[Data de Aprovação
Dabigatranate Capsules Instructions
Leia atentamente as instruções e utilize conforme as instruções do seu médico
Aviso: (A) A descontinuação precoce do dabigatranato aumenta o risco de eventos trombóticos
(B) Hematoma espinal/epidural
(A) Aumento do risco de eventos trombóticos com descontinuação precoce do dabigatranato: A descontinuação precoce de qualquer anticoagulante oral, incluindo o dabigatranato, aumenta o risco de eventos trombóticos. Para reduzir este risco, outro anticoagulante deve ser considerado se o dabigatranato for interrompido por razões que não sejam hemorragias patológicas ou a conclusão de um curso de tratamento.
(B) Hematomas espinais/epidurais: Os doentes tratados com dabigatranato submetidos a anestesia intratecal ou punção espinal podem desenvolver hematomas epidurais ou espinais. Estes hematomas podem resultar em paralisia prolongada ou permanente. Os pacientes devem ser frequentemente monitorizados quanto a sinais e sintomas de comprometimento neurológico e tratados imediatamente se tais sinais e sintomas forem observados. Para pacientes que recebem ou necessitam de terapia anticoagulante, os benefícios e riscos devem ser considerados antes da intervenção intravesical.
Nome da droga].
Nome genérico: Dabigatranate Capsules
Nome Inglês: Dabigatran Etexilate Capsules
Hanyu Pinyin: Dabijiaqunzhi Jiaonang
【Composition】 O ingrediente activo deste produto é mesilato de etexilato de dabigatran.
Nome químico: β-Alanina, N-[[2-[[4-[[[(Hexiloxi)carbonil]amino]iminometil]fenil]amino]metil]-1-metil-1H-benzimidazol-5-yl]carbonil]-N-2-pirimidina, éster etílico, metanossulfonato.
Fórmula da estrutura química.
Fórmula Molecular: C34H41N7O5-CH4O3S
Peso molecular: 723,86 (metanossulfonato)
627,75 (Grátis)
【Properties】.
Este produto é uma cápsula com o conteúdo de grânulos de cor branca a amarela.
Indicações]
Prevenção de AVC e embolia da circulação corporal (VER) em adultos com fibrilação atrial não-valvar (NVAF) na presença de um ou mais dos seguintes factores de risco.
AVC prévio, ataque isquémico transitório ou embolia da circulação corporal
Fração de ejeção do ventrículo esquerdo<40%
Insuficiência cardíaca sintomática com a classe de função cardíaca da New York Heart Association (NYHA) ≥ 2
Idade ≥ 75 anos
Idade ≥ 65 anos com qualquer uma das seguintes condições: diabetes, doença arterial coronária ou hipertensão
Tratamento da trombose venosa profunda aguda (TVP) e/ou embolia pulmonar (EP) e prevenção de mortes relacionadas.
Prevenção de trombose venosa profunda recorrente (TVP) e/ou embolia pulmonar (EP) e mortes associadas.
Especificação
(1) 75mg (como dabigatranato); (2) 110mg (como dabigatranato).
Dosagem e Administração
Tomar por boca, engolir inteiro com água, com ou após as refeições. Se ocorrerem sintomas gastrointestinais, recomenda-se tomar este produto com uma refeição e/ou um inibidor da bomba de protões, por exemplo, pantoprazol. Não abrir a cápsula.
Prevenção de AVC e SEE (SPAF) em adultos com fibrilação atrial não-valvar (NVAF) na presença de um ou mais factores de risco.
A dose recomendada para adultos é de 300 mg oralmente duas vezes por dia, ou seja, 150 mg por dose (2 cápsulas de 75 mg). O tratamento a longo prazo deve ser mantido.
Tratamento da trombose venosa profunda aguda (TVP) e/ou embolia pulmonar (EP) e prevenção de mortes associadas.
A dose recomendada para adultos é de 300 mg oralmente duas vezes por dia, ou seja, 150 mg por dose (2 cápsulas de 75 mg de cápsula). Deve ser iniciado após pelo menos 5 dias de terapia anticoagulante parenteral.
Prevenção de trombose venosa profunda recorrente (TVP) e/ou embolia pulmonar (EP) e mortes associadas.
A dose recomendada para adultos é de 300 mg oralmente duas vezes por dia, ou seja, 150 mg por dose (2 cápsulas de 75 mg).
Tratamento de trombose venosa profunda aguda (TVP) e/ou embolia pulmonar (EP), prevenção de mortes associadas, prevenção de TVP recorrente e/ou embolia pulmonar (EP) e mortes associadas: A duração do tratamento deve ser determinada numa base individual após uma avaliação cuidadosa do benefício do tratamento e do risco de hemorragia. O tratamento de curto prazo (pelo menos 3 meses) deve ser dado com base em factores de risco transitórios (por exemplo, cirurgia recente, trauma, travagem) e tratamento de longo prazo baseado em factores de risco permanentes ou TVP ou EP idiopática.
SPAF, Ajuste da dose para pacientes com DVT/PE.
A dose recomendada deste produto é de 220 mg oral duas vezes por dia numa cápsula de 110 mg para os seguintes pacientes.
Pacientes a partir dos 80 anos de idade
Pacientes que recebem tratamento concomitante com verapamil
Para os seguintes grupos de doentes, a dose de 300 mg ou 220 mg deste produto por dia deve ser seleccionada com base na avaliação individual do risco de tromboembolismo e risco de hemorragia do doente.
Pacientes entre os 75 e 80 anos de idade
Pacientes com função renal moderadamente reduzida
Pacientes com gastrite, esofagite ou refluxo gastro-esofágico
Outros doentes com risco acrescido de hemorragia
Para DVT/PE, a dose recomendada é de 220 mg oral por dia, ou seja, uma cápsula de 110 mg duas vezes por dia, com base em análises farmacocinéticas e farmacodinâmicas, que não tenham sido estudadas num contexto clínico.
Ver abaixo para mais detalhes.
Idosos (SPAF, DVT/PE)
Para pacientes entre 75 e 80 anos, deve ser utilizada uma dose diária de 300 mg, ou seja, 150 mg por dose (2 cápsulas de 75 mg) duas vezes por dia. Quando o risco de tromboembolismo é baixo e o risco de hemorragia é elevado, uma dose de 220 mg diários, ou seja, uma cápsula de 110 mg duas vezes por dia, pode ser considerada ao critério do médico.
Para doentes com 80 anos ou mais, deve ser utilizada uma dose de 220 mg diários, ou seja, uma cápsula de 110 mg duas vezes por dia, devido ao seu risco acrescido de hemorragia.
Uma vez que a função renal prejudicada é mais comum nos idosos (>75 anos), a função renal deve ser avaliada através do cálculo da depuração de creatinina (CrCL) antes de iniciar o tratamento com este produto, e isto deve ser utilizado para excluir pacientes com insuficiência renal grave (i.e. CrCL<30 mL/min). Nos doentes tratados com este produto, a função renal deve ser avaliada pelo menos uma vez por ano durante o tratamento quando existem condições clínicas em que a função renal pode declinar ou deteriorar-se (por exemplo, hipovolemia, desidratação, e com algumas combinações específicas de medicamentos).
Doentes em risco de hemorragia (SPAF, TVP/PE)
Os doentes com risco acrescido de hemorragia devem ser monitorizados clinicamente de perto (para sinais de hemorragia ou anemia). Os ajustamentos de dosagem podem ser feitos à discrição do médico, após uma avaliação dos potenciais benefícios e riscos para o paciente individual. Um teste de coagulação pode ser útil para determinar se o aumento do risco de hemorragia de um paciente é o resultado de exposição excessiva a dabigatrantes. Quando a sobre-exposição de dabigatran é identificada em doentes com elevado risco de hemorragia, recomenda-se uma dose de 220 mg por dia, ou seja, uma cápsula de 110 mg duas vezes por dia. O tratamento deve ser interrompido se ocorrer uma hemorragia clinicamente relevante.
Em doentes com gastrite, esofagite ou refluxo gastro-esofágico, deve ser considerada uma dose de 220 mg diários, ou seja, uma cápsula de 110 mg duas vezes por dia, devido ao seu risco acrescido de hemorragia gastrointestinal importante.
Função renal deficiente (SPAF, DVT/PE)
A função renal deve ser avaliada calculando a depuração de creatinina antes de iniciar o tratamento com este produto, e isto deve ser usado para excluir pacientes com insuficiência renal grave (i.e. CrCL < 30 mL/min). Não existem dados para apoiar a administração em doentes com insuficiência renal grave (CrCL < 30 mL/min); a administração deste produto nestas populações não é recomendada (ver [Contra-indicações]).
A função renal deve ser avaliada durante o tratamento quando existem condições clínicas em que a função renal pode declinar ou deteriorar-se (por exemplo, hipovolemia, desidratação, e com algumas combinações específicas de medicamentos).
A Dabigatran pode ser desobstruída por diálise; há uma experiência limitada com a aplicação clínica deste método em ensaios clínicos.
Em doentes com insuficiência renal ligeira (CrCL 50-≤80 mL/min), não é necessário qualquer ajuste da dose. Para pacientes com insuficiência renal moderada (CrCL 30-50 mL/min), a dose recomendada deste produto é de 300 mg, ou seja 150 mg por dose (2 cápsulas de 75 mg), duas vezes por dia. No entanto, para doentes com elevado risco de hemorragia, deve ser considerada uma redução da dose para 220 mg, ou seja, uma cápsula de 110 mg duas vezes por dia. Recomenda-se um acompanhamento clínico rigoroso para pacientes com função renal deficiente.
Peso corporal (SPAF, DVT/PE)
Com base nos dados clínicos e cinéticos disponíveis, não é necessário nenhum ajuste da dose, mas recomenda-se um acompanhamento clínico rigoroso para pacientes com um peso corporal <50 kg.
Género (SPAF, DVT/PE)
Com base nos dados clínicos e cinéticos disponíveis, não é necessário qualquer ajuste da dose.
Mudança de terapia de outros medicamentos
Conversão deste produto para anticoagulação parentérica
A conversão deste produto para terapia de anticoagulação parenteral deve ser feita 12 horas após a última dose deste produto.
Passagem da anticoagulação parenteral para este tratamento
Este produto deve ser administrado dentro de 2 horas antes da próxima hora de tratamento ou, se o paciente estiver a receber terapia de manutenção (por exemplo, heparina administrada regularmente por via intravenosa), no momento da descontinuação.
Mudança de um antagonista de vitamina K para este tratamento
Os antagonistas de vitamina K devem ser descontinuados. Este produto pode ser dado imediatamente quando o INR (International Normalised Ratio of prothrombin) < 2.0.
Mudança deste produto para terapia de antagonista de vitamina K
A decisão sobre quando iniciar a terapia com antagonista de vitamina K (VKA) deve ser baseada na depuração de creatinina do paciente.
Quando CrCL ≥ 50 ml/min, iniciar o tratamento VKA 3 dias antes da descontinuação deste produto.
Quando 30 ml/min ≤ CrCL < 50 ml/min, a terapia VKA é dada 2 dias antes da descontinuação deste produto.
Outros
Cardioversão
O tratamento com este produto pode ser mantido durante a cardioversão.
Ablação do cateter para o tratamento da fibrilação atrial
A ablação do cateter pode ser realizada em doentes com fibrilação atrial tratados com 150 mg deste produto duas vezes por dia (2 cápsulas de 75 mg). Não há necessidade de suspender o tratamento com este produto.
Doses em falta
Se for mais de 6 horas antes da dose seguinte, a dose em falta deste produto ainda pode ser tomada. Se for menos de 6 horas antes da dose seguinte, a dose em falta deve ser ignorada. As doses duplas não devem ser administradas para compensar as doses perdidas.
Instruções de utilização/operação
Após a garrafa ser aberta, o dessecante deve ser deixado na garrafa original e não deve ser deitado fora.
[Reacções adversas].
Resumo da segurança
A segurança global das cápsulas de dabigatranato foi avaliada em 11 ensaios clínicos num total de 38.141 pacientes; 23.393 destes pacientes com cápsulas de dabigatranato foram investigados.
No estudo central que analisou a eficácia das cápsulas de dabigatranato na prevenção de AVC e VER em pacientes com fibrilação atrial, um total de 12.042 pacientes foram tratados com cápsulas de dabigatranato. Destes, 6.059 pacientes receberam cápsulas de dabigatranato a 150 mg duas vezes por dia e 5.983 pacientes receberam cápsulas de dabigatranato a 110 mg duas vezes por dia.
Um total de 2.553 pacientes foram incluídos na análise de segurança das cápsulas de dabigatranato nos ensaios para o tratamento da trombose venosa profunda aguda/embolia pulmonar (RE-COVER, RE-COVER II). Todos os pacientes foram tratados com cápsulas de dabigatranato 150 mg duas vezes por dia.
Nos ensaios para a prevenção de trombose venosa profunda recorrente/embolia pulmonar (RE-MEDY, RE-SONATE), um total de 2.114 pacientes foram tratados com cápsulas de dabigatranato; 552 destes pacientes foram convertidos do ensaio RE-COVER (tratamento de trombose venosa profunda aguda/embolia pulmonar) para o ensaio RE-MEDY e foram incluídos no número total de pacientes agudos e recorrentes. Todos os doentes receberam cápsulas de dabigatranato a 150 mg duas vezes por dia.
Um total de 22% dos pacientes com fibrilação atrial a receberem AVC ou profilaxia de VER (duração máxima de tratamento de 3 anos); 14% dos pacientes tratados para TVP/embolia pulmonar aguda (duração máxima de tratamento de 6 meses); e 15% dos pacientes que receberam profilaxia de TVP/embolia pulmonar recorrente (duração máxima de tratamento de 36 meses) sofreram reacções adversas.
A reacção adversa mais frequentemente notificada foi a hemorragia, que ocorreu em graus variáveis em aproximadamente 16,6% dos pacientes com fibrilação atrial tratados com AVC e VER profilaxia e 14,4% dos pacientes tratados com TVP/embolia pulmonar aguda. Nos ensaios recorrentes de DVT/embolia pulmonar RE-MEDY e RE-SONATE, foi encontrada hemorragia em 19,4% e 10,5% dos doentes, respectivamente.
Embora a frequência de ocorrência em ensaios clínicos tenha sido baixa, ainda podem ocorrer hemorragias graves ou graves, e a hemorragia em qualquer local pode levar a incapacidade, risco de vida ou resultados fatais.
Efeitos adversos
Tabela 1 Reacções adversas observadas na prevenção de tromboembolias e estudos VER em doentes com fibrilação atrial e no tratamento de trombose venosa profunda aguda (TVP)/embolia pulmonar (EP) e prevenção de TVP/PE recorrentes, listadas de acordo com a Classificação de Órgãos do Sistema (SOC) e classificadas utilizando as seguintes definições habituais de frequência: muito comuns (≥1/10); comuns (≥1/100,< 1/10); ocasional (≥1/1.000,<1/100); raro (≥1/10.000,<1/1.000); muito raro (<1/10.000); pouco claro (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis).
Tabela 1 Efeitos adversos observados na prevenção de tromboembolias e estudos VER em doentes com fibrilação atrial e no tratamento de trombose venosa profunda aguda (TVP)-formação/embolia pulmonar (EP) e prevenção de TVP/PE recorrentes
Prevenção de AVC e VER em doentes com fibrilação atrial Tratamento de DVT/PE e prevenção de DVT/PE Termos SOC/preferidos Frequência de ocorrência Frequência de ocorrência Anomalias do sistema sanguíneo e linfático Anemia hemoglobinopénia comum incomum Desconhecida Desconhecida Desconhecida Trombocitopénia Desconhecida Desconhecida Rara Redução da pressão dos glóbulos vermelhos Desconhecida Rara Desconhecida Anomalias do sistema imunitário Alergia a fármacos Desconhecida Desconhecida Erupção prurida Desconhecida Desconhecida Reacções alérgicas raras angioedema raras raras urticária raras raras broncoespasmo raras anomalias neurológicas não especificadas hemorragia intracraniana raras anomalias vasculares incomuns hematoma incomum hematoma incomum hemorragia incomum anormalidades respiratórias, torácicas e mediastinais incomuns hemorragia nasal comum hemoptise comum incomum anomalias gastrointestinais incomuns hemorragia gastrointestinal comum dor abdominal comum incomum diarreia comum incomum dispepsia comum incomum Náuseas comuns comuns hemorróidas comuns hemorróidas comuns hemorróidas comuns úlceras gastrointestinais incomuns, incluindo úlceras esofágicas incomuns gastro-esofagite incomum doença incomum de refluxo gastro-esofágico incomum vómitos incomuns disfagia incomum anomalias incomuns raras do sistema hepatobiliar função hepática anormal/função hepática anormal testes incomuns elevados de alanina-aminotransferase incomuns incomuns incomuns Elevação do aspartato aminotransferase raros e incomuns elevadas enzimas hepáticas raras e incomuns hiperbilirrubinemia raras e não especificadas Anormalidades da pele e do tecido subcutâneo Hemorragia da pele raras e comuns anomalias musculoesqueléticas e do tecido conjuntivo Acumulação de sangue nas articulações raras e incomuns anomalias do sistema renal e urinário Hemorragia genital, incluindo hematúria raras e comuns anomalias sistémicas e do local de administração de fármacos Anormalidades do local de injecção hemorragia do local de injecção raras e raras hemorragias do local do cateter Lesão, envenenamento e complicações cirúrgicas Hemorragia traumática rara e incomum Hemorragia no local de incisão rara
Hemorragia
O Quadro 2 lista os eventos de hemorragia classificados como hemorragia importante e qualquer hemorragia nos estudos centrais de tromboembolismo e prevenção de VER em doentes com fibrilação atrial.
Quadro 2 Número de eventos de hemorragia e taxa de eventos anualizada (%) no ensaio RE-LY
Dabigatranato 110 mg duas vezes por dia Dabigatranato 150 mg duas vezes por dia Warfarin Número de indivíduos aleatorizados 6.0156.0766.022 Sangramento importante 347 (2,92%) 409 (3,40%) 426 (3,61%) Sangramento intracraniano 27 (0,23%) 39 (0,32%) 91 (0,77%) Sangramento gastrointestinal 134 ( 1,13%)192 (1,60%)128 (1,09%)Sangramento fatal26 (0,22%)30 (0,25%)42 (0,36%)Sangramento menor1,566 (13,16%)1,787 (14,85%)1,931 (16,37%)Qualquer sangramento1,759 (14,78%)1,997 (16,60% ) 2,169 (18.39%)
Um ou mais dos seguintes critérios são preenchidos para se qualificar como hemorragia.
Hemorragia acompanhada de uma queda no nível de hemoglobina de pelo menos 20 g/L ou resultando na necessidade de transfusão de sangue ou hemorragia de pelo menos 2 unidades de células sanguíneas
Hemorragia sintomática num local ou órgão crítico: hemorragia intra-ocular, intracraniana, intraspinal ou intramuscular com síndrome do compartimento osteofascial, hemorragia retroperitoneal, hemorragia intra-articular ou hemorragia pericárdica.
Diz-se que uma hemorragia é potencialmente fatal se cumprir um ou mais dos seguintes critérios.
Hemorragia fatal, hemorragia intracraniana sintomática; hemorragia acompanhada por uma gota de hemoglobina de pelo menos 50 g/L; hemorragia que requer transfusão de sangue ou células sanguíneas de pelo menos 4 unidades, hemorragia acompanhada por hipotensão que requer medicamentos anti-hipertensivos intravenosos; hemorragia que deve ser tratada cirurgicamente.
Os pacientes aleatorizados para receberem cápsulas de dabigatranato 110mg duas vezes por dia e 150mg duas vezes por dia mostraram um risco significativamente reduzido de hemorragia global, hemorragia com risco de vida e hemorragia intracraniana em comparação com os que recebem warfarina (p<0,05). Os indivíduos aleatorizados para receberem cápsulas de dabigatranato a 110 mg duas vezes por dia tinham um risco significativamente menor de hemorragia grave em comparação com a warfarina (razão de perigo 0,81, [p=0,0027]). Os indivíduos aleatorizados para receberem cápsulas de dabigatranato a 150 mg duas vezes por dia tinham um risco significativamente maior de hemorragia gastrointestinal importante em comparação com a warfarina (razão de perigo 1,47, [p=0,0008]), que era predominantemente observada em doentes ≥75 anos de idade.
Todos os subgrupos (por exemplo, insuficiência renal, idade, combinação de agentes antiplaquetários ou inibidores de P-gp) demonstraram um benefício de dabigatran em comparação com a warfarina na prevenção de AVC e VER e um risco reduzido de hemorragia intracraniana (ICH). No subgrupo específico de doentes com risco aumentado de hemorragia importante com terapia anticoagulante, o risco de hemorragia excessiva com dabigatrana foi devido a hemorragia gastrointestinal e ocorreu geralmente nos primeiros 3 a 6 meses após o início da terapia com cápsulas de dabigatrana.
A definição de um evento hemorrágico importante (MBE) segue as recomendações da Sociedade Internacional para a Trombose e Hemostasia. Um evento hemorrágico é classificado como MBE se preencher um ou mais dos seguintes critérios.
Hemorragia fatal
Hemorragia sintomática num local ou órgão crítico: hemorragia intracraniana, intra-craniana, intra-ocular, retroperitoneal, intra-articular, pericárdica ou muscular (com síndrome do compartimento osteofascial). Para ser classificado como MBE, a hemorragia de um local ou órgão crítico deve ter uma apresentação clínica sintomática.
Hemorragia que resulta numa queda do nível de hemoglobina superior a 20 g/L (1,24 mmol/L) ou resulta em 2 ou mais unidades de sangue total ou transfusão de eritrócitos.
Infarto do miocárdio
No estudo RE-LY, a taxa de eventos anualizada de enfarte do miocárdio foi de 0,82% (cápsula de dabigatranato 110 mg duas vezes por dia) e 0,81% (cápsula de dabigatranato 150 mg duas vezes por dia) no grupo das cápsulas de dabigatranato e 0,64% no grupo da warfarina.
[Contra-indicações].
Hipersensibilidade conhecida ao ingrediente activo ou a qualquer um dos excipientes deste produto.
Pacientes com insuficiência renal grave (CrCL <30ml/min) (ver [Dosagem e administração]).
Hemorragia activa clinicamente significativa.
Lesões ou condições com risco significativo de grandes hemorragias, tais como úlceras pépticas actuais ou recentes, bolhas malignas com risco elevado de hemorragia, lesões recentes do cérebro ou da espinal-medula, cirurgia recente do cérebro, da espinal-medula ou dos olhos, hemorragia intracraniana recente, varizes esofágicas conhecidas ou suspeitas, malformações arteriovenosas, aneurismas vasculares ou grandes anomalias vasculares intra-espinais ou intracerebral.
Combinar com qualquer outro anticoagulante, como a heparina normal (UFH), a heparina molecular baixa (enoxaparina, dalteparina, etc.), os derivados de heparina (fondaparinux de sódio, etc.), os anticoagulantes orais (warfarinux, rivaroxaban, apixaban, etc.), excepto quando se passa de tal terapia para este produto ou vice-versa (ver [DOSAGE]) e nas doses necessárias para a manutenção da patência da linha venosa central ou arterial com UFH (ver [DOSAGE]). Ver [Interacções medicamentosas]) nestes casos.
Deficiência hepática ou doença hepática que se espera que afecte o tempo de sobrevivência.
Combinar ciclosporina, cetoconazol sistémico, itraconazol e dronedarona (ver [Interacções medicamentosas]).
Válvulas cardíacas protéticas que requerem terapia anticoagulante (ver [Precauções]).
[Precauções].
Deficiência hepática
Os doentes com enzimas hepáticas elevadas >2 ULN (limite superior do normal) foram excluídos dos ensaios clínicos de AVC associado à fibrilação atrial e prevenção de VER. Não há experiência de tratamento com este subgrupo de doentes, pelo que este produto não é recomendado para esta população.
Risco de hemorragia
Como com todos os outros anticoagulantes, este produto deve ser utilizado com cautela quando há um risco acrescido de hemorragia. A hemorragia pode ocorrer em qualquer local durante o tratamento com este produto. Se houver uma queda inexplicável da hemoglobina e/ou da pressão dos glóbulos vermelhos ou da tensão arterial, deve ter-se o cuidado de encontrar o local de hemorragia.
Se ocorrer uma hemorragia com risco de vida ou incontrolável, poderá ser utilizada medicação específica de reversão (etanercept Injection) quando for necessária uma reversão rápida do efeito anticoagulante do dabigatran (ver “Cirurgia e Operações”, “Antes da Cirurgia” e [Overdose de Drogas]).
Os seguintes factores estão associados ao aumento dos níveis sanguíneos de dabigatran: função renal reduzida (CrCL 30-50 mL/min), idade ≥ 75 anos, baixo peso corporal <50 kg ou co-administração de inibidores potentes de P-gp (por exemplo amiodarona, quinidina ou verapamil) (ver [Dosagem], [Interacções medicamentosas] e [Farmacocinética]).
A co-administração de tegretol resulta numa maior exposição a dabigatran e pode exibir interacções farmacodinâmicas que resultam num maior risco de hemorragia (ver [Interacções medicamentosas]).
Num estudo de prevenção de AVC e VER em doentes adultos com fibrilação atrial não-valvar, o dabigatran foi associado a uma maior incidência de hemorragia gastrointestinal (IG), e observou-se um aumento estatisticamente significativo na incidência de hemorragia grave após 150 mg deste produto administrado duas vezes por dia, e este risco aumentou em doentes idosos (≥75 anos). A utilização de ácido acetilsalicílico (AAS), clopidogrel ou anti-inflamatórios não esteróides (AINE) e a presença de esofagite, gastrite ou refluxo gastro-esofágico que requer tratamento com inibidores da bomba de protões (PPI) ou bloqueadores da histamina 2 (H2) aumenta o risco de hemorragia gastrointestinal. Nestes doentes com fibrilação atrial, deve ser considerada uma dose de 220 mg diários deste produto, ou seja, uma cápsula de 110 mg tomada duas vezes por dia (ver [Dosagem]). Um PPI pode ser considerado para a prevenção da hemorragia gastrointestinal.
O risco de hemorragia pode ser aumentado em doentes com inibidores de recaptação de 5-hidroxitriptamina (IRSS) selectivos combinados ou inibidores de recaptação de 5-hidroxitriptamina noradrenalina (IRSN) selectivos (ver [Interacções medicamentosas]).
Recomenda-se uma monitorização clínica estreita (monitorização de sinais de hemorragia ou anemia) durante todo o período de tratamento, particularmente quando estão presentes factores de risco combinados (ver [Toxicologia Farmacológica]).
O Quadro 3 resume os factores que podem aumentar o risco de hemorragia. Ver também as contra-indicações em [Contra-indicações].
Quadro 3 Factores que podem aumentar o risco de hemorragia
Factores farmacodinâmicos e cinéticos Idade ≥ 75 anos Factores que aumentam os níveis sanguíneos de dabigatran são principalmente.
Deficiência renal moderada (30 a 50 ml/min CrCL)
Utilização combinada de inibidores de P-gp (alguns inibidores de P-gp estão contra-indicados, ver [Contra-indicações] e [Interacções medicamentosas])
Secundário.
Baixo peso corporal (<50 kg) Interacções farmacodinâmicas ASA
NSAID
Clopidogrel
SSRIs ou SNRIs
Outros medicamentos que podem diminuir a hemostasia Doenças com riscos/operações hemorrágicas específicos Anormalidades congénitas ou de coagulação adquirida
Trombocitopenia ou defeitos plaquetários funcionais
Biópsia recente ou traumatismo grave
Endocardite bacteriana
Esofagite, gastrite ou refluxo gastro-esofágico Quando estão presentes lesões, condições, operações e/ou tratamentos medicamentosos que aumentam significativamente o risco de hemorragia (por exemplo, AINEs, agentes antiplaquetários, SSRIs e SNRIs, ver [Interacções medicamentosas]), é necessária uma avaliação cuidadosa do risco-benefício. Este produto só deve ser utilizado quando o benefício supera o risco de hemorragia.
O controlo de rotina da anticoagulação não é necessário para este produto. No entanto, os testes de anticoagulação relacionados com dabigatran podem ser úteis para evitar uma sobre-exposição a dabigatran na presença de outros factores de risco. Os testes de INR em pacientes que tomam este produto não são fiáveis e podem ocorrer relatórios falsos positivos de INR elevado. Por conseguinte, os testes de INR não devem ser realizados. O tempo de protrombina diluída (dTT), o tempo de coagulação da serrapeptina (ECT) e o tempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) podem fornecer informações válidas, mas estes testes não são normalizados e deve ser exercida cautela ao interpretar os resultados (ver [Farmacologia e Toxicologia]). O efeito anticoagulante associado à dabigatran pode ser avaliado pela ECT ou TT. Se o ECT ou o TT não puderem ser testados, a actividade anticoagulante do produto pode ser amplamente avaliada utilizando o aPTT.
O quadro 4 mostra os limites inferiores dos ensaios de anticoagulação que podem indicar um aumento do risco de hemorragia.
Quadro 4 Limites inferiores dos ensaios de anticoagulação que podem indicar um aumento do risco de hemorragia
Ensaio (valor limite inferior) dTT [ng/ml]>200ECT [x vezes o limite superior do normal]>3aPTT [x vezes o limite superior do normal]>2INR não deve ser realizado (ver [Farmacologia e Toxicologia])
O produto deve ser descontinuado em doentes que sofreram insuficiência renal aguda (ver [Contra-indicações]).
Dados limitados em pacientes com peso <50Kg (ver [Farmacocinética])
Se ocorrer hemorragia grave, o tratamento deve ser interrompido e a fonte da hemorragia investigada (ver [overdose de droga]).
As drogas que possam causar um risco acrescido de hemorragia não devem ser dadas em combinação com este produto ou devem ser dadas com cautela (ver [Interacções com Drogas]).
Utilização de drogas trombolíticas no tratamento de AVC isquémico agudo
Os medicamentos trombolíticos podem ser considerados no tratamento de AVC isquémico agudo se o dTT, ECT ou aPTT do paciente não exceder o limite superior do normal para valores de referência locais.
Interacção com indutores de P-gp
Espera-se que a combinação deste produto com indutores de P-gp (ex. rifampicina, Kanbacil (goldenseal), carbamazepina, ou fenitoína) reduza os níveis sanguíneos de dabigatran e deve, portanto, ser evitada (ver [Interacções medicamentosas] e [Farmacocinética]).
Cirurgia e manipulação
Os procedimentos cirúrgicos ou invasivos podem aumentar o risco de hemorragia em pacientes que utilizam este produto. Por conseguinte, pode ser necessário descontinuar temporariamente este produto quando submetido a procedimentos cirúrgicos.
Os pacientes podem continuar a receber este produto durante a cardioversão. Pode ser mantido em doentes submetidos a ablação por cateter para fibrilação atrial (150 mg duas vezes por dia) (ver [DOSAGE]).
Em caso de cirurgia de emergência ou de operações urgentes, quando é necessária uma rápida inversão do efeito anticoagulante, pode ser utilizado um agente de inversão específico (injecção etanercept) com cápsulas de dabigatranato.
A inversão dos efeitos do tratamento dabigatran pode expor o paciente ao risco de trombose devido à doença subjacente. Se o paciente estiver clinicamente estável e tiver sido alcançada uma hemostasia adequada, a terapia com cápsulas de dabigatranato pode ser retomada 24 horas após a administração de edasalizumab Injection.
Deve ter-se cuidado ao interromper temporariamente o tratamento com este produto devido a manipulação, e deve ser realizado um controlo de anticoagulação. A desobstrução Dabigatran pode demorar mais tempo em doentes com insuficiência renal (ver [Farmacocinética]). Isto deve ser tido em conta antes de qualquer manipulação. Nesses casos, os testes de coagulação (ver [Precauções] e [Farmacologia e Toxicologia]) podem ser úteis para determinar se a hemostasia ainda está comprometida.
Antes da cirurgia
O Quadro 5 resume os critérios para parar a medicação antes dos procedimentos invasivos ou cirúrgicos.
Quadro 5 Critérios de descontinuação antes de procedimentos invasivos ou cirúrgicos
Função renal (CrCL, ml/min) Estimativa de meia-vida (horas) Interrupção antes da cirurgia electiva Alto risco de hemorragia ou cirurgia principal Risco padrão ≥ 80 a 132 dias antes de 24 horas antes de >50 a <80 a 152 a 3 dias antes de 1 a 2 dias antes de >30 a <50 a 184 dias antes de 2 a 3 dias antes de (>48 horas) Cirurgia de emergência/ Operação
Cirurgia de emergência ou operações urgentes.
Quando é necessária uma rápida inversão do efeito anticoagulante, o agente de inversão específico (etanercept Injection) pode ser utilizado com cápsulas de dabigatransimab (ver “Cirurgia e Operações”).
Este produto deve ser temporariamente descontinuado. Sempre que possível, a cirurgia/operação de emergência deve ser adiada até pelo menos 12 horas após a última dose. Se a cirurgia não puder ser adiada, pode haver um risco acrescido de hemorragia (para a cardioversão, ver [DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO]).
Anestesia endotraqueal / anestesia epidural / punção lombar
Os hematomas epidurais ou espinais podem ocorrer em doentes tratados com este produto que recebem anestesia intra-vertebral ou têm uma punção espinal. Estes hematomas podem levar a uma paralisia prolongada ou permanente. Os pacientes devem ser frequentemente monitorizados quanto a sinais e sintomas de perturbações neurológicas e tratados imediatamente se tais sinais e sintomas forem observados. Nos doentes que recebem ou necessitam de terapia anticoagulante, os benefícios e riscos devem ser considerados antes da intervenção intravesical. Não se conhece o momento ideal da administração do dabigatranato com manipulação intralesional.
Operações como a anestesia intralesional podem requerer uma hemostasia completa.
Traumatismos ou punções repetidas e uso prolongado de cateteres epidurais podem aumentar o risco de hematomas vertebrais ou epidurais. A primeira dose deste produto só deve ser administrada pelo menos 2 horas após a remoção do cateter. É necessária uma estreita monitorização dos sinais e sintomas neurológicos de hematoma vertebral ou epidural nestes pacientes.
Pacientes pós-cirúrgicos com maior risco de hemorragia
Os doentes em risco de hemorragia ou em risco de sobre-exposição, particularmente em doentes com insuficiência renal moderada (CrCL 30-50 ml/min), devem ser tratados com precaução (ver [Precauções] e [Farmacologia e Toxicologia]). O tratamento deve ser reiniciado após hemostasia completa.
Pacientes em alto risco de morte cirúrgica e com factores de risco inerentes para eventos tromboembólicos
Existem dados limitados sobre a eficácia e segurança da dabigatran nestes doentes, pelo que devem ser tratados com cautela.
Infarto do miocárdio
No estudo da Fase III RE-LY, as taxas globais de eventos anualizados para enfarte do miocárdio (MI) foram de 0,82%, 0,81% e 0,64% para cápsulas de dabigatranato 110 mg duas vezes por dia, cápsulas de dabigatranato 150 mg duas vezes por dia e warfarin, respectivamente. O risco absoluto de enfarte do miocárdio foi mais elevado nos seguintes subgrupos, independentemente do fármaco de tratamento, e o risco relativo foi semelhante em todos os subgrupos: pacientes com enfarte do miocárdio anterior, pacientes com ≥65 anos com diabetes ou doença arterial coronária, pacientes com fracção de ejecção do ventrículo esquerdo <40%, e pacientes com insuficiência renal moderada. Além disso, foi observado um risco mais elevado de enfarte do miocárdio em doentes que tomavam ASA + clopidogrel em combinação ou clopidogrel sozinhos.
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e operar máquinas
Este produto não tem qualquer efeito ou tem um efeito negligenciável sobre a capacidade de conduzir e operar máquinas.
Para mulheres grávidas e lactantes].
Contracepção para mulheres em idade fértil/homens e mulheres
A gravidez deve ser evitada em mulheres em idade fértil que estejam a receber este produto.
Gravidez
Não existem dados adequados sobre a exposição das mulheres grávidas a este produto.
A toxicidade reprodutiva foi demonstrada em estudos com animais (ver estudos toxicológicos em [Farmacologia e Toxicologia]). A existência de um risco potencial para os seres humanos é desconhecida.
As fêmeas grávidas não devem ser tratadas com este produto, a menos que seja verdadeiramente necessário.
Lactação
Não existem dados clínicos sobre os efeitos da dabigatran na amamentação de lactentes. O aleitamento materno deve ser interrompido durante o tratamento com este produto.
Fertilidade
Não estão disponíveis dados de ensaios em humanos.
Em estudos com animais, o efeito na fertilidade das fêmeas foi demonstrado por uma diminuição do número de nascimentos e um aumento da perda pré-natal em 70 mg/kg (um nível 5 vezes superior à exposição plasmática do paciente). Não foram observados outros efeitos sobre a fertilidade nas fêmeas. Não houve efeitos sobre a fertilidade nos homens. Em doses maternalmente tóxicas (níveis 5 a 10 vezes superiores aos níveis de exposição plasmática do paciente), foram observados em ratos e coelhos, redução do peso da ninhada e viabilidade fetal embrionária e aumento da variabilidade da ninhada. Em estudos pré e pós-natais, observou-se um aumento da mortalidade fetal em níveis de dose tóxica materna (4 vezes superior aos níveis de exposição plasmática do paciente).
[Dosagem pediátrica].
Prevenção de AVC e embolia somática (VER) em adultos com fibrilação atrial não-valvar (NVAF) na presença de um ou mais factores de risco: As cápsulas de dabigatranato não são recomendadas para utilização em doentes com menos de 18 anos de idade devido à falta de dados de segurança e eficácia sobre a utilização de cápsulas de dabigatranato em doentes com menos de 18 anos de idade.
Tratamento de trombose venosa profunda aguda (TVP) e/ou embolia pulmonar (EP) e prevenção de mortes associadas, prevenção de trombose venosa profunda recorrente (TVP) e/ou embolia pulmonar (EP) e mortes associadas: A segurança e eficácia das cápsulas de dabigatranato para utilização em crianças não foi estabelecida e, por conseguinte, as cápsulas de dabigatranato não são recomendadas para utilização em doentes com menos de 18 anos de idade.
[Uso geriátrico].
Prevenção de AVC e embolia da circulação corporal (VER) em adultos com fibrilação atrial não-valvar (NVAF), na presença de um ou mais factores de risco.
Tratamento de trombose venosa profunda aguda (TVP) e/ou embolia pulmonar (EP) e prevenção de mortes associadas, Prevenção de trombose venosa profunda recorrente (TVP) e/ou embolia pulmonar (EP) e mortes associadas.
A dose terapêutica para doentes com 80 anos ou mais é de 220 mg diários, ou seja, 1 cápsula de 110 mg duas vezes por dia.
Ver Populações especiais em Dosagem e Administração.
[Interacções medicamentosas].
Anticoagulantes e agentes agregadores anti-agulantes plaquetários
Não há experiência ou experiência limitada com os seguintes tratamentos que podem aumentar o risco de sangramento quando utilizados em combinação com este produto: anticoagulantes como a heparina normal (UFH), heparina molecular baixa (LMWH), derivados da heparina (fondaparinux de sódio, deciludina), agentes trombolíticos, antagonistas da vitamina K, rivaroxaban ou outros anticoagulantes orais (ver [Contra-indicações]), e agentes agregadores antiplaquetários como GPIIb/ IIIa antagonistas dos receptores, ticlopidina, prasugrel, tegretol, dextrano, sulpiride (ver [Precauções]).
Os dados limitados recolhidos do estudo de Fase III RE-LY em doentes com fibrilação atrial observaram que a combinação de outros anticoagulantes orais ou injectáveis, quer sejam cápsulas de dabigatranato ou warfarin, aumentou a incidência de hemorragias graves em cerca de 2,5 vezes, principalmente ao passar de um anticoagulante para outro (ver [Contra-indicações] e [Precauções]).
O UFH na dose necessária para manter a veia central ou o cateter arterial aberto pode ser utilizado (ver [Contra-indicações]).
Dados de doentes com fibrilação atrial recolhidos no estudo fase III RE-LY observaram que a combinação dos agentes antiplaquetários ASA ou clopidogrel, quer sejam cápsulas de dabigatranato ou warfarin, resultou numa duplicação da incidência de hemorragias graves (ver [Precauções]).
Clopidogrel: Numa fase clínica que inclui jovens voluntários saudáveis do sexo masculino, a combinação de cápsulas de dabigatranato e clopidogrel não resultou num prolongamento adicional do tempo de hemorragia capilar em comparação com a monoterapia de clopidogrel. Além disso, dabigatran AUCτ,ss e Cmax,ss, marcadores de coagulação utilizados para avaliar o efeito de dabigatran, ou inibição da agregação plaquetária como indicador do efeito do clopidogrel, permaneceram essencialmente inalterados quando a combinação foi administrada em comparação com a monoterapia com ambos. Foi observado um aumento de 30% a 40% em dabigatran AUCτ,ss e Cmax,ss com 300 mg ou 600 mg de doses de carga de clopidogrel (ver [Precauções]) (ver parágrafo sobre ASA abaixo).
Aspirina (ASA): O efeito da combinação de cápsulas de dabigatranato com ASA no risco de hemorragia em doentes com fibrilação atrial foi examinado num estudo clínico de fase II, no qual a combinação de ASA foi aleatorizada. de 12% a 18% e 24%, respectivamente (ver [Cuidado]).
Os dados obtidos do estudo clínico fase III RE-LY observaram que a combinação de ASA ou clopidogrel com 110 ou 150 mg de cápsulas de dabigatranato duas vezes por dia pode aumentar o risco de hemorragia grave. Contudo, observou-se também um aumento da incidência de hemorragia quando a ASA ou clopidogrel foi combinada com a warfarina.
AINE: Os AINE para tratamento analgésico de curto prazo no período perioperatório demonstraram não estar associados a um risco acrescido de hemorragia quando co-administrados com cápsulas de dabigatranato. No estudo RE-LY, a utilização a longo prazo de AINE aumentou o risco de sangramento com cápsulas de dabigatranato e warfarina em aproximadamente 50%. Por conseguinte, recomenda-se a observação atenta dos sinais de hemorragia devido ao risco de hemorragia, especialmente com AINE com uma semi-vida de eliminação de 12 horas. Existem provas limitadas para o uso rotineiro de AINE (com uma meia-vida inferior a 12 horas) durante a terapia com cápsulas de dabigatranato e não há sugestão de outros riscos de hemorragia (ver [Cuidado]).
LMWH: A combinação de LMWH (por exemplo enoxaparina) e cápsulas de dabigatranato não foi estudada especificamente. Passando de uma administração subcutânea de 40 mg de enoxaparina por 3 dias para cápsulas de dabigatranato, a exposição a dabigatrano 24 horas após a última administração de enoxaparina foi ligeiramente inferior à das cápsulas de dabigatranato (dose única de 220 mg). A actividade anti-FXa/FIIa observada após a administração de cápsulas de dabigatranato após o pré-tratamento com enoxaparina foi mais elevada do que apenas após a administração de cápsulas de dabigatranato. Isto pode ser devido aos efeitos secundários do tratamento com enoxaparina e não é considerado clinicamente relevante. O pré-tratamento com enoxaparina não produziu alterações significativas noutros testes de anticoagulação relacionados com dabigatran.
Cápsulas de dabigatranato e interacções relacionadas com a propriedade metabólica dabigatrana
As cápsulas de dabigatrana e dabigatrana não são metabolizadas pelo sistema de citocromo P450 e não têm efeito in vitro nas enzimas do citocromo P450 humano. Por conseguinte, não se prevê a ocorrência de interacções medicamentosas relacionadas com dabigatran.
Interacções proteicas do transportador
Inibidores de P-gp
As cápsulas de dabigatranato são substratos do transportador de efluxo P-gp. As combinações com inibidores potentes de P-gp (por exemplo, amiodarona, verapamil, quinidina, cetoconazol, dronedarona, claritromicina e tegretol) deverão resultar num aumento dos níveis sanguíneos de dabigatran.
Se não for especificamente descrito de outra forma, é necessária uma monitorização clínica rigorosa (monitorização de sinais de hemorragia ou anemia) quando a dabigatran é utilizada em combinação com inibidores potentes de P-gp.
Os testes de coagulação podem ajudar a identificar doentes com maior risco de hemorragia devido a maior exposição a dabigatran (ver [Dosagem], [Precauções] e [Farmacologia e Toxicologia]).
Ciclosporina, cetoconazol sistémico, itraconazol e dronedarona estão contra-indicados (ver [Contraindicações]). Não recomendado em combinação com tacrolimus. Deve ter-se cuidado quando usado em combinação com outros inibidores potentes do P-gp (por exemplo amiodarona, quinidina, verapamil e tegretol) (ver [Dosagem] e [Precauções]).
Ketoconazol: Uma única dose de 400mg de ketoconazol aumentou a AUC0-∞ e Cmax de dabigatran em até 138% e 135%, respectivamente, e a dosagem contínua de cetoconazol 400mg uma vez por dia aumentou a AUC0-∞ e Cmax de dabigatran em até 153% e 149%, respectivamente. O Ketoconazole não afectou o tempo de pico, meia-vida terminal e tempo médio de residência das cápsulas de dabigatranato (ver [Precauções]). A combinação de cápsulas de dabigatranato com ketoconazol sistémico é proibida (ver [Contra-indicações]).
Dronedarona: Quando administrada concomitantemente com cápsulas de dabigatrana e dronedarona, a dronedarona 400 mg administrada duas vezes por dia aumentou a AUC0-∞ e Cmax da dabigatran em 2,4 e 2,3 vezes (+136 % e 125 %), respectivamente, e a dronedarona 400 mg administrada em dose única aumentou a AUC0-∞ e Cmax da dabigatran em 2,1 e 1,9 vezes (+114 % e 87 %). A semi-vida terminal e a depuração renal de dabigatran não foram afectadas pela dronedarona. Dabigatran AUC0-∞ aumentou 1,3 vezes e 1,6 vezes quando a dabigatran foi administrada como dose única e doses múltiplas após 2 horas de administração de dabigatran, respectivamente. A combinação de cápsulas de dabigatranato com dronedarona está contra-indicada.
Amiodarona: A extensão e taxa de absorção da amiodarona e do seu metabolito activo DEA não sofreram alterações essenciais quando foram utilizadas cápsulas de dabigatranato em combinação com uma dose oral única de 600 mg de amiodarona. A AUC e Cmax da dabigatran, por outro lado, foram aumentadas em cerca de 60% e 50%, respectivamente. O mecanismo da interacção ainda não foi completamente elucidado. Dada a longa meia-vida da amiodarona, existe também o potencial para interacções medicamentosas várias semanas após a interrupção da amiodarona (ver [Precauções]). Recomenda-se um acompanhamento clínico rigoroso quando se utilizam cápsulas de dabigatranato em combinação com amiodarona, particularmente em caso de hemorragia, e é particularmente indicado em doentes com insuficiência renal ligeira a moderada.
Quinidina: Quinidina 200mg administrada de duas em duas horas a uma dose total de 1000mg, cápsulas de dabigatranato duas vezes por dia durante mais de três dias consecutivos, em combinação com ou sem quinidina no terceiro dia. A combinação de quinidina acima referida resultou num aumento médio de dabigatran AUCτ,ss e Cmax,ss de 53% e 56% respectivamente (ver [Precauções]). Recomenda-se um acompanhamento clínico rigoroso quando se utilizam cápsulas de dabigatranato em combinação com quinidina, particularmente em caso de hemorragia, e é particularmente necessário em doentes com insuficiência renal ligeira a moderada.
Verapamil: Quando são utilizadas cápsulas de dabigatranato (150 mg) em combinação com o verapamil oral, o Cmax e o AUC de dabigatran são aumentados, mas a magnitude da alteração varia de acordo com o tempo de administração do verapamil e a forma de dosagem (ver [Precauções]).
O maior aumento da exposição a dabigatran (aproximadamente 180% de aumento em Cmax e 150% de aumento em AUC) ocorreu quando a primeira dose da forma de libertação imediata de verapamil foi administrada oralmente uma hora antes da administração de cápsulas de éster de dabigatran. Este efeito diminui sequencialmente com a administração da forma de dosagem de libertação prolongada (~90% de aumento em Cmax e ~70% de aumento em AUC) ou doses múltiplas de verapamil (~60% de aumento em Cmax e ~50% de aumento em AUC).
Recomenda-se um acompanhamento clínico rigoroso quando se utilizam cápsulas de dabigatranato em combinação com verapamil, especialmente em caso de hemorragia, e é particularmente necessário em doentes com insuficiência renal ligeira a moderada.
Não foi observada qualquer interacção significativa quando o verapamil foi administrado duas horas após as cápsulas de dabigatranato (o Cmax aumentou aproximadamente 10% e o AUC aproximadamente 20%). Isto pode ser explicado pelo facto de que a dabigatran foi completamente absorvida duas horas após a administração (ver [Precauções]).
Claritromicina: Quando a claritromicina 500 mg duas vezes por dia foi combinada com cápsulas de dabigatranato em voluntários saudáveis, observou-se um aumento da AUC de aproximadamente 19% e um aumento da Cmax de aproximadamente 15% sem quaisquer preocupações de segurança clínica. No entanto, não se podem excluir interacções clinicamente relevantes quando a dabigatran é combinada com claritromicina em doentes que tomam dabigatran. Por conseguinte, deve ser realizado um controlo rigoroso quando se utilizam cápsulas de dabigatranato em combinação com claritromicina, particularmente em caso de hemorragia, e é particularmente necessário em doentes com insuficiência renal ligeira a moderada.
Tegretol: Quando uma dose única de 75 mg de cápsulas de dabigatranato é administrada concomitantemente com uma dose de carregamento de 180 mg de tegretol, a AUC e Cmax de dabigatran aumentam para 1,73 e 1,95 vezes (+73% e 95%), respectivamente. Após a administração de doses múltiplas de tegretol a 90 mg duas vezes por dia, a exposição dabigatrana Cmax e AUC aumentou depois para 1,56 e 1,46 vezes (+56% e 46%), respectivamente.
O AUCτ,ss e Cmax de dabigatrana aumentou 1,49 vezes e 1,65 vezes (+ 49% e 65%) após a administração concomitante de uma dose de carregamento de 180 mg de tegretol com 110 mg de cápsulas de dabigatrana (estado estacionário) em comparação com as cápsulas de dabigatrana apenas. O aumento em AUCτ,ss e Cmax para dabigatrana foi reduzido para 1,27 vezes e 1,23 vezes (+ 27% e 23%) para uma dose de carregamento de 180 mg de tegretol administrado 2 horas após 110 mg de cápsulas de dabigatrana (estado estacionário) em comparação com as cápsulas de dabigatrana apenas.
A administração concomitante de 90 mg de BID de tegretol (dose de manutenção) com 110 mg de cápsulas de dabigatranato resultou num aumento de 1,26 e 1,29 vezes em AUCτ,ss e Cmax para dabigatranato em comparação com as cápsulas de dabigatranato apenas.
Não foram realizados estudos clínicos com os seguintes potentes inibidores de P-gp, mas esperam-se efeitos semelhantes aos do ketoconazol com base nos resultados de estudos in vitro.
Itraconazol e ciclosporina, o uso concomitante destes medicamentos com cápsulas de dabigatranato está contra-indicado (ver [Contra-indicações]).
Estudos in vitro descobriram que o tacrolimus inibe o P-gp a níveis semelhantes ao itraconazol e à ciclosporina. A combinação de cápsulas de dabigatranato com tacrolimus não tem sido estudada na prática clínica. Contudo, os dados clínicos limitados sobre outro substrato do P-gp (everolimus) sugerem que o tacrolimus tem um efeito inibidor mais fraco sobre o P-gp do que os potentes inibidores do P-gp. Com base nestes dados, o uso concomitante de tacrolimus não é recomendado.
O posaconazol também inibe em certa medida o P-gp, mas não tem sido estudado na clínica. Deve ter-se cuidado ao combinar cápsulas de dabigatranato com posaconazol.
Indutores de P-gp
As combinações com indutores de P-gp (por exemplo, rifampicina, Guanfenglian (goldenseal), carbamazepina, ou fenitoína) devem reduzir os níveis sanguíneos de dabigatran e devem ser evitadas (ver [Precauções] e [Farmacocinética]).
Rifampicina: A administração do agente indutor rifampicina 600 mg uma vez por dia durante sete dias antes da administração de cápsulas de dabigatranato reduziu o pico de exposição a dabigatrano e a exposição total em 65,5% e 67%, respectivamente. No sétimo dia após a descontinuação da rifampicina, o efeito de indução foi reduzido, resultando numa exposição dabigatrana próxima do valor de referência. Após mais sete dias, não se observou mais nenhum aumento na biodisponibilidade.
Outros medicamentos que afectam o P-gp
Os inibidores de protease (incluindo ritonavir e as suas combinações com outros inibidores de protease) afectam o P-gp (como inibidores ou indutores). Não foram estudadas e, portanto, não são recomendadas para utilização em combinação com cápsulas de dabigatranato.
Substratos P-gp
Digoxina: Num estudo que inclui 24 indivíduos saudáveis, não foi observado qualquer efeito sobre a digoxina quando as cápsulas de dabigatranato foram combinadas com a digoxina e não foram observadas alterações clinicamente relevantes na exposição a dabigatrano.
Co-administração de inibidores selectivos de recaptação de 5-hidroxitriptamina (IRSS) ou de inibidores selectivos de recaptação de 5-hidroxitriptamina noradrenalina (IRSN)
Tanto os SSRIs como os SNRIs aumentaram o risco de hemorragias em todos os grupos de tratamento de RE-LY.
pH Intra-gástrico.
Pantoprazol: Quando foram utilizadas cápsulas de dabigatranato em combinação com o pantoprazol, observou-se anteriormente uma diminuição de aproximadamente 30% na área sob a curva temporal das concentrações de sangue dabigatrano. O pantoprazol e outros inibidores da bomba de protões (PPIs) foram utilizados em combinação com cápsulas de dabigatranato em estudos clínicos e não foi observado qualquer efeito na eficácia das cápsulas de dabigatranato.
Ranitidina: A combinação de cápsulas de ranitidina e dabigatranato não teve um efeito clinicamente relevante sobre a extensão da absorção de dabigatranato.
[Overdose de drogas].
Exceder a dose recomendada deste produto pode aumentar o risco de hemorragia nos pacientes.
Em casos de suspeita de overdose, os testes de coagulação são úteis para determinar o risco de hemorragias (ver [Precauções] e [Farmacologia e Toxicologia]). Um teste quantitativo calibrado (dTT) ou um teste dTT repetido pode prever o tempo para atingir um nível específico de dabigatran (ver [Farmacologia e Toxicologia]), mesmo que outras medidas (por exemplo, diálise) tenham sido iniciadas.
Se ocorrer anticoagulação excessiva, poderá ser necessário interromper o tratamento com este produto. Não há antídoto específico para dabigatran. Se ocorrerem complicações hemorrágicas, o tratamento deve ser interrompido e a origem da hemorragia identificada. Como o dabigatran é principalmente excretado pela via renal, a diurese moderada deve ser mantida. A terapia de apoio adequada, como a hemostasia cirúrgica e a reposição do volume de sangue, deve ser administrada sob supervisão médica.
Quando é necessária uma inversão rápida, pode ser utilizado um medicamento específico de inversão (injecção etanercept) que antagoniza os efeitos farmacodinâmicos das cápsulas de dabigatranato. Ver também
[Precauções], “Cirurgia e manipulação”, “Pré-cirurgia”.
Podem ser considerados concentrados de complexo de protrombina activado (por exemplo FEIBA) ou de factor VIIa recombinante, ou concentrados de factor de coagulação II, IX ou X. Existem algumas provas experimentais que apoiam o papel destes medicamentos na inversão do efeito anticoagulante do dabigatran, mas os dados sobre a sua eficácia na prática clínica e o risco potencial de causar ressalto tromboembólico são limitados. Os testes de anticoagulação podem não ser fiáveis após a administração destes medicamentos de inversão e, por conseguinte, deve ser exercida cautela ao realizar estes testes. A administração de concentrados de plaquetas deve ser considerada nos casos em que a trombocitopenia esteja presente ou em que tenham sido utilizados medicamentos antiplaquetários de acção prolongada. Todo o tratamento sintomático deve ser dado de acordo com o julgamento do médico.
Se disponível, deve ser considerada uma consulta com um especialista em anticoagulação quando ocorre uma hemorragia.
Devido à sua baixa ligação proteica, a dabigatran pode ser eliminada por diálise, mas há uma experiência clínica limitada com o tratamento por diálise neste contexto (ver [Farmacocinética]).
Farmacologia e Toxicologia
Efeitos farmacológicos
O Dabigatran e o seu produto conjugado acetilglucuronida são inibidores directos de trombina competitivos. Como a trombina (serina protease) converte o fibrinogénio em fibrina na reacção em cascata da coagulação, a inibição da trombina previne a trombose, e o seu grupo activo também inibe a trombina livre, a trombina ligada ao coágulo e a agregação plaquetária induzida pela trombina.
Estudos toxicológicos
Genotoxicidade.
Resultados negativos no teste Ames, no teste do linfoma do rato, no teste da aberração cromossómica de linfócitos humanos, e no teste in vivo do micronúcleo em ratos.
Toxicidade reprodutiva.
A administração oral de dabigatranato 15, 70 e 200 mg/kg a ratos durante 29 dias antes do acasalamento e durante o período de acasalamento até ao tempo final prescrito em machos e 15 dias de administração a fêmeas desde o pré-casalamento até ao 6º dia de gestação mostrou que o grupo de 200 mg/kg (ou 9-12 vezes a dose humana mais recomendada de MRHD 300 mg/dia de exposição com base em comparações da AUC), não nenhum efeito significativo na fertilidade geral em ratos machos e fêmeas. No entanto, ratos fêmeas administrados a 70 mg/kg (3 vezes a exposição ao MRHD com base na comparação AUC) mostraram uma diminuição no número de nascimentos e um aumento na perda pré-natal. Em doses de toxicidade materna animal (5-10 vezes superiores aos níveis de exposição plasmática do paciente), diminuíram o peso da ninhada e a viabilidade embrionária e aumentaram a variabilidade da ninhada em ratos e coelhos. Em estudos de toxicidade reprodutiva perinatal, observou-se um aumento da mortalidade fetal em doses de toxicidade materna (4 vezes mais elevada do que a exposição plasmática do paciente).
Carcinogenicidade.
Não foi observada nenhuma carcinogenicidade significativa em ratos e ratazanas dadas oralmente por dabigatran durante 2 anos. A dose máxima administrada de 200 mg/kg/dia em ratos e ratazanas foi aproximadamente 3,6 e 6 vezes a exposição de 300 mg/dia em MRHD, respectivamente (com base na AUC).
Farmacocinética]
Após administração oral, as cápsulas de dabigatranato são rápida e completamente convertidas em dabigatranato, que é o componente activo das cápsulas de dabigatranato no plasma. A formação do ingrediente activo dabigatrano por hidrólise de esterase-catalizada das cápsulas de dabigatranato precursor do medicamento é a principal reacção metabólica. A biodisponibilidade absoluta de dabigatran após a administração oral de cápsulas de éster de dabigatran é de aproximadamente 6,5%. A farmacocinética do dabigatran no plasma após a administração oral de cápsulas de éster dabigatran em voluntários saudáveis caracteriza-se por um rápido aumento da concentração sanguínea, com o pico de concentração (Cmax) a atingir 0,5 a 2,0 horas após a dosagem.
Absorção
Um estudo de avaliação da absorção pós-operatória de cápsulas de dabigatranato mostrou uma taxa de absorção relativamente lenta entre 1 e 3 horas após a cirurgia, em comparação com voluntários saudáveis, com uma curva de concentração plasmática plana e sem picos significativos de concentrações plasmáticas. Na fase pós-cirúrgica, o pico das concentrações plasmáticas foi atingido 6 horas após a dosagem devido a influências tais como anestesia, paralisia gastrointestinal e efeitos cirúrgicos não relacionados com a formulação oral do fármaco. Outras descobertas mostram que a absorção lenta e retardada ocorre normalmente apenas no dia da cirurgia. Após este tempo, o dabigatran é rapidamente absorvido, atingindo os níveis máximos de plasma 2 horas após a administração.
A alimentação não afectou a biodisponibilidade das cápsulas de dabigatranato, mas atrasou em 2 horas o tempo de pico da concentração de sangue.
Um aumento da biodisponibilidade oral de até 75% pode ocorrer quando as pastilhas são retiradas directamente da cápsula de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) quando removidas em comparação com a forma de cápsula de referência. Por conseguinte, deve-se ter sempre o cuidado de manter a integridade da cápsula do HPMC durante a utilização clínica para evitar aumentos involuntários na biodisponibilidade das cápsulas de dabigatranato. Os pacientes devem, portanto, ser aconselhados a não abrir a cápsula e a tomar os pellets sozinhos (por exemplo, dispersos em alimentos ou numa bebida).
Dispersão
Foi observada uma ligação baixa (34-35%) de proteína plasmática humana não dependente de concentração de dabigatran. O volume de distribuição de dabigatran foi de 60-70 L, este último excedendo o volume total do fluido corporal, sugerindo que o dabigatran tem propriedades moderadas de distribuição do tecido.
Cmax e área sob a curva do tempo de concentração de sangue eram dependentes da dose. As concentrações de plasma Dabigatran diminuíram numa potência dupla, com uma meia-vida média terminal de aproximadamente 11 horas em adultos idosos saudáveis. Foram observadas meias-vidas terminais de aproximadamente 12 a 14 horas após a dosagem múltipla. A meia-vida é independente da dose administrada. No entanto, como se mostra no Quadro 11 abaixo, a meia-vida é prolongada em casos de insuficiência renal.
Biotransformação
O metabolismo e a excreção de dabigatranes radiolabelados após uma única dose de administração intravenosa foi avaliado num ensaio em homens saudáveis. Após administração intravenosa, a radioactividade relacionada com dabigatran foi excretada principalmente na urina (85%). A excreção fecal foi responsável por 6% da dose administrada. A recuperação global da radioactividade atingiu 88-94% da dose administrada às 168 horas pós-dose. Dabigatran forma conjugados acetilglucuronídeos farmacologicamente activos através de reacções de conjugação. Existem quatro isómeros posicionais, 1-O, 2-O, 3-O e 4-O-acetylglucuronide, sendo cada componente responsável por menos de 10% do total de dabigatran no plasma. A presença de outros metabolitos só pode ser medida em quantidades vestigiais através de métodos analíticos altamente sensíveis. O Dabigatran é clareado principalmente na sua forma original através da urina a uma taxa de clareamento consistente com a taxa de filtração glomerular de aproximadamente 100 ml/min.
Populações especiais
Deficiência renal
Num estudo clínico fase I, a exposição dabigatrana (AUC) foi aumentada aproximadamente 2,7 vezes após a administração oral de cápsulas de dabigatrana em voluntários com insuficiência renal moderada (CrCL: 30-50 ml/min) em comparação com voluntários sem insuficiência renal.
Num pequeno número de voluntários com insuficiência renal grave (CrCL 10-30 ml/min), a exposição dabigatran (AUC) foi aumentada aproximadamente 6 vezes e a meia-vida foi prolongada aproximadamente 2 vezes em comparação com aqueles sem insuficiência renal (ver [Dosagem], [Contra-indicações] e [Precauções]).
Quadro 6 Resumo da meia-vida total de dabigatran em indivíduos saudáveis e com função renal prejudicada
Taxa de filtração glomerular
(CrCL)
[ml/min]g Valor médio (gCV%; intervalo)
Meia-vida
[h] ≥ 8013.4 (25,7 %; 11,0 a 21,6) ≥ 50 a <8015.3 (42,7 %; 11,7 a 34,1) ≥ 30 a <5018.4 (18,5 %; 13,3 a 23,0) <3027,2 (15,3 %; 21,6 a 35,0) A autorização de diálise de dabigatran foi demonstrada em 7 casos de doentes com doença renal em fase terminal (DRES) e sem fibrilação atrial. Os resultados foram que 50 a 60% da concentração de dabigatran foi limpa, respectivamente. Quando a taxa de fluxo sanguíneo foi aumentada para 300 ml/min, a quantidade de fármaco libertado por diálise estava na mesma proporção que a taxa de fluxo sanguíneo. A actividade anticoagulante do dabigatran diminuiu com a diminuição das concentrações de plasma, enquanto a relação PK/PD não foi afectada pela manipulação.
A mediana do CrCL no estudo RE-LY era de 68,4 ml/min. Quase metade (45,8%) dos pacientes RE-LY tinham um CrCL entre 50 e 80 ml/min. Em comparação com pacientes sem insuficiência renal (CrCL ≥ 80 ml/min), os pacientes com insuficiência renal moderada (CrCL entre 30 e 50 ml/min) tinham concentrações médias de sangue pré e pós-dose de dabigatran que eram 2,29 e 1,81 vezes mais elevadas, respectivamente.
A mediana do CrCL no estudo RE-COVER foi de 100,4 mL/min. 21,7% dos pacientes tinham uma insuficiência renal ligeira (CrCL > 50 a < 80 mL/min) e 4,5% dos pacientes tinham uma insuficiência renal moderada (CrCL entre 30 e 50 mL/min). As concentrações de dabigatran em estado estável foram em média 1,8 vezes mais elevadas e 3,6 vezes mais elevadas em doentes com insuficiência renal ligeira e moderada em comparação com aqueles com CrCL > 80 mL/min. Valores semelhantes de CrCL foram observados nos resultados do estudo RE-COVER II.
A mediana do CrCL foi de 99,0 mL/min e 99,7 mL/min nos estudos RE-MEDY e RE-SONATE, respectivamente. 22,9% e 22,5% dos pacientes nos estudos RE-MEDY e RE-SONATE, respectivamente, tiveram um CrCL >50 ~ <80 mL/min e 4,1% e 4,8% dos pacientes tiveram um O CrCL estava entre 30 e 50 mL/min.
Adultos mais velhos
Estudos farmacocinéticos em idosos na fase I mostraram um aumento de 40% a 60% na AUC e um aumento de mais de 25% na Cmax em comparação com adultos mais jovens.
O efeito da idade na exposição a dabigatrantes foi também demonstrado no estudo RE-LY, que mostrou um aumento dos níveis de sangue por via de aproximadamente 31% nos indivíduos com idades compreendidas entre os ≥75 anos e uma diminuição dos níveis de sangue por via de aproximadamente 22% nos indivíduos com idades compreendidas entre os <65 anos em comparação com os indivíduos com idades compreendidas entre os 65 e 75 anos (ver [DOSAGE] e [PRECAUÇÕES]).
Deficiência da função hepática
A exposição a Dabigatran manteve-se inalterada em 12 pacientes com deficiência hepática moderada (Child Pugh B) em comparação com 12 controlos (ver [Precauções]).
Peso corporal
Os doentes com peso entre 50 e 100 kg tinham níveis de sangue de dabigatran mais baixos aproximadamente 20% em comparação com os que pesavam entre 50 e 100 kg. A maioria dos sujeitos (80,8%) pesava entre 50 e 100 kg e não foram encontradas diferenças significativas (ver [Precauções]). Os dados sobre pacientes com peso inferior a 50 kg são limitados.
Género
Em pacientes com fibrilação atrial, as concentrações de cocho e pós-dose eram em média 30% mais elevadas nas mulheres. Não foi necessário nenhum ajuste da dose.
Etnicidade
Não foram observadas diferenças raciais clinicamente relevantes na farmacocinética e farmacodinâmica dabigatran entre caucasianos, afro-americanos, hispânicos, japoneses ou chineses.
Interacções farmacocinéticas
As cápsulas de dabigatranato precursor de drogas é um substrato para o transportador de efluxo P-gp, enquanto que o dabigatrano não é um substrato para ele. Assim, foi estudada a co-administração com inibidores de proteínas transportadoras de P-gp (amiodarona, verapamil, claritromicina, quinidina, dronedarona, tegretol e cetoconazol) e indutores (rifampicina) (ver [Precauções] e [Interacções medicamentosas]).
Os estudos de interacção in vitro não revelaram qualquer inibição ou indução do citocromo principal P450 isoenzimas. Isto também foi confirmado por estudos in vivo em voluntários saudáveis, onde não foi encontrada qualquer interacção entre o tratamento com cápsulas de dabigatranato e as seguintes substâncias activas: atorvastatina (CYP3A4), digoxina (interacção proteína transportadora de P-gp) e diclofenaco (CYP2C9).
Storage】 Selar e armazenar em 25℃ em estado seco.
Package】 Medicina sólida oral em frasco HDPE (com dessecante incorporado). 10 cápsulas/garrafa; 30 cápsulas/garrafa.
Após a garrafa ser aberta, o dessecante deve ser deixado na garrafa original e não deve ser deitado fora.
[Prazo de validade] 24 meses, deve ser consumido no prazo de 4 meses após a abertura da tampa. 【Executive Standard】【Approval Number】【Manufacturer
Nome da empresa: Zhengda Tianqing Pharmaceutical Group Co.
Endereço de produção: No. 369, Yuzhou South Road, Lianyungang City, Província de Jiangsu
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Número de telefone: 0518-85804002
Número de fax: 0518-85806524
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Consulta sanitária Hotline：400-788-5028
[Titular da licença de comercialização
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