O transplante do fígado é actualmente o tratamento mais eficaz para a doença hepática em fase terminal. Contudo, devido à longa duração e gravidade da doença primária antes do transplante, à complexidade da cirurgia, e ao uso extensivo de medicamentos imunossupressores no pós-operatório, as infecções pós-operatórias tornaram-se um factor importante que afecta a sobrevivência do paciente, especialmente as infecções fúngicas são um problema cada vez mais proeminente. A incidência de infecções fúngicas após transplante hepático tem sido relatada na literatura como elevada a 5%-42%, com uma taxa de morbilidade e mortalidade de 11%-81%, muito superior à rejeição aguda, insuficiência renal e infecções virais, e tornou-se uma importante causa de perda de enxertos e morte do paciente.
Características epidemiológicas das infecções fúngicas após transplante de fígado
As infecções fúngicas tendem a ocorrer dentro de 2 a 3 meses após o transplante do fígado e são raras dentro de 1 semana; são menos comuns depois de 6 meses; e ressurgem depois de 1 ano. As infecções pulmonares são mais comuns, seguidas pelas vias abdominal, intestinal, biliar e urinária. As bactérias patogénicas são mais numerosas, sendo as comuns a Candida, Aspergillus, Trichoderma e Cryptococcus. Candida é a mais comum, seguida por Aspergillus. A Candida patogénica é principalmente Candida albicans. Com a aplicação clínica de antifúngicos, os não-Candida albicans têm aumentado nos últimos anos e tornaram-se resistentes aos medicamentos. As infecções Invasivas por Aspergillus estão também a aumentar, e a incidência de infecções por Aspergillus nos receptores de transplantes de fígado é de 1,5-10%, sendo os pulmões os mais comuns e as taxas de mortalidade tão altas como 70%-90%. O Aspergillus pode ser alojado no corpo do paciente através das vias respiratórias, e quando o hospedeiro está imunocomprometido, invadir os tecidos e causar infecção. Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus e Aspergillus niger são relativamente comuns, e Aspergillus pyogenes e Aspergillus terreus são menos comuns. As bactérias patogénicas das articulações são mais comuns com Trichoderma spp. e podem causar infecções pulmonares através da disseminação de sangue ou líquido linfático, seguidas de infecções incisionais. Os Cryptococcus patogénicos são sobretudo um novo tipo de Cryptococcus, afectando principalmente o cérebro, seguido dos pulmões. Também foram relatadas infecções com S. cerevisiae, Fusarium putrefaciens, Rhizoctonia, Coccidioides e Pneumocystis carinii. As infecções fúngicas pós-operatórias precoces são geralmente causadas por Candida, predominando as infecções por Aspergillus nas fases intermédias e distantes, e as infecções por Pneumocystis carinii e Amoeba que ocorrem muito mais tarde.
Factores de risco de infecções fúngicas
As infecções fúngicas após transplante de fígado estão associadas aos seguintes factores.
(1) Má condição geral pré-operatória do doente. um escore infantil de C, baixa hemoglobina, deficiência de granulócitos e trombocitopenia, especialmente em doentes com hepatite grave, hospitalização prolongada, resistência corporal reduzida, disbiose devido à utilização de múltiplos antibióticos de largo espectro, e cateteres residentes prolongados, aumentam o risco de infecção fúngica.
(2) Síndrome Hepatopulmonar. Os doentes com insuficiência hepática em fase terminal têm frequentemente uma combinação de efusões pleurais e peritoneais, pleurisia e peritonite, e uma translocação da flora que leva a infecções fúngicas pós-operatórias.
(3) Encefalopatia hepática. A presença de encefalopatia hepática indica frequentemente que a doença progrediu para a fase final, quando o corpo está imunocomprometido, desregulação endócrina, disfunção sistémica ou de órgãos, deslocação da flora intestinal e ocorrência de endotoxemia, resultando numa taxa mais elevada de infecção fúngica pós-operatória.
(4) Infecções pré-operatórias. Em particular, as infecções virais, como o citomegalovírus e o herpesvírus humano tipo 6, têm características imunomoduladoras que reduzem a imunidade do corpo e aumentam o risco do doente de infecções fúngicas pós-operatórias.
(5) Diabetes mellitus, cuja incidência foi constatada em 22,7% num estudo realizado por Faouzi et al. Num estudo de caso-controlo de transplante de fígado, verificou-se que a hiperglicemia era um factor de risco de infecção por Candida, com uma taxa de morbilidade e mortalidade de até 81%. Outro estudo mostrou que pacientes com infecção por Trichoderma após transplante hepático tinham todos diabetes durante o período peri-transplante; (6) insuficiência renal ou insuficiência renal. Níveis elevados de creatinina e a necessidade de purificação perioperatória do sangue são factores de risco de infecções fúngicas. um estudo realizado por Kawagishi et al. descobriu que os pacientes tratados com purificação do sangue após transplante de fígado vivo tinham uma taxa significativamente mais elevada de infecções fúngicas profundas do que aqueles que não necessitavam de tratamento de purificação do sangue.
(7) Factores relacionados com a surperfície. incluindo cirurgia com duração superior a 12 horas, hemorragia intra-operatória intensa, entrada maciça de produtos sanguíneos tais como eritrócitos, plasma congelado e precipitação fria; bloqueio da veia porta com duração superior a 2 horas, realizando anastomose bile-intestinal; complicações cirúrgicas; dissecção para parar a hemorragia; isquemia prolongada a frio do fígado doador; e re transplantação são todos factores de risco de infecções fúngicas.
(8) factores relacionados com a UCI: tratamento prolongado na UCI (>7 dias); cateteres prolongados ou mal drenados tais como cateteres urinários, cateteres venosos centrais e tubos gástricos; traqueotomia; intubação traqueal prolongada e utilização de ventiladores; nutrição parenteral prolongada, etc.
(9) Uso excessivo de antibióticos e imunossupressores de largo espectro pós-operatórios. O risco de infecções fúngicas pode ser grandemente aumentado por doses excessivas de agentes imunossupressores pós-operatórios utilizados para prevenir a rejeição aguda, por doentes com baixa imunidade, ou pelo uso prolongado de antibióticos de largo espectro para prevenir infecções bacterianas conducentes a disbiose.
(10) Outros. (10) Outros. Por exemplo, a perda da função do fígado transplantado, sobrecarga de ferro no fígado, edema pulmonar pós-operatório, e incapacidade de eliminar potenciais lesões infecciosas podem também estar associados a infecções fúngicas.
Diagnóstico de infecções fúngicas
Critérios diagnósticos para infecção fúngica: o doente tem sinais clínicos de infecção local ou sistémica e o tratamento antibiótico não é satisfatório; o tecido ou líquido corporal do local de infecção relevante (incluindo sangue, expectoração, urina, bílis, líquido de drenagem abdominal, fezes e cateter intravenoso) é tomado para cultura fúngica ou exame patológico e a infecção fúngica é diagnosticada quando há >2 culturas consecutivas ou >2 positivas. A colonização fúngica ou fungos da pele não foram incluídos nas estatísticas. Clinicamente, as infecções fúngicas caracterizam-se por duas altas, duas baixas e uma rápida taxa de infecção e morte, uma baixa taxa de diagnóstico clínico e diagnóstico laboratorial, e uma rápida deterioração da doença, tornando-as menos fáceis de diagnosticar rápida e precisamente. O diagnóstico de infecções fúngicas após transplante hepático pode ser classificado em três níveis, ou seja, diagnóstico confirmado, diagnóstico clínico, e diagnóstico proposto. Um diagnóstico é confirmado se as quatro condições de factores de risco de infecção fúngica, características clínicas (incluindo imagem), microbiologia e histopatologia positiva estiverem todas presentes; um diagnóstico clínico é feito se as três primeiras condições estiverem presentes; e um diagnóstico proposto é feito se as duas primeiras condições estiverem presentes. Na maioria dos casos, o diagnóstico é difícil de alcançar porque um diagnóstico histopatológico não está disponível a tempo, e o diagnóstico clínico é feito na sua maioria. Como as infecções fúngicas carecem de manifestações clínicas específicas, alguns sintomas tais como eritema nodoso, nodosum muscular, alterações visuais, tromboflebite e manifestações neurológicas também devem ser levados a sério, para além dos sintomas de infecção do tracto respiratório superior.
Testes laboratoriais.
(1) Esfregaço fúngico, cultura e exame histopatológico são os principais métodos para confirmar o diagnóstico de infecções fúngicas profundas. Para além do fluido corporal do receptor, o cateter removido deve também ser utilizado como espécime para exame patogénico. No entanto, as culturas fúngicas são menos diagnosticadas e mais demoradas, e uma única cultura negativa não exclui a possibilidade de infecção. Se necessário, a biopsia de tecidos é viável e os componentes fúngicos podem ser observados em secções de tecidos para confirmar o diagnóstico, mas é mais invasiva e difícil de promover na prática clínica.
(2) ELISA, PCR e outros novos métodos de biologia imuno-molecular podem ajudar ao diagnóstico precoce e melhorar a taxa de diagnóstico. O soro β-(1,3)-D-glucan test (teste G) pode diagnosticar infecções fúngicas profundas numa fase precoce, mas não é qualitativo e não pode detectar infecções criptocócicas; o antigénio galactomannan (+) (teste GM) sugere infecção por Aspergillus, e foi relatado que o teste GM tem uma boa especificidade, mas os relatórios de sensibilidade variam, variando entre 17% e 100%, e é mais adequado para o rastreio de infecções por Aspergillus em doentes após transplante hepático, e é necessária uma monitorização contínua para melhorar a sensibilidade. O teste combinado PCR-ELISA pode ajudar a melhorar o diagnóstico de infecções fúngicas. A sua sensibilidade e especificidade foram de 83,3% e 91,7%, respectivamente.
(3) O ensaio ATP de células T CD4+ (ensaio ImmuKnow) fornece uma nova referência em vigilância imunitária celular após transplante de fígado. O nosso estudo recente mostrou que a sensibilidade e especificidade do baixo valor do ImmuKnow nas infecções associadas a transplantes de fígado era de 85,3% e 76,3%, respectivamente. A sua utilização na monitorização de infecções fúngicas precisa de ser mais investigada.
Imagem: Aspergillus spp. pode multiplicar-se no sangue e formar tufos que podem bloquear pequenas artérias e causar enfarte dos tecidos, resultando na típica manifestação de varicelose, particularmente no tecido pulmonar e cerebral. A TC e a RM mostram frequentemente lesões nodulares rodeadas por uma ligeira auréola e crescentes áreas translúcidas e alterações cavernosas. A imagiologia é, portanto, um importante instrumento de diagnóstico das infecções por Aspergillus.
Prevenção de infecções fúngicas
Não existe um protocolo de prevenção universalmente aceite e é importante tomar medidas preventivas proactivas em toda a linha para abordar os vários factores de risco que podem levar à infecção fúngica.
(1) Preparação pré-operatória adequada. Melhorar a anemia pré-operatória, baixos níveis de proteínas e altos níveis de bilirrubina, e melhorar a nutrição para melhorar a tolerância do paciente à cirurgia. Os antibióticos de espectro estreito que são bacteriologicamente sensíveis devem ser escolhidos para pacientes que são cronicamente dependentes de hospitais.
(2) Para pacientes com síndrome hepatopulmonar combinada, tratamento agressivo do líquido tóraco-abdominal pré-operatório, melhoria da função pulmonar e reforço dos exercícios de função pulmonar.
(3) Para pacientes com diabetes mellitus combinada, o tratamento rigoroso da diabetes mellitus deve ser seguido e a glucose do sangue pós-prandial deve ser controlada a 5-8 mmol/L.
(4) Tratar activamente a insuficiência renal e prevenir a ocorrência de insuficiência renal.
(5) Iodopor e ácido dacrínico pré-operatórios esfregar e limpar enemas; operação intra-operatória cuidadosa e anastomose fina para evitar trombose da artéria hepática e complicações biliares e evitar cirurgia secundária; encurtar o tempo de operação e reduzir a quantidade de hemorragia cirúrgica.
(6) Reforçar a gestão da UTI. Reforçar os cuidados orais, respiratórios e de feridas; fornecer apoio abrangente e eficaz aos órgãos; assegurar drenagem desobstruída, remover drenos e cateteres venosos profundos o mais cedo possível após a cirurgia, dependendo das alterações do estado; encurtar o tempo de intubação traqueal, retirar o ventilador o mais cedo possível, evitar o mais possível a traqueotomia, encorajar os pacientes a virarem-se e tossir a expectoração; reforçar a monitorização ambiental e a desinfecção, e realizar isolamento protector dos pacientes para evitar a infecção cruzada.
(7) Para pacientes suspeitos de terem infecções virais ou fúngicas antes da cirurgia, utilizar medicamentos antivirais e antifúngicos no pós-operatório até que todos os indicadores se tornem negativos; realizar activamente o exame micológico de vários locais numa fase inicial, e reforçar a identificação de fungos e a monitorização da resistência aos medicamentos.
(8) Ajuste atempado dos regimes imunossupressores e antibióticos profiláticos após a cirurgia. Utilizar regimes não hormonais para doentes com elevado risco de infecção; reduzir ou descontinuar certos agentes imunossupressores (por exemplo, primaquina) para aqueles que já desenvolveram infecção ou que reduziram os glóbulos brancos. Utilizar antibióticos de espectro estreito para prevenir infecções pós-operatórias, e tentar administrar medicamentos com base nos resultados da cultura bacteriana para reduzir a incidência de infecções oportunistas e interrompê-las prontamente.
(9) Melhorar a nutrição enteral no período pós-operatório precoce. Dado que a nutrição parenteral total prolongada pode levar à atrofia da mucosa intestinal e à destruição da função de barreira, resultando em disbiose da flora intestinal, criando condições para a colonização fúngica e infecções fúngicas de origem entérica, a função intestinal deve ser restaurada o mais cedo possível após o transplante hepático, o que pode reduzir a translocação da flora intestinal e reduzir o risco de infecções fúngicas.
(10) Além disso, os pacientes devem mudar os seus hábitos de vida anteriores pobres após a alta do hospital, visitas menos frequentes a lugares apinhados, cedo para a cama e cedo para se levantarem, lavagem frequente das mãos, atenção à desinfecção ambiental interior, exercício moderado, etc., podem reduzir a probabilidade de infecção.
Tratamento de infecções fúngicas
O tratamento de infecções fúngicas após transplante de fígado inclui tratamento profilático, empírico, preventivo e direccionado. O tratamento profiláctico de pacientes transplantados de fígado com 2 ou mais factores de risco pode reduzir significativamente a taxa de infecções fúngicas. Contudo, o agente profiláctico ideal, o momento da sua utilização e se a terapia antifúngica profiláctica é rotineiramente utilizada ainda são controversos.
Itraconazol e voriconazol são mais eficazes que o fluconazol e a anfotericina B. As indicações para o tratamento empírico são as seguintes.
(1) Febre nova (temperatura normal ou reincidência após ter caído) ou febre persistente com glóbulos brancos elevados.
(2) A presença de infecções bacterianas nos pulmões do doente, órgãos parenquimatosos, aparelho urinário, incisão, etc.
(3) Má eficácia após a mudança de antibióticos.
(4) Descobertas fúngicas e miceliais no líquido de drenagem, bílis, expectoração e urina do paciente.
(5) Os doentes com factores de alto risco têm fungos encontrados em dois locais mais de duas vezes ao mesmo tempo. O tratamento preventivo precoce é indicado para aqueles com elevada suspeita de infecção fúngica em imagens ou técnicas de diagnóstico laboratorial precoce.
O tratamento específico deve basear-se nos três princípios seguintes: limpeza do local infectado, ajustamento dos agentes imunossupressores e terapia antifúngica.
(1) A tosse suave da expectoração e do tecido necrótico é crucial nas infecções pulmonares. A inalação nebulizada de quimotripsina ou medicamentos como a tranilcipromina podem ser usados para diluir a expectoração, enquanto cuidados como virar e dar palmadinhas nas costas e sucção devem ser intensificados. As infecções incisionais devem ser tratadas com a remoção adequada da placa fúngica e do tecido necrótico inactivado do local infectado. Os abcessos cerebrais devem ser drenados cirurgicamente quando as condições o permitirem.
(2) Uma vez diagnosticada uma infecção fúngica, os medicamentos imunossupressores podem ser reduzidos ou mesmo suspensos, assegurando ao mesmo tempo que não ocorra uma rejeição com risco de vida; (3) Terapia com medicamentos antifúngicos. No caso de infecções fúngicas clinicamente diagnosticadas, os medicamentos antifúngicos devem ser seleccionados como sensíveis, utilizados em quantidade suficiente e para um tratamento completo, e combinados, se necessário.
Classificação dos medicamentos antifúngicos.
① Polienos: principalmente anfotericina B e as suas formulações lipídicas. Os seus lipossomas reduzem a nefrotoxicidade mas não melhoram a sua eficácia.
(ii) Pirimidinas: 5-fluorocitosina, utilizada em combinação com anfotericina B para o tratamento da meningite criptocócica.
(iii) Pirroles: incluindo principalmente fluconazol, itraconazol, voriconazol e posaconazol. O fluconazol é principalmente utilizado para Candida albicans, mas têm vindo a surgir bactérias resistentes às drogas; o itraconazol e o voriconazol são eficazes contra Candida albicans, alguns não-Candida albicans, e Aspergillus. O Voriconazol atravessa a barreira hemato-encefálica e é superior à anfotericina B no tratamento de infecções por Aspergillus. posaconazol é utilizado para prevenir infecções por Aspergillus e Candida e é também utilizado em Aspergillosis, Fusariosis e Sequamycosis refractárias. Superior ao fluconazol na prevenção de infecções por Aspergillus e na redução da morbilidade e mortalidade.
④Echinocandins: Os principais são caspofungina, micafungina e anidulafungina. A sua hepatotoxicidade é pequena e são adequados para infecções graves por Candida e Aspergillus e são ineficazes contra Cryptococcus e Trichophyton. É dada particular ênfase ao tratamento empírico na terapia antifúngica, uma vez que as infecções fúngicas são difíceis de diagnosticar e a mortalidade é significativamente aumentada pelo tratamento tardio, e o tratamento empírico precoce pode reduzir significativamente a morbilidade e a mortalidade.
Estudos recentes mostraram que a infecção do pulmão por Cryptococcus neoformans tem um impacto na função imunológica, principalmente através de respostas imunitárias Th2 melhoradas que secretam grandes quantidades de IgE, o que leva a disfunções pulmonares. Outros estudos descobriram que Aspergillus está a começar a desenvolver resistência aos antifúngicos pirotécnicos devido ao uso generalizado de micicidas no ambiente, e espera-se que continuem a surgir organismos resistentes.
As infecções fúngicas tornaram-se uma das principais causas de morte nos receptores de transplantes de fígado. A familiaridade com os factores de risco de infecções fúngicas, prevenção eficaz, diagnóstico precoce e tratamento agressivo são importantes para reduzir a prevalência e morbilidade e mortalidade de infecções fúngicas após transplante hepático.