e/ou o seu metabolito de sulfona (por exemplo, sulfona). Não foi observado qualquer efeito dos metabolitos na secreção de ácido gástrico.
[Armazenamento].
Armazenar em local seco, protegido da luz e selado.
Embalagem
Medicina sólida oral em frascos de polietileno de alta densidade. 14 cápsulas por garrafa, 1 garrafa por caixa.
Caducidade date】 24 meses
Padrão de Execução
Aprovação No.】 Código Farmacêutico do Estado H10950086
Manufacturer】
Nome da empresa: Changzhou Four Pharmaceuticals Co.
Endereço de produção: No. 567, Avenida Zhongwu, Changzhou, Província de Jiangsu
Código Postal: 213018
Número de telefone: 800-8284141
(0519) 88804418
Número de fax: (0519) 88825678
Web
Endereço: www.czsiyao-pharm.com