Actualmente, a população idosa da China atingiu 130 milhões, e a osteoporose tornou-se um grave problema de saúde pública e social numa sociedade em envelhecimento. A prevenção da osteoporose é, em primeiro lugar, aumentar o pico de massa óssea e melhorar a força muscular e a qualidade óssea; em segundo lugar, adoptar bons hábitos alimentares e de estilo de vida para manter a estabilidade relativa da massa óssea e a qualidade óssea.
I. Drogas para reduzir a reabsorção óssea
(i) Moduladores de receptores de estrogénio e selectivos (SERM)
A disfunção ovariana e as perturbações endócrinas em mulheres pré e pós-menopausa acabam por levar a uma secreção insuficiente de estrogénio, que é uma causa importante de osteoporose e disfunção psicológica e orgânica. A terapia de reposição hormonal (HRT) foi em tempos o método de escolha para aliviar a condição, tanto pela inibição da rotação óssea como pela redução do número e inibição da actividade dos osteoclastos. O estrogénio promove a secreção de calcitonina e inibe a reabsorção óssea; aumenta a actividade hepática 25-(OH)D3 e renal 1α-(OH)D3, aumenta os níveis 1,25-(OH)2D3 e promove a reabsorção intestinal de cálcio; diminui a resposta da hormona paratiróide (PTH) ao cálcio sanguíneo, inibe a secreção de PTH e reduz a reabsorção óssea. O estrogénio também reduz o PGE2 e inibe a libertação de IL-1, IL-6 e TNF.
O estrogénio há muito que é considerado como o agente padrão de ouro para a protecção das mulheres na pós-menopausa. O estrogénio natural mais comummente utilizado é o estradiol (E2), que é o mais activo. O estrogénio ligado é um agente biológico isolado da urina de cavalo grávida que tem tanto actividade progestacional como androgénica. As mulheres na pós-menopausa necessitam geralmente de um suplemento de estrogénio a longo prazo, mas podem sofrer efeitos secundários tais como hiperplasia endometrial anormal e cancro da mama. A adição periódica de progestagénio foi em tempos pensada para contrariar os efeitos pró-proliferativos do estrogénio sobre o endométrio, mas a sua utilização foi recentemente posta em causa pelos seus efeitos sobre a qualidade de vida e o seu impacto sobre a demência. Também a combinação dos dois não reduz a incidência de cancro da mama. Embora a HRT seja benéfica na gestão da osteoporose, síndrome da mulher pós-menopausa, esquelética, cardiovascular, doença do cólon e demência; pode aumentar a incidência de cancro da mama e trombose venosa. Actualmente considera-se que a TSH pode ser utilizada de forma consistente para aliviar sintomas cardiovasculares significativos, mas a duração da utilização deve ser curta, a dose deve ser baixa e são necessários testes regulares; em mulheres assintomáticas com osteoporose, a TSH pode ser utilizada como agente anti-reabsorção óssea, mas não é recomendada para a prevenção de doenças crónicas.
Nos últimos 10 anos, foram desenvolvidos moduladores selectivos de receptores de estrogénio (SERMs). Ao ligarem-se ao receptor de estrogénio, estes compostos comportam-se como agonistas em alguns tecidos e antagonistas em outros. Os SERMs previnem fracturas vertebrais e aumentam a densidade mineral óssea (DMO) na coluna vertebral e na anca. Os SERMs reduzem significativamente a incidência de doenças cardiovasculares ou cancro da mama, mas podem aumentar a formação de trombose venosa. Os SERMs comummente utilizados incluem o tamoxifeno, um triptolide, e o raloxifeno, um benzotiofeno.
(ii) Calcitonina (CT)
Segregado por células C parafoliculares da glândula tiróide em mamíferos, é um peptídeo constituído por 32 aminoácidos. As injecções de TAC e os sprays nasais são os quatro medicamentos anti-reabsorção óssea até agora aprovados pela FDA para o tratamento da osteoporose, juntamente com alendronato, risedronato e raloxifeno.
A TC actua sobre os bordos desordenados dos osteoclastos para os isolar, aumentando o seu potencial de membrana, inibindo a sua actividade e reduzindo o seu número. A TCS (migesonida) tem sido amplamente utilizada na osteoporose primária e secundária caracterizada pelo aumento da reabsorção óssea e perda óssea. A TCS previne a perda óssea e aumenta a DMO. A TCS é administrada por via intramuscular como 50 UI diariamente ou de dois em dois dias
ou 100 UI diárias, ou 200 UI/dia dadas em spray nasal (sCNS), podem reduzir significativamente a dor, melhorar a mobilidade e a função, e melhorar a qualidade de vida relacionada com a saúde. No entanto, o uso prolongado da TC pode levar à resistência às drogas, conhecida como “fuga”, e um pequeno número de pacientes pode experimentar ruborização da pele no rosto ou no tronco e desconforto gastrointestinal, como náuseas e vómitos. Os sprays nasais têm menos reacções adversas do que as injecções. Embora o sCNS nasal spray tenha um aumento limitado de BMD, demonstrou ser eficaz na prevenção de fracturas por compressão vertebral e o sCNS demonstrou ser eficaz na melhoria da qualidade óssea.
As alterações nos parâmetros BMD ou bioquímicos de reabsorção óssea não foram tão pronunciadas como no caso do difosfonato, mas não houve diferença nas taxas de risco de fractura ou intervalos de confiança de 95%. Quando aplicados, os agentes anti-reabsorção óssea são eficazes na prevenção da fractura desde que o BMD não diminua. Embora o conteúdo mineral ósseo se correlacione geralmente linearmente com a força óssea e tenha um maior impacto na ocorrência de fractura, nem sempre é esse o caso. O TAC é utilizado há muito tempo na prática clínica, tem um elevado perfil de segurança e pode aumentar significativamente as propriedades biomecânicas do osso. As formas de dosagem oral estão actualmente a ser desenvolvidas para tornar a administração mais conveniente no futuro, especialmente nos idosos que já têm uma BMD baixa e têm dificuldade em tolerar os bisfosfonatos.
(iii) Bifosfonatos (BP)
Após tratamento com BP em mulheres na pós-menopausa, a frequência de activação das unidades ósseas diminui significativamente, reduzindo muito o espaço para a reconstrução óssea e consequentemente aumentando a massa óssea. A BP é utilizada clinicamente há muitos anos e é extremamente segura, sem toxicidade aparente, mas pode causar alguns efeitos secundários tais como inflamação gastrointestinal, dores musculares, aumento da temperatura corporal, dores de cabeça e irite. Não causa anomalias no fígado, rins, coração, pulmões e sistema nervoso central, pois liga-se especificamente ao local da reconstrução óssea.
Alendronate
O alendronato é o inibidor mais utilizado e poderoso da reabsorção óssea, promovendo a homeostase do cálcio e aumentando o conteúdo mineral ósseo. O objectivo da terapia anti-reabsorção óssea é reduzir a quantidade de reabsorção óssea por ciclo e a sua BMD aumentada pode reduzir grandemente o risco de fractura. O alendronato deve normalmente ser tomado oralmente de manhã cedo com o estômago vazio e mantido em posição vertical durante pelo menos meia hora, durante a qual o leite, café ou outros medicamentos podem interferir com a sua eficácia. O alendronato pode causar sintomas esofágicos e gastrointestinais, mas é bem tolerado pela maioria dos pacientes quando administrado da forma padrão. Como a meia-vida do alendronato na superfície óssea é de várias semanas, uma vez que a administração semanal é tão eficaz como a administração diária na inibição da reabsorção óssea, ou seja, a mesma quantidade e força de osso é atingida.
O perfil de segurança da BP é melhor com uma aplicação a longo prazo. Biópsias ósseas Iliac durante 3 anos sobre alendronato mostraram mineralização óssea normal, histologia óssea, frequência de activação, massa óssea e nova formação óssea, mas a rotação óssea foi reduzida em 88%-95%. Não há uma opinião clara sobre se a BP precisa de ser dada de forma contínua ou intermitente durante um longo período de tempo. Em conclusão, dependendo da BMD e dos testes bioquímicos, a BP oral pode ser dada em tom – stop – take – take fashion. Qual é o efeito da combinação de diferentes agentes anti-reabsorção óssea? A combinação de alendronato e estrogénio ou raloxifeno tem sido reportada prospectivamente para aumentar tanto a BMD espinal como a da anca em comparação com agentes individuais.
Drogas promotoras da formação óssea
O tratamento da osteoporose reside na selecção de medicamentos que facilitam a inibição da reabsorção óssea e estimulam a formação óssea. Os agentes anti-reabsorção óssea são utilizados para reduzir a formação óssea após uma fase de desacoplamento. Perspectivas terapêuticas mais recentes requerem a utilização de agentes que estimulam a formação óssea, sozinhos ou simultaneamente, com o objectivo de corrigir as superfícies erodidas deixadas pela reabsorção osteoclástica, restaurando ao mesmo tempo a espessura do osso trabecular e a densidade do sal mineral. Além disso, tais agentes devem ser capazes de reparar as junções inter-trabeculares defeituosas, a fim de restaurar a sua microarquitectura. Só através da combinação de todas as acções correctivas é que a rede trabecular de osso pode ser restaurada às suas propriedades mecânicas normais.
(i) Hormona paratiróide (PTH) 1-34 fragmento
O PTH é uma das hormonas peptídeo importantes que regulam o metabolismo do cálcio e do fósforo e a conversão óssea. Regula precisamente os processos anabólicos e catabólicos do osso e o fragmento de PTH tornou-se agora um importante promotor da formação óssea e o aumento da força óssea induzida pelo PTH foi demonstrado através de grandes amostras de RCTs. Os agentes de formação óssea podem ser utilizados em combinação com inibidores de reabsorção óssea. A aplicação combinada de hPTH 1-34 e HRT em mulheres pós-menopausadas com osteoporose restaurou a massa óssea acima do nível de perda óssea tanto na coluna lombar como no colo do fémur. hPTH tem aplicações promissoras, mas o seu mecanismo de acção, o tempo razoável e eficaz de administração, a dose, a forma de dosagem e o efeito da droga na biomecânica óssea cortical, especialmente em pacientes idosos, a dose mínima eficaz, a segurança da aplicação a longo prazo, a resistência do tecido ósseo a Contudo, há ainda necessidade de mais investigação sobre o mecanismo de acção, o tempo racional e eficaz de administração, dose, forma de dosagem e o efeito da droga na biomecânica óssea cortical, especialmente na dose mínima eficaz em pacientes idosos, a segurança da aplicação a longo prazo, a resistência do tecido ósseo ao PTH, a combinação com outras drogas, a comparação dos efeitos das injecções contínuas e cíclicas, a comparação dos efeitos de hPTH 1-34 e hPTH 1-84 e o efeito na secreção endógena de PTH.
(ii) Estatinas
As estatinas são utilizadas para estimular a formação óssea, inibindo a reacção de síntese do colesterol, reduzindo a produção de mevalonato e inibindo a HMGCoA redutase; enquanto a BP é utilizada para inibir a reabsorção óssea principalmente através do bloqueio da síntese de yakinyl pyrophosphate e farnesyl pyrophosphate e inibindo a actividade da glutamyl transpeptidase, levando à morte dos osteoblastos. Os efeitos das estatinas no uso clínico ainda estão divididos. As estatinas são primeiro metabolizadas no fígado e por isso apenas uma quantidade muito pequena entra nos osteoblastos in vivo. A sua dose eficaz é 10-20 vezes superior à dos animais e pode provocar efeitos adversos graves no fígado e no tecido muscular. Embora as estatinas promovam a diferenciação osteoblasto, aumentem poderosos factores reguladores activos e também aumentem a massa óssea e reduzam a rotação óssea, não foi relatada qualquer redução nas taxas de fractura, particularmente na anca. Vários estudos de caso-controlo clínico demonstraram que a administração de agentes lipídicos pode reduzir a incidência de fractura, mas não foram fornecidas provas suficientes.
(iii) Ranelato de estrôncio (SR)
O estrôncio é um oligoelemento que está intimamente relacionado com o cálcio em termos de propriedades químicas. Estudos pré-clínicos demonstraram que o SR pode aumentar a BMD da coluna lombar em mulheres na pós-menopausa. estão em curso ensaios da fase clínica III.
(iv) Preparações de fluoreto
O flúor é um elemento osteofílico que pode substituir OH- em hidroxiapatite (HAP) para formar cristais de fluorapatite, que são mais resistentes à reabsorção óssea do que o HAP. O fluoreto pode promover a cicatrização da microfractura, formar novas trabéculas ósseas e fortalecer a estrutura óssea de uma forma dose-dependente. A combinação de fluorapatite com osteocalcina melhora a mineralização óssea e resiste à reabsorção óssea, que é um dos mecanismos pelos quais o flúor trata a osteoporose. O fluoreto de sódio pode causar hiperparatiroidismo secundário, o que aumenta a reabsorção óssea e deve ser acompanhado de cálcio e vitamina D. A irritação gastrintestinal pode ocorrer durante o tratamento com fluoreto, com os doentes a experimentarem anorexia, náuseas, vómitos e, em alguns casos, dores em torno das articulações dos membros inferiores ou fracturas de stress incompletas. A mudança para uma forma de dosagem de libertação lenta, acompanhada de fosfato de cálcio ou a mudança para monofluorofosfatos pode reduzir a incidência de efeitos secundários, mas não demonstrou ser mais eficaz contra fracturas. A aplicação de flúor para o tratamento da osteoporose permanece controversa. A incidência de fracturas da coluna vertebral não é reduzida apesar de um aumento da quantidade de osso no eixo central. Com a aplicação a longo prazo de doses relativamente elevadas, o flúor acumula-se gradualmente no osso, com o resultado de que a qualidade óssea é reduzida e ocorrem defeitos de mineralização. As biópsias da crista Iliac mostram condromalácia com aumento do teor de flúor no osso.