Data de aprovação: Mês do ano
Data da revisão: Meses
Afatinib Maleate Tablets Instruções
Por favor leia atentamente as instruções e utilize sob a orientação de um médico
Nome da droga
Nome genérico: Afatinib Dimaleate Tablets
Nome inglês: Afatinib Dimaleate Tablets
Hanyu Pinyin: Pian Afatini Malaisuan
Ingredientes
O principal ingrediente deste produto é o maleato de afatinibe.
Nome químico: (2E)-N-(4-((3-cloro-4-fluorofenilamino)-7-[[(3S)-oxa-3-cyclopentyl]oxy]quinazolin-6-yl]-4-(dimetilamino)mas-2-enamida dimaleato
Fórmula da estrutura química.
Fórmula molecular: C24H25ClFN5O3-2C4H4O4
Peso molecular: 718.08
Excipientes: lactose, celulose microcristalina, povidona reticulada, dióxido de silício, estearato de magnésio, pré-mistura revestida por película (tipo solúvel gástrico)
Imóveis
Este produto é um comprimido revestido por película, que parece branco a amarelo claro após a remoção do revestimento.
Indicações
Este produto é indicado para o tratamento de pacientes que.
1. cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC) localmente avançado ou metastásico com uma mutação sensível do receptor do factor de crescimento epidérmico (EGFR), não tratado previamente com um inibidor da tirosina quinase do EGFR (TKI).
2) Câncer de pulmão de tipo histológico escamoso, não pequeno (NSCLC), localmente avançado ou metastático, com progressão da doença durante ou após quimioterapia contendo platina
【Specifications】According a C24H25ClFN5O3 (1) 20mg; (2) 30mg; (3) 40mg 【Dosage e Administração
Este produto deve ser utilizado sob a supervisão de um médico experiente. O estado de mutação do EGFR deve ser determinado utilizando um teste aprovado antes de se iniciar o tratamento.
Dose recomendada
A dose recomendada de afatinibe é de 40 mg uma vez por dia. Não existem provas suficientes para apoiar um maior benefício para os doentes a partir de uma dose de 50mg.
O afatinibe não deve ser tomado com alimentos. Tomar afatinibe pelo menos 3 horas depois de comer ou pelo menos 1 hora antes de comer. (Ver [Interacções medicamentosas] e [Farmacocinética]). O comprimido deve ser engolido inteiro com água.
O afatinibe deve ser continuado até que a progressão da doença ocorra ou não seja tolerada pelo doente (ver Quadro 1 abaixo).
Ajuste da dose para reacções adversas
As reacções adversas sintomáticas a medicamentos (por exemplo, com diarreia grave/persistente ou reacções adversas relacionadas com a pele) podem ser geridas através da interrupção do tratamento e da redução da dose de afatinibe, tal como indicado no Quadro 1 (ver [Reacções adversas]; ver [Precauções] para mais pormenores sobre a gestão de eventos adversos específicos relacionados com medicamentos (EA)).
Quadro 1: Informação de ajuste da dose para reacções adversas.
CTCAEa evento adverso relacionado com drogas afatinibe dose recomendada nível 1 ou 2 sem interrupção b sem ajuste de dose nível 2 (prolongamento c ou intolerância) ou ≥3 interrupção até voltar ao nível 0/1 b continuar em 10 mg decretos do National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events versão 3.0
bEm caso de diarreia, a medicação antidiarreica (por exemplo, loperamida) deve ser administrada imediatamente e para a diarreia persistente deve ser continuada até que a diarreia cesse.
cDiarreia>48 horas e/ou erupção cutânea>7 dias.
d Se o doente não puder tolerar 20 mg/dia, deve ser considerada a descontinuação permanente da afatinibe.
A doença pulmonar intersticial (DPI) deve ser considerada se o paciente apresentar sintomas respiratórios agudos ou agravamento dos sintomas, altura em que a terapia afatinibérica deve ser interrompida e a avaliação deve ser aguardada. Se a DPI for diagnosticada, a afatinibe deve ser descontinuada e o tratamento apropriado deve ser tomado, se necessário [ver [Precauções]].
Doses em falta
Se faltar 1 dose de afatinibe, o paciente deve tomá-la assim que se lembrar, no mesmo dia. No entanto, se for menos de 8 horas antes da dose seguinte, não é necessária nenhuma dose suplementar adicional para a dose em falta.
Pacientes com insuficiência renal
Não existem ensaios específicos que investiguem a segurança, farmacocinética e eficácia do afatinibe em doentes com insuficiência renal. Com base na análise farmacocinética populacional (ver [Farmacocinética]), não é necessário qualquer ajustamento da dose inicial em doentes com insuficiência renal ligeira ou moderada. O afatinibe não é recomendado para pacientes com insuficiência renal grave (clearance de creatinina <30mL/min).
Pacientes com deficiência hepática
A exposição ao afatinibe não é significativamente alterada em doentes com deficiência hepática leve (Child Pugh A) ou moderada (Child Pugh B) (ver [Farmacocinética]). Não é necessário qualquer ajuste da dose inicial em doentes com deficiência hepática ligeira ou moderada. O afatinibe não foi estudado em doentes com deficiências hepáticas graves (Child Pugh C). O tratamento com afatinibe não é recomendado para esta população.
Idade, raça, sexo
Não é necessário ajuste de dose com base na idade, raça ou sexo do paciente (ver [Farmacocinética]).
População pediátrica
A segurança e eficácia do afatinibe não foram estudadas em doentes pediátricos. Portanto, não é recomendado o tratamento com afatinibe em crianças ou adolescentes.
Ajuste da dose devido a interacções medicamentosas
Inibidores de P-glycoprotein (P-gp)
Se forem necessários inibidores de P-glycoprotein (P-gp), estes devem ser administrados em doses escalonadas, ou seja, os inibidores de P-gp devem ser administrados o maior tempo possível entre a dosagem de inibidores de P-gp e a dosagem de afatinibe. Os inibidores de P-gp devem ser administrados 6 horas (inibidores de P-gp dados duas vezes por dia) ou 12 horas (inibidores de P-gp dados uma vez por dia) com excepção da dosagem de afatinibe. Para doentes que necessitam de terapia com inibidor de P-gp, a dose diária de afatinibe pode ser reduzida em 10 mg se não for tolerada. o tratamento pode ser continuado na dose anterior após a interrupção do inibidor de P-gp, desde que seja tolerado (ver [Precauções], [Interacções medicamentosas] e [Farmacocinética]).
Indutores de P-glycoprotein (P-gp)
Para doentes que necessitam de tratamento a longo prazo com indutores de P-gp, aumentar a dose diária de afatinibe em 10 mg como tolerado e continuar o tratamento com afatinibe na dose anterior 2-3 dias após a interrupção dos indutores de P-gp (ver [Interacções medicamentosas] e [Farmacocinética]).
Métodos alternativos de doseamento
Se o comprimido completo não puder ser engolido, os comprimidos de afatinibe podem ser dispersos em aproximadamente 100 ml de água potável não carbonatada. Nenhum outro líquido deve ser utilizado. Os comprimidos não devem ser esmagados quando colocados em água e devem ser mexidos ocasionalmente durante um máximo de 15 minutos até que os comprimidos sejam dispersos em partículas muito pequenas. A dispersão deve ser tomada imediatamente. Lavar o copo com aproximadamente 100 ml de água e beber. A dispersão também pode ser administrada através de um tubo gástrico.
[Reacções adversas].
Resumo da segurança dos medicamentos
Os tipos de reacções adversas (RAM) estão geralmente relacionados com o mecanismo de acção do afatinibe, ou seja, a inibição do EGFR. As ADR mais comuns eram a diarreia e os acontecimentos adversos relacionados com a pele, bem como a estomatite e a onicomicose (ver Quadros 2 e 3). Em geral, a redução da dose (ver [Dosagem]) resultou numa menor incidência de reacções adversas comuns.
Para pacientes tratados com afatinib 40 mg (uma vez por dia), a proporção de pacientes que tiveram uma redução de dose devido a reacções adversas aos medicamentos foi de 57% para LUX-Lung3 (1200,32), 33,1% para LUX-Lung6 (1200,34) e 25% para LUX-Lung8 (1200,125). A descontinuidade devido a diarreia e erupção cutânea/acne foi de 1,3% e 0% (LUX-Lung3), 0% e 2,5% (LUX-Lung6) e 3,8% e 2,0% (LUX-Lung8) respectivamente.
Experiência em ensaios clínicos
Os dados clinicamente significativos sobre os efeitos adversos do afatinibe na secção baseiam-se em dados de 4257 pacientes inscritos, incluindo LUX-Lung3 (n=229), LUX-Lung8 (n=392) e 3636 pacientes oncológicos de 42 estudos em que o afatinibe foi administrado como monoterapia ou em combinação com outros agentes antineoplásicos em doses que vão desde doses diárias de 10 -A duração média da exposição foi de 5,5 meses. A população de pacientes incluía múltiplos tipos de tumores, mais comumente pulmão, mama, colorrectal, cérebro e cancros da cabeça e pescoço não pequenos.
No ensaio clínico LUX-Lung 3 (1200,32), um total de 229 pacientes que não tinham sido tratados com um EGFR TKI receberam afatinibe numa dose inicial de 40mg uma vez por dia. Um total de 111 pacientes foram tratados com pemetrexed/cisplatina. A incidência global de reacções adversas aos medicamentos (RAM) foi semelhante entre os doentes tratados com afatinib 40 mg uma vez por dia e os tratados com pemetrexed/cisplatina (100% versus 96%). Os doentes tratados com afatinibe tiveram uma maior incidência de diarreia (95% vs. 15%) e erupção cutânea/acne (89% vs. 6%) em comparação com os doentes tratados com pemetrexia/isplatina. 57% dos doentes tratados com afatinibe tiveram uma redução de dose devido à ocorrência de uma RAM. A redução global da dose resultou numa menor frequência de eventos adversos comuns (ou seja, a frequência de diarreia inexplicável diminuiu de 96% para 52% após a primeira redução da dose).
Menos pacientes tratados com afatinib 40 mg uma vez por dia interromperam o tratamento devido a ADR em comparação com os tratados com pemetrexed/cisplatina (8% contra 12%). Entre os doentes tratados com afatinibe, 1,3% e 0% interromperam o tratamento devido a diarreia por RAM e erupção cutânea/acne, respectivamente.
No ensaio clínico LUX-Lung 6 (1200,34), um total de 239 pacientes não tratados anteriormente com um EGFR TKI receberam afatinibe numa dose inicial de 40 mg uma vez por dia. Um total de 113 pacientes foram tratados com gemcitabina/cisplatina. A incidência global de reacções adversas relacionadas com drogas (RAM) foi semelhante entre os doentes tratados com afatinib 40 mg uma vez por dia e os tratados com gemcitabina/cisplatina (98,7% contra 99,1%). Os doentes tratados com afatinibe tiveram uma maior incidência de diarreia (90,0% versus 15,0%) e erupção cutânea/acne (81,2% versus 9,7%) em comparação com os doentes tratados com gemcitabina/cisplatina. 33,1% dos doentes tratados com afatinibe tiveram uma redução de dose devido à ocorrência de uma ADR.
Menos pacientes tratados com afatinib 40 mg uma vez por dia interromperam o tratamento devido a ADR em comparação com os tratados com gemcitabina/cisplatina (10,0% vs. 39,8%). Entre os doentes tratados com afatinibe, 0% e 2,5% interromperam o tratamento devido a diarreia por RAM e erupção cutânea/acne, respectivamente.
No ensaio clínico LUX-Lung8 (1200.125), um total de 392 pacientes com NSCLC escamoso foram tratados com afatinibe numa dose inicial de 40mg uma vez por dia e um total de 395 pacientes foram tratados com erlotinib a 150mg uma vez por dia. A incidência global de RAM em doentes tratados com afatinibe ou erlotinibe foi de 93% contra 81%, respectivamente. A incidência de diarreia foi maior nos doentes tratados com afatinibe do que nos tratados com erlotinibe (70% vs. 33%) e a incidência de erupção cutânea/acne foi comparável em ambos os grupos (67% vs. 67%). Foram observadas reduções das doses em 27% dos doentes tratados com afatinibe. O tratamento foi interrompido devido aos efeitos adversos em 11% dos pacientes tratados com afatinibe e 5% dos pacientes tratados com erlotinibe.
Todos os estudos NSCLC com afatinib a uma dose diária de 40mg ou 50mg
em ensaios clínicos NSCLC em doentes com mutações EGFR ou enriquecimento por mutação EGFR (afatinib 40 mg dose inicial em 497 doentes com NSCLC não tratados com um EGFR TKI incluindo ensaios 1200.22, 1200.32, 1200.34, 1200.123; afatinib 50 mg dose inicial em ensaios incluindo 1200.23, 1200.33, 1200.41, 1200.42 em 1638 pacientes com NSCLC previamente tratados com um EGFR TKI) foram combinados para analisar e avaliar a segurança da monoterapia afatinibe (dose inicial de 40 mg ou 50 mg uma vez por dia). O tipo histológico predominante nesta população de doentes era o adenocarcinoma pulmonar. Globalmente, o tipo de ADR estava relacionado com o padrão de inibição do EGFR por afatinibe. O perfil ADR era consistente com o LUX-Lung 3 quando os pacientes (afatinib 40mg ou 50mg uma vez por dia) eram analisados em combinação. As ADR de grau 1 ou 2 de CTCAE ocorreram em 58,8% e 53,1% dos doentes que receberam afatinib 40 mg e 50 mg, respectivamente. para 2 doses em 2 populações de doentes diferentes, a maioria das ADR eram de grau 1 ou 2 de CTCAE e podiam ser tratadas como descrito nas secções [Dosagem] e [Precauções]. As ADRs CTCAE grau 3 ou 4 ocorreram em 38% e 41% dos pacientes tratados com afatinib 40 mg e 50 mg, respectivamente. As ADRs CTCAE grau 3 também puderam ser geridas como descrito nas secções [Dosagem] e [Precauções], o que resultou numa baixa incidência de interrupção do tratamento devido às ADRs em ambas as doses iniciais (7% e 11,7%).
As ADR comuns (diarreia e erupção cutânea/acne) na população de doentes com mutação EGFR positiva ou enriquecida com mutação NSCLC tratados com monoterapia afatinibe em estudos clínicos estão resumidas no Quadro 2.
Quadro 2: Análise combinada de diarreia relacionada com drogas e erupção cutânea/acne em pacientes com mutação EGFR positiva ou enriquecidos com mutação NSCLC tratados com monoterapia afatinibe em estudos clínicos.
EGFR TKI tratamento primário
(dose inicial 40 mg/dia)
N=497 EGFR TKI tratado
(dose inicial 50mg/dia)
N=1638 CTCAE Grau 3 erupção cutânea/acne 14,3% 11,8% CTCAE Grau 3 diarreia 9,9% 17,6% Descontinuação do tratamento devido a erupção cutânea/acne (todos os graus) 1,2% 1,9% Descontinuação do tratamento devido a diarreia (todos os graus) 0,6% 4,5% Grau 4 erupção cutânea/acne ocorreu em 1 (0,2%) dos doentes que receberam a dose inicial de 40mg. A erupção cutânea/acne de grau 4 ocorreu em 1 (0,1%) dos doentes que receberam a dose inicial de 50mg, juntamente com a diarreia de grau 4 em 3 (0,2%).
A segurança dos pacientes com carcinoma espinocelular do pulmão que recebem monoterapia com afatinibe numa dose inicial de 40mg foi avaliada no ensaio LUX-Lung8. As RAM mais comuns estavam relacionadas com o mecanismo de acção da inibição do EGFR afatinibe e os resultados foram consistentes com os do estudo LUX-Lung 3 realizado em doentes com adenocarcinoma pulmonar. A maioria das ADR (65%) eram de grau CTCAE 1 ou 2, com uma incidência de diarreia de grau CTCAE 3/4 de 9,9%/0,5%. A incidência de erupções cutâneas de grau 3 relacionadas com drogas foi de 5,9%. 11% dos pacientes tiveram interrupção do tratamento devido a RAM. A interrupção do tratamento devido a diarreia e erupção cutânea/acne, independentemente do grau de gravidade, foi de 3,8% e 2,0% respectivamente.
A incidência de ADRs para afatinib 40mg ou 50mg como monoterapia em todos os ensaios NSCLC está resumida no Quadro 3. Os seguintes termos foram utilizados para classificar a incidência de ADR: muito comum (≥1/10), comum (≥1/100 a <1/10), incomum (≥1/1.000 a <1/100), rara (≥1/10.000 a <1/1.000), e muito rara (<1/10.000). Em cada grupo de frequência, as ADR são listadas por ordem decrescente de severidade.
Quadro 3: Resumo das ADRs em cada grupo de frequências
Sistema físico muito comum
(≥1/10) Comum
(≥1/100 a <1/10) Incomum
(≥1/1,000 a < 1/100) Infecções e infestações Fungos das unhas1 Cistite Cistite Metabólica e perturbações nutricionais Perda de apetite Desidratação
Hipocalemia Perturbações neurológicas Perturbações do paladar Perturbações oculares Conjuntivite
Queratite ocular seca Desordens respiratórias, torácicas e mediastinais Epistaxe Transbordamento nasal Doença pulmonar intersticial Desordens gastrointestinais Diarreia
Estomatite 2
Náusea
Indigestão vómita
Labirintite Pancreatite Doença Hepatobiliar Elevated alanine aminotransferase (ALT)
Aminotransferase elevada de aspartato (AST) Pele e perturbações do tecido subcutâneo Rash3
Dermatite tipo acne4
Pruritus5
Pele seca6 Síndrome de perda sensorial palmar-plantar do eritema
Perturbações das unhas8 Síndrome de Stevens-Johnson7
Epidermólise bolhosa epidérmica tóxica7 Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo Espasmos musculares Distúrbios renais e urinários Deficiência renal/
Falha renal Perturbações sistémicas e do local de administração Exame da febre Perda de peso 1 Incluindo infecções de unhas, infecções de unhas, infecções de leito de unhas
2 Inclui estomatite, estomatite afta, inflamação das mucosas, úlceras da boca, erosões da mucosa oral, erosões da mucosa, úlceras da mucosa
3 Inclui o grupo de doenças para as quais o termo preferido é erupção cutânea
4 Incluindo acne, acne pustulosa, dermatite acneiforme
5 Inclui prurido, prurido generalizado
6 Inclui pele seca, pele gretada
7 Com base na experiência pós-comercialização
8 Inclui distúrbios das unhas, unhas soltas, toxicidade das unhas, unhas partidas, unhas encravadas, unhas afundadas, unhas descascadas, unhas descoloridas, distrofia das unhas, unhas estriadas e unhas curvadas
Experiência pós-comercialização
Foram identificadas as seguintes reacções adversas no uso pós-comercialização do afatinibe e, como estas foram activamente notificadas por uma amostra incerta da população, não é possível estimar a sua incidência ou determinar uma relação causal com a exposição a drogas.
Pancreatite
Síndrome de epidermólise bolhosa epidérmica tóxica/Stevens-Johnson
[Contra-indicado].
O afatinibe está contra-indicado em doentes com hipersensibilidade conhecida ao afatinibe ou a qualquer um dos excipientes.
Precauções]
Diarreia
A diarreia, incluindo diarreia grave, foi notificada durante o tratamento com afatinibe (ver [ADVERSE REACTIONS]). A diarreia pode levar à desidratação com ou sem insuficiência renal e, em casos raros, pode levar a resultados fatais. A diarreia de grau 3 ocorre normalmente nas primeiras 2 semanas de tratamento. A diarreia de grau 3 ocorre mais frequentemente nas primeiras 6 semanas de tratamento. A gestão activa da diarreia (incluindo a reidratação adequada combinada com agentes antidiarreicos, especialmente durante as primeiras 6 semanas de tratamento) é importante e deve ser iniciada no início dos sintomas iniciais da diarreia. Devem ser administrados agentes antidiarreicos (por exemplo, loperamida) e, se necessário, a dose deve ser aumentada para a dose recomendada mais elevada aprovada. Os agentes antidiarreicos devem estar prontamente disponíveis para que o tratamento possa ser iniciado no primeiro aparecimento de diarreia e continuado até que a diarreia tenha parado durante 12 horas. Os doentes com diarreia grave (diarreia de grau 2 ou grau 3 com duração superior a 48 horas) requerem interrupção e redução da dose ou interrupção do tratamento com afatinibe (ver [DOSAGE]). Os pacientes que estão desidratados podem necessitar de electrólitos e fluidos para serem administrados por via intravenosa.
Reacções adversas relacionadas com a pele
Foi notificada a presença de erupção cutânea/acne em doentes tratados com afatinibe (ver [REACÇÕES ADVERTENTES]). Globalmente, a erupção cutânea apresentou-se como uma erupção eritematosa ligeira ou moderada e com aspecto acne que pode ocorrer ou piorar em áreas expostas ao sol. Para pacientes expostos ao sol, recomenda-se roupa protectora e/ou protectores solares. A intervenção precoce para reacções dermatológicas (por exemplo, emolientes, antibióticos) é benéfica para a continuação do tratamento com afatinibe.
Os doentes com reacções cutâneas persistentes ou graves podem também requerer interrupção temporária do tratamento, redução de dose (ver [Dosagem]), intervenção terapêutica adicional, e encaminhamento para um especialista com experiência na gestão destas reacções dermatológicas. Foram relatados dermatoses herpéticas, herpéticas e esfoliativas, com casos raros de síndrome de Stevens-Johnson e epidermólise bolhosa tóxica. Se um doente desenvolver uma doença cutânea herpética, herpética ou esfoliante grave, o tratamento com afatinibe deve ser interrompido permanentemente.
Fêmeas, baixo peso corporal e potencial insuficiência renal
Observou-se uma maior exposição à afatinibe em doentes do sexo feminino, em doentes de peso inferior e em doentes com potencial insuficiência renal (ver [Farmacocinética]). Isto pode levar a um risco mais elevado de eventos adversos mediados por EGFR, tais como diarreia, erupção cutânea/acne e estomatite. Recomenda-se um acompanhamento atento dos doentes com estes factores de risco.
Doença pulmonar intersticial (ILD)
A doença pulmonar intersticial ou reacções adversas do tipo DPI (por exemplo, infiltrados pulmonares, pneumonia, síndrome do desconforto respiratório agudo ou alveolite alérgica) ocorreram em 1,6% de 4257 doentes tratados com afatinibe em diferentes ensaios clínicos, dos quais 0,4% morreram. Os pacientes asiáticos (2,3%; 38/1657) tiveram uma incidência mais elevada de DPI em comparação com os pacientes brancos (1,0%; 23/2241). No LUX-Lung3, a incidência de DPI de grau 3 ou superior em doentes tratados com afatinibe foi de 1,3% e resultou em 1% das mortes. No LUX-Lung8, a incidência de DPI de grau 3 ou superior em doentes tratados com afatinibe foi de 0,9% e resultou em 0,8% das mortes. Os pacientes com antecedentes de DPI não foram estudados. Todos os doentes que apresentem um início agudo e/ou agravamento inexplicável dos sintomas pulmonares (dispneia, tosse, febre) devem ser cuidadosamente avaliados para excluir a DPI. o tratamento com afatinibe deve ser interrompido e estes sintomas devem ser estudados. Se for diagnosticada ILD, a afatinibe deve ser permanentemente descontinuada e, se necessário, deve ser tomado o tratamento adequado (ver [DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO]).
Deficiência hepática grave
A insuficiência hepática, incluindo a morte, foi relatada em menos de 1% dos doentes durante o tratamento com afatinibe. Nestes pacientes, os factores de confusão incluem doenças hepáticas pré-existentes e/ou comorbilidades associadas à progressão de uma malignidade subjacente. Para pacientes com doenças hepáticas pré-existentes, recomenda-se a realização de verificações regulares da função hepática. Os doentes que sofrem de deterioração da função hepática podem requerer a interrupção da terapia afatinibe (ver [DOSAGE]). O afatinibe deve ser descontinuado em doentes que desenvolvam grave deficiência hepática durante a administração de afatinibe.
Keratitis
Os sintomas de inflamação ocular aguda ou agravada, lacrimejamento, fotossensibilidade, visão turva, dor ocular e/ou olhos vermelhos devem ser prontamente encaminhados para um oftalmologista. Se o diagnóstico confirmar uma ceratite ulcerosa, o tratamento com afatinibe deve ser interrompido ou interrompido. Se o diagnóstico for de ceratite, os benefícios e riscos de continuar o tratamento devem ser cuidadosamente considerados. O afatinibe deve ser utilizado com precaução em doentes com antecedentes de ceratite, ceratite ulcerosa ou doença ocular seca grave. O uso de lentes de contacto é também um factor de risco de ceratite e ulceração (ver [Reacções adversas]).
Função ventricular esquerda
A insuficiência ventricular esquerda está associada à inibição do HER2. Os dados disponíveis dos ensaios clínicos não sugerem que a afatinibe cause um efeito adverso na contractilidade cardíaca. Contudo, o afatinibe não foi estudado em doentes com fração de ejeção ventricular esquerda anormal (FEVE) ou um histórico de doença cardíaca grave. A monitorização cardíaca (tanto na linha de base como durante o tratamento com afatinibe para avaliar a FEVE) deve ser considerada em doentes com factores e condições de risco cardíaco que afectam a FEVE. A monitorização cardíaca (incluindo a avaliação LVEF) deve ser considerada para os doentes que desenvolvem sinais/sintomas cardíacos relevantes durante o tratamento.
Para pacientes com uma fracção de ejecção abaixo do limite inferior do normal, deve ser considerada a consulta de cardiologia e a interrupção ou descontinuação da terapia afatinibérica.
Interacções P-glycoprotein (P-gp)
Se um forte inibidor de P-gp for dado antes do afatinibe, pode resultar num aumento da exposição ao afatinibe e deve, portanto, ser utilizado com precaução. Se for necessário um inibidor de P-gp, este deve ser administrado concomitantemente com ou após afatinibe. O tratamento concomitante com indutores fortes de P-gp pode reduzir a exposição à afatinibe (ver [DOSAGE], [INTERACÇÕES DE DROGAS] e [PHARMACOLOGY]).
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e operar máquinas
O afatinibe tem um efeito menor na capacidade de conduzir e operar máquinas. Durante o tratamento, alguns pacientes relataram reacções adversas oculares (conjuntivite, olho seco, ceratite), que podem afectar a capacidade do paciente para conduzir ou operar máquinas.
Para mulheres grávidas e lactantes].
Gravidez
Estudos não clínicos com afatinibe não demonstraram nenhuma teratogenicidade quando os níveis de dose letal materna são atingidos (incluídos). As alterações adversas foram limitadas à ocorrência de níveis de dose significativamente tóxicos (ver [Toxicologia Farmacológica])
Não há estudos com afatinibe em mulheres grávidas. Por conseguinte, o risco potencial para os seres humanos é desconhecido. As mulheres em idade fértil devem ser aconselhadas a evitar a gravidez enquanto recebem afatinibe. A contracepção adequada deve ser utilizada durante o tratamento e durante pelo menos 2 semanas após a última dose. Se o afatinibe for utilizado durante a gravidez ou se a paciente engravidar enquanto recebe afatinibe, a paciente deve ser informada do perigo potencial do fármaco para o feto.
Aleitamento materno
Com base em dados não clínicos (ver [Toxicologia Farmacológica]), é possível que o afatinibe possa ser excretado no leite materno humano e os riscos associados à amamentação de uma criança não podem ser excluídos. As mães devem ser aconselhadas a interromper a amamentação enquanto recebem tratamento com afatinibe.
Fertilidade
Os efeitos do afatinibe na fertilidade humana não foram estudados. Os dados toxicológicos não clínicos disponíveis identificaram efeitos nos órgãos reprodutores em doses mais elevadas (ver [Toxicologia Farmacológica]). Por conseguinte, não se pode excluir um efeito adverso do tratamento afatinibe na fertilidade humana.
[Dosagem pediátrica].
A segurança e eficácia do afatinibe não foram estudadas em doentes pediátricos. Portanto, não é recomendado o tratamento com afatinibe em crianças ou adolescentes.
[Uso geriátrico].
Não é necessário ajuste de dose com base na idade, raça ou sexo do paciente (ver [Farmacocinética]).
Interacções medicamentosas]
Interacção com P-glycoprotein (P-gp)
O afatinibe é um substrato para P-gp com base em dados in vitro. Com base em dados clínicos, a administração concomitante com inibidores ou indutores de P-gp pode alterar a exposição à afatinibe. Os resultados dos ensaios de interacção medicamentosa confirmam que os inibidores de P-gp (por exemplo ritonavir) podem ser administrados em segurança com afatinibe, desde que sejam administrados concomitantemente com ou após a afatinibe. Os inibidores fortes do P-gp (incluindo mas não limitados ao ritonavir, ciclosporina A, cetoconazol, itraconazol, eritromicina, verapamil, quinidina, tacrolimus, nelfinavir, saquinavir e amiodarona) podem aumentar a exposição ao afatinibe se administrado antes do afatinibe e devem ser utilizados com precaução (ver [DOSAGEM], [PRECAUÇÕES] e [FARMACOLOGIA]).
Indutores fortes de P-gp (incluindo mas não limitados à rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, ou onicomicina) podem reduzir a exposição à afatinibe. (Ver [Precauções] e [Farmacocinética]).
Efeito dos alimentos no afatinibe
A coadministração de afatinibe com uma refeição rica em gordura resulta numa redução significativa da exposição ao afatinibe, com uma redução aproximada de 50% em Cmax e uma redução aproximada de 39% em AUC0-∞. O afatinibe não deve ser tomado com alimentos (ver [DOSAGE] e [PHARMACOLOGY]).
[Overdose de drogas].
Sintomas
As doses mais elevadas de afatinibe estudadas num número limitado de doentes em ensaios clínicos de fase I foram 160 mg uma vez por dia durante 3 dias e 100 mg uma vez por dia durante 2 semanas. As reacções adversas nesta dose foram principalmente eventos dermatológicos (erupções cutâneas/acne) e gastrointestinais (particularmente diarreia). As reacções adversas relacionadas com a sobredosagem em 2 adolescentes saudáveis que ingeriram 360 mg de afatinibe (como parte de uma dose mista) foram náuseas, vómitos, mal-estar, tonturas, dores de cabeça, dor abdominal e amilase elevada (<1,5 vezes ULN).Ambos os sujeitos recuperaram destes eventos adversos. recuperação.
Tratamento
Não há antídoto específico para a overdose de afatinibe. Quando se suspeita de uma overdose, a administração de afatinibe deve ser interrompida e deve ser administrada terapia de apoio.
Se indicado, o afatinibe não absorvido pode ser removido por vómitos induzidos ou lavagem gástrica.
[Farmacologia e Toxicologia].
Efeitos farmacológicos
O afatinibe liga-se covalentemente às regiões cinase do EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2) e HER4 (ErbB4), inibindo irreversivelmente a auto-fosforilação da tirosina cinase e resultando na desregulamentação da sinalização do ErbB.
Em concentrações atingidas por doentes afatinibentados inibiu a autofosforilação e mostrou efeitos inibidores sobre a proliferação in vitro de algumas linhas celulares que exprimem mutações de supressão de EGFR do tipo selvagem, ou que exprimem mutações de supressão de EGFR selectivas exon 19 ou mutações exon 21 L858R (incluindo algumas linhas celulares que exprimem mutações secundárias T790M). Além disso, o afatinibe inibiu a proliferação de linhas celulares de sobreexpressão de HER2 in vitro. O crescimento do tumor foi inibido pela administração de afatinibe em ratos nus portadores de tumores, modelos dos quais, ou o EGFR ou o HER2 do tipo selvagem sobreexpressos ou tinham EGFR L858R/7790M mutações duplas.
Estudos de toxicologia
Teste de toxicidade por administração repetida: Num teste de toxicidade por administração oral repetida (26 semanas em ratos e 52 semanas em leitões), os principais órgãos alvo eram a pele (alterações dérmicas, atrofia epitelial e foliculite em ratos), o tracto gastrointestinal (diarreia, erosão gástrica, atrofia epitelial em ratos e leitões) e o rim (necrose papilar renal em ratos). Estas alterações podem ocorrer abaixo, dentro ou acima da exposição ao tratamento clinicamente relevante. A atrofia epitelial mediada farmacologicamente foi observada em múltiplos órgãos em ambas as espécies animais.
Genotoxicidade: o afatinibe foi positivo numa estirpe bacteriana na extremidade superior do intervalo de resposta no ensaio Ames; o afatinibe foi negativo no ensaio in vitro de aberração cromossómica em concentrações não citotóxicas, no ensaio in vivo de micronúcleo da medula óssea, no ensaio in vivo de cometas e no ensaio de mutagenicidade em ratos MutaTM administrado oralmente durante 4 semanas.
Toxicidade reprodutiva: Num ensaio de fertilidade, o afatinibe foi administrado oralmente a ratos machos e fêmeas a 4, 6 ou 8 mg/kg/dia. Os machos mostraram um aumento da incidência de contagem reduzida de espermatozóides ou azoospermia a 6 mg/kg (aproximadamente o nível AUC na dose humana recomendada de 40 mg/dia) ou superior, mas a fertilidade geral não foi afectada; os testes toxicológicos gerais mostraram um aumento da incidência de apoptose testicular e vesícula seminal e próstata Foi observado um ligeiro aumento na contagem de luteais nas fêmeas a 8 mg/kg (aproximadamente 0,63 vezes a AUC na dose humana recomendada de 40 mg/dia), acompanhado por um ligeiro aumento na perda pós-chegada devido à absorção precoce. Num teste de toxicidade repetido de 4 semanas de dosagem, os pesos ovarianos foram reduzidos em ratos fêmeas em cada grupo de dosagem e não tinham recuperado totalmente até ao final do período de recuperação de 2 semanas.
Num teste de toxicidade no desenvolvimento embrionário de coelhos, as coelhas grávidas que receberam afatinibe a 5 mg/kg (aproximadamente 0,2 vezes a AUC na dose humana recomendada de 40 mg/dia) ou superior mostraram um aumento da perda pós-chegada e aborto gestacional tardio em animais que desenvolveram toxicidade materna. Com uma dose de 10 mg/kg (aproximadamente 0,7 vezes a AUC da dose humana recomendada de 40 mg/dia), observou-se uma redução do peso da cama e um aumento da incidência de encurtamento da cama, variação visceral e cutânea. No teste de toxicidade do desenvolvimento embrionário do rato, foram observadas variações esqueléticas (incluindo ossificação incompleta ou retardada) e redução do peso fetal a 16 mg/kg (aproximadamente o dobro da AUC da dose humana recomendada de 40 mg/dia).
Os resultados de um estudo radiológico com ratos mostraram que o afatinibe poderia entrar no leite materno, com concentrações médias no leite materno a 1h e 6h pós-dose aproximadamente 80 e 150 vezes as concentrações de plasma correspondentes.
Carcinogenicidade: Os testes de carcinogenicidade não foram realizados.
Fototoxicidade: O ensaio de fototoxicidade in vitro 3T3 sugere que o afatinibe é fototóxico.
Farmacocinética]
Absorção e distribuição
A concentração máxima de sangue (Cmax) de afatinibe foi observada aproximadamente 2-5 horas após a administração oral de afatinibe. Houve um ligeiro aumento desproporcionado dos valores médios de Cmax e AUC0-∞ para doses de afatinibe que variavam entre 20mg e 50mg. A exposição sistémica ao afatinibe foi reduzida em 50% (Cmax) e 39% (AUC0-∞ ) quando administrado com uma refeição rica em gordura em comparação com o estado de jejum. Com base em dados farmacocinéticos populacionais de ensaios clínicos com vários tipos de tumores, observou-se uma redução média em AUCτ,ss de 26% quando as refeições eram consumidas nas 3 horas anteriores ou 1 hora após a administração de afatinibe. Por conseguinte, as refeições não devem ser consumidas pelo menos 3 horas antes e pelo menos 1 hora depois do afatinibe. (Ver [DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO] e [INTERACÇÕES DE DROGAS]) Após a administração de afatinibe, a biodisponibilidade relativa média foi de 92% (razão média geométrica AUC0-∞ corrigida) em comparação com a solução oral.
In vitro, a ligação de afatinibe às proteínas de plasma humano foi de aproximadamente 95%.
Metabolismo e excreção
O afatinibe tem uma resposta metabólica enzimática negligenciável in vivo. O principal metabolito circulante do afatinibe é o adutor covalente de proteínas.
Após administração de 15 mg de solução oral de afatinibe, 85,4% da dose é recuperada nas fezes e 4,3% na urina. O composto de afatinibe de origem representou 88% da dose recuperada. A semi-vida aparente do terminal é de 37 horas. O afatinibe atingiu concentrações plasmáticas estáveis no prazo de 8 dias após múltiplas dosagens, resultando numa acumulação de drogas 2,77 vezes (AUC) e 2,11 vezes (Cmax).
Prejuízo da função renal
O afatinibe é excretado através do rim em menos de 5% das doses individuais. A segurança, a farmacocinética e a eficácia do afatinibe não foram estudadas especificamente em doentes com insuficiência renal. Com base em dados farmacocinéticos populacionais de ensaios clínicos em vários tipos de tumores, não é necessário ajuste de dose em doentes com insuficiência renal ligeira ou moderada (ver “Análise farmacocinética populacional em populações especiais” e [Dosagem]).
Deficiência hepática
O afatinibe é principalmente eliminado por excreção biliar/fecal. Após uma dose única de afatinibe 50 mg, indivíduos com deficiência hepática leve (Child Pugh classe A) ou moderada (Child Pugh classe B) foram expostos a níveis semelhantes em comparação com voluntários saudáveis. Isto é consistente com os dados farmacocinéticos populacionais de ensaios clínicos em vários tipos de tumores (ver “Análise farmacocinética da população em populações especiais”). Não é necessário qualquer ajuste da dose inicial para pacientes com deficiência hepática ligeira ou moderada (ver [DOSAGE]). A farmacocinética do afatinibe não foi estudada em doentes com insuficiência hepática grave (Child Pugh Classe C) (ver [Precauções]).
Análise farmacocinética da população em populações especiais
As análises farmacocinéticas da população foram realizadas em 927 doentes com cancro (764 com NSCLC) recebendo monoterapia afatinibe. Não foi necessário ajustar a dose inicial para qualquer dos seguintes covariáveis que foram testados
Idade
Não foi observado qualquer efeito significativo da idade (variação: 28-87 anos) na farmacocinética do afatinibe.
Peso corporal
A exposição ao plasma (AUCτ,ss) foi aumentada em 26% num paciente com 42 kg (2º percentil) e diminuída em 22% num paciente com 95 kg (97,5º percentil) em relação a um paciente com 62 kg (peso médio da população total de pacientes).
Género
A exposição ao plasma (AUCτ,ss, corrigido para o peso corporal) foi 15% mais elevada em pacientes do sexo feminino do que em pacientes do sexo masculino.
Etnicidade
Não houve diferenças estatisticamente significativas na farmacocinética afatinibe entre doentes asiáticos e caucasianos. Não foram também detectadas diferenças significativas na farmacocinética entre os doentes indígenas americanos/alaska ou negros (com base em dados limitados destas populações, 6 e 9 de 927 doentes foram incluídos na análise, respectivamente)
Prejuízo da função renal
A exposição ao afatinibe aumentou moderadamente à medida que a depuração de creatinina (CrCL) diminuiu, ou seja, a exposição ao afatinibe (AUCτ,ss) aumentou 13% e 42% em doentes com um CrCL de 60 ou 30 mL/min, respectivamente, em comparação com doentes com um CrCL de 79 mL/min (o CrCL mediano para a população total de doentes analisada), enquanto os doentes com um CrCL de 90 ou 120 mL/min tiveram uma exposição 6% e 20% inferior, respectivamente.
Deficiência da função hepática
Não houve alteração significativa na exposição à afatinibe em doentes com deficiência hepática leve e moderada identificada por resultados de testes de função hepática anormal.
Outras características/intrínsecas do paciente
Outras características/intrínsecas dos doentes que tiveram um efeito significativo na exposição à afatinibe incluíam: pontuação do estado funcional ECOG, níveis de desidrogenase láctica, níveis de fosfatase alcalina e níveis de proteína total. Os efeitos individuais destes covariáveis não foram clinicamente significativos.
A história do fumo, do consumo de álcool ou das metástases hepáticas não afectou significativamente a farmacocinética do afatinibe.
Interacções farmacocinéticas
Proteínas de transporte de drogas.
P-glycoprotein (P-gp)
Efeitos dos inibidores e indutores de P-glicoproteína no afatinibe
2 ensaios foram realizados para avaliar o efeito de ritonavir (um forte inibidor do P-gp) na farmacocinética afatinibeana. Num ensaio, a biodisponibilidade relativa do afatinibe foi estudada quando ritonavir (200 mg duas vezes por dia durante 3 dias) foi administrado concomitantemente com ou 6 horas após uma dose única de 40 mg de afatinibe. A biodisponibilidade relativa do afatinibe foi de 119% (AUC0-∞) e 104% (Cmax) quando administrado concomitantemente com ritonavir e 111% (AUC0-∞) e 105% (Cmax) quando ritonavir foi administrado 6 horas após o afatinibe. No ensaio 2, a exposição ao afatinibe foi aumentada em 48% (AUC0-∞) e 39% (Cmax) quando ritonavir (200 mg duas vezes por dia durante 3 dias) foi administrado 1 hora antes de uma dose única de 20 mg de afatinibe (ver [Dosagem], [Precauções], e [Interacções medicamentosas]).
Pré-tratamento (600 mg diários durante 7 dias) com rifampicina, um forte indutor de P-gp, reduziu a exposição plasmática ao afatinibe em 34% (AUC0-∞) e 22% (Cmax) após uma dose única de 40 mg de afatinibe (ver [Precauções] e [Interacções medicamentosas]).
Efeito do afatinibe nos substratos de P-gp
Com base em dados de ensaios in vitro, o afatinibe é um inibidor moderado do P-gp. O tratamento com afatinibe é portanto improvável de causar alterações nas concentrações plasmáticas de outros substratos de P-gp.
Proteína de resistência ao cancro da mama (BCRP)
Estudos in vitro demonstraram que o afatinibe é um substrato e inibidor da proteína transportadora BCRP.
Sistema de transporte de consumo de drogas
Os dados in vitro sugerem que as interacções medicamentosas afatinibulares devido à inibição do transporte de OATB1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 e OCT3 são improváveis.
Enzimas metabolizadoras de drogas.
Enzimas de citocromo P450 (CYP)
Indutores e inibidores de enzimas de CYP no afatinibe
Dados in vitro sugerem que a inibição ou indução de enzimas de CYP devido à dosagem concomitante é pouco provável que cause interacções medicamentosas afatinibéricas. Estudos no homem encontraram um efeito negligenciável das reacções metabólicas enzimáticas sobre o metabolismo afatinibe. Aproximadamente 2% da dose de afatinibe é metabolizada via FMO3 e a quantidade de N-demetilação dependente de CYP3A4 é demasiado baixa para ser quantificada.
Acção do afatinibe sobre as enzimas de CYP
O afatinibe não é um inibidor ou indutor de enzimas de CYP. Por conseguinte, é pouco provável que o afatinibe afecte o metabolismo de outros medicamentos dependentes do CYPase-dependentes.
UDP-glucuronosiltransferase 1A1 (UGT1A1)
Os dados in vitro sugerem que as interacções medicamentosas afatinibulares devido à inibição do UGT1A1 são improváveis.
[Armazenamento].
Selar e armazenar abaixo de 30°C
Embalagem
Embalagem de alumínio-plástico, mais dessecante, saco exterior de filme laminado, 10 mesas/placa/saco/caixa.
Data de expiração
18 meses
Padrão de Execução
Aprovação number】
[Detentor da Autorização de Comercialização de Drogas
Nome da Empresa: Jiangsu Haosen Pharmaceutical Group Co.
Endereço: Lianyungang Zona de Desenvolvimento Económico e Tecnológico, Província de Jiangsu
Fabricante
Nome do Fabricante: Jiangsu Haosen Pharmaceutical Group Co.
Endereço de produção: No. 8 Lushan Road, Lianyungang Economic and Technological Development Zone
Código Postal: 222047
Serviço ao cliente Tel: 4008285227 de segunda a sexta-feira 9:00-17:00 (excepto feriados)
Endereço Web: http://www.hansoh.cn