Instruções Finasteride Tablets

Data de aprovação.
Data da revisão.

 
 Instruções Finasteride Tablets
Por favor leia atentamente as instruções e utilize sob a orientação de um médico
Utilização com cautela nos atletas
Nome da droga
Nome genérico: Finasteride Tablets
Nome comercial: Eslite
Nome inglês: Finasteride Tablets
Hanyu Pinyin: Feinaxiong’an Pian
O principal ingrediente deste produto é finasterida, cujo nome químico é: N-terc-butil-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-ene-17β-carboxamida
A fórmula da estrutura química é
Fórmula molecular: C23H36N2O2 
Peso molecular: 372,55
Imóveis
Este produto é uma pastilha revestida com película, que aparece branca ou esbranquiçada após a remoção do revestimento.
Indicações
Este produto é indicado para o tratamento e controlo da hiperplasia benigna da próstata (BPH) e para a prevenção de eventos urinários.
— Reduz o risco de retenção urinária aguda.
— Reduz o risco de requerer a ressecção transuretral da próstata (TURP) e a prostatectomia.
Reduz o tamanho da próstata aumentada, melhora o fluxo urinário e melhora os sintomas associados ao aumento da próstata.
Este produto é indicado para o tratamento de pacientes com próstata dilatada.
Especificação
5mg
Dosagem]
A dose recomendada é de 1 comprimido de 5mg por dia, tomado com ou sem alimentos.
Dosagem para doentes com insuficiência renal
Não é necessário ajuste da dose para pacientes com vários graus de insuficiência renal (clearance de creatinina tão baixo quanto 9 ml/min) uma vez que os estudos farmacocinéticos não confirmam nenhuma alteração do curso in vivo da finasterida.
Dosagem nas pessoas idosas
Embora os estudos farmacocinéticos tenham demonstrado uma diminuição da depuração de finasterida em doentes com mais de 70 anos de idade, não é necessário qualquer ajustamento da dose administrada.
[Reacções adversas].
Este produto é bem tolerado.
No estudo PLESS, 1524 pacientes que tomavam diariamente 5 mg deste produto e 1516 pacientes que tomavam placebo foram avaliados quanto à segurança durante 4 anos. 4,9% (74 pacientes) interromperam o tratamento devido a reacções adversas associadas a este produto em comparação com 3,3% (50 pacientes) no grupo dos placebo. A interrupção do tratamento devido a reacções adversas relacionadas com a função sexual foi a reacção adversa mais notificada em 3,7% (57 pacientes) dos pacientes que tomaram este produto e em 2,1% (32 pacientes) dos pacientes tratados com placebo.
Durante os mais de 4 anos do estudo, as principais reacções adversas clínicas consideradas pelos investigadores como prováveis, prováveis e definitivamente relacionadas com o produto, com uma incidência de ³1% e maior do que placebo, foram a função sexual prejudicada, desconforto mamário e erupção cutânea. No primeiro ano do estudo, a impotência ocorreu em 8,1% dos pacientes que tomaram este produto em comparação com 3,7% dos pacientes com placebo; diminuição da libido em 6,4 em comparação com 3,4% e perturbações ejaculatórias em 0,8 em comparação com 0,1%. Não houve diferença significativa na incidência destas três reacções adversas entre os dois grupos de tratamento durante os segundo a quarto anos do estudo. Incidência cumulativa nos anos dois a quatro: impotência (5,1% com este produto; 5,1% com placebo); diminuição da libido (2,6%; 2,6%); e disfunção ejaculatória (0,2%; 0,1%). No primeiro ano, a incidência de ejaculação reduzida foi de 3,7 e 0,8% com este produto e placebo, respectivamente; no segundo a quarto anos, a incidência acumulada foi de 1,5% com este produto e 0,5% com placebo. No primeiro ano, o aumento dos seios foi reportado como (0,5%; 0,1%), sensibilidade mamária (0,4%; 0,1%) e erupção cutânea (0,5%; 0,2%) nos grupos Benzedrine e placebo. Incidência cumulativa nos anos dois a quatro: aumento dos seios (1,8%; 1,1%); sensibilidade mamária (0,7%; 0,3%); e erupção cutânea (0,5%; 0,1%).
No estudo clínico de Fase III controlado por placebo durante um ano e na extensão de cinco anos (853 pacientes que estendem o tratamento para cinco a seis anos), o perfil das reacções adversas foi semelhante ao relatado em PLESS com dois a quatro anos. Não foram identificadas quaisquer reacções adversas que tenham aumentado com o período de tratamento prolongado deste produto. A incidência de novas reacções adversas relacionadas com a função sexual diminuiu com o prolongamento da duração do tratamento.
Informação de outros estudos a longo prazo
Num estudo clínico de 7 anos, controlado por placebo, um total de 18.882 homens saudáveis foram matriculados. Na análise dos dados de 9.060 destes homens que foram submetidos a biopsia por aspiração com agulha de próstata, a incidência de cancro da próstata foi observada em 803 (18,4%) deste produto; em 1.147 (24,4%) do grupo placebo. O cancro da próstata com uma pontuação de Gleason de 7-10 foi observado em 280 (6,4%) no grupo de produtos e 237 (5,1%) no grupo de placebo por biopsia por aspiração de agulha de próstata. Outras análises mostraram que o aumento de pacientes com cancro da próstata de alta pontuação no grupo pode ter sido devido a um viés de detecção devido ao efeito do produto no volume da próstata. O significado clínico de uma pontuação de Gleason de 7-10 não é conhecido.
Cancro da mama
No estudo MTOPS, que inscreveu 3047 homens durante 4-6 anos e foi controlado com placebo e medicamentos de controlo, houve 4 casos de cancro da mama em homens tratados com finasterida e nenhum caso de cancro da mama em homens não tratados com finasterida. No estudo PLESS de 4 anos controlado por placebo, que matriculou 3040 homens, houve 2 casos de cancro da mama em homens tratados com placebo mas nenhum caso em homens tratados com finasterida. No ensaio de prevenção do cancro da próstata (PCPT) de 7 anos, controlado por placebo, que inscreveu 18.882 homens, houve um caso de cancro da mama em homens tratados com finasterida e um caso de cancro da mama em homens tratados com placebo. Tem havido relatos pós-comercialização de cancro da mama em homens que utilizam finasterida. Não se conhece a relação entre a utilização a longo prazo de finasterida e a formação de tumores mamários nos homens.
Experiência pós-comercialização com o produto
Seguem-se relatórios pós-comercialização de reacções adversas associadas a comprimidos de finasterida 5mg e/ou finasterida de baixa dose. Como estas reacções adversas foram espontaneamente comunicadas por populações de dimensão incerta, por vezes não é possível avaliar com fiabilidade a sua incidência ou determinar uma relação causal com a exposição a drogas.
Perturbações do sistema imunitário: reacções de hipersensibilidade como prurido, urticária e angioedema (incluindo inchaço dos lábios, língua, garganta e face).
Doenças músculo-esqueléticas e do tecido conjuntivo: rabdomiólise, miopatia, mialgia, fraqueza muscular, creatina cinase elevada. Em alguns casos, estes eventos são reversíveis após a interrupção do tratamento com finasterida.
Psiquiatria: depressão, ansiedade, diminuição da libido que continua após a interrupção do tratamento.
Perturbações cardíacas: palpitações.
Perturbações Hepatobiliares: enzimas hepáticas elevadas.
Distúrbios reprodutivos e mamários: disfunção sexual (disfunção eréctil e ejaculação anormal), dores testiculares, hemospermias, infertilidade masculina e/ou má qualidade do sémen que persistem após a interrupção do tratamento. A normalização ou melhoria da qualidade do sémen foi relatada após a interrupção da administração de finasterida. O cancro da mama nos homens.
Resultados de testes laboratoriais
Os níveis reduzidos de PSA nos doentes que tomam este produto (ver PRECAUÇÕES) devem ser tidos em conta na avaliação dos resultados dos testes laboratoriais.
Não houve outras diferenças nos parâmetros laboratoriais padrão em pacientes que tomaram este produto ou placebo.
Contra-indicações]
Este produto não é indicado para uso em mulheres e crianças.
Este produto está contra-indicado nas seguintes condições.
Pessoas que são hipersensíveis a qualquer um dos ingredientes deste produto.
Gravidez – Mulheres grávidas e potencialmente grávidas (ver Gravidez e Lactação).
[Precauções].
Precauções Gerais
Outras condições urológicas que possam causar sintomas semelhantes devem ser consideradas antes de iniciar o tratamento com este produto. Além disso, o cancro da próstata e a BPH podem coexistir.
Os doentes com grandes quantidades de urina residual e/ou fluxo urinário severamente reduzido devem ser vigiados de perto para detectar doenças obstrutivas do tracto urinário.
Efeito no rastreio do PSA e do cancro da próstata
Até agora, não foi observada qualquer eficácia clínica em doentes com cancro da próstata tratados com este produto. Em estudos clínicos controlados, pacientes com aumento da próstata e elevado antigénio específico da próstata (PSA) foram monitorizados por PSAs em série e biópsias da próstata. Nestes estudos de aumento da próstata, o produto não alterou a taxa de detecção do cancro da próstata e não houve diferença significativa na incidência global do cancro da próstata entre os pacientes que utilizavam este produto e os que utilizavam placebo.
Recomenda-se a realização de exames rectais regulares antes e depois de um período de tratamento com este produto, bem como outros exames para o cancro da próstata. O soro PSA é também utilizado para o rastreio do cancro da próstata. Em geral, um PSA>10 ng/mL (Hybritech) sugere uma investigação mais aprofundada e a consideração de biópsia; os níveis de PSA entre 4 e 10 ng/mL são recomendados para uma investigação mais aprofundada. Há alguma sobreposição nos níveis de PSA nos homens com e sem cancro da próstata. Portanto, um nível de PSA dentro da gama de referência normal em homens com aumento da próstata, com ou sem este produto, não exclui a possibilidade de cancro da próstata. Se o PSA<4 ng/mL de base também não excluir o cancro da próstata.
Mesmo na presença de cancro da próstata, este produto pode reduzir as concentrações séricas de PSA em cerca de 50% em pacientes com aumento da próstata. Ao avaliar os dados de PSA e não excluir a presença de cancro da próstata concomitante, deve considerar-se que este produto reduzirá os níveis séricos de PSA em pacientes com hiperplasia prostática. Embora haja uma variação individual dos dados dos valores de PSA do paciente, o grau de redução é previsível. A análise dos dados de PSA de um estudo de eficácia e segurança a longo prazo (PLESS) duplo-cego, controlado por placebo, de 4 anos deste produto em mais de 3000 pacientes demonstrou que o paciente típico tratado com este produto durante 6 meses ou mais deveria ter um valor de PSA duplicado em relação aos valores normais de PSA em homens não tratados. Este ajustamento não só mantém a sensibilidade e especificidade do teste PSA, mas também a sua eficácia na detecção do cancro da próstata.
Os níveis persistentemente elevados de PSA em doentes tratados com finasterida devem ser avaliados com cautela, incluindo a consideração da não aderência a este tratamento.
Este produto não causa uma diminuição significativa da percentagem de PSA livre (PSA livre/total de PSA) e o valor de PSA livre/total de PSA permanece constante sob a influência deste produto. Quando a percentagem livre de PSA é utilizada para detectar o cancro da próstata, o valor não precisa de ser ajustado.
Aumento do risco de cancro da próstata de alto grau
Num ensaio de 7 anos de prevenção do cancro da próstata (PCPT), homens com 55 anos ou mais com exames rectais normais e valores de PSA de base ≤3.0 ng/ml tomando finasterida 5 mg/dia tinham um risco aumentado de cancro da próstata com uma pontuação de Gleason de 8-10 (finasterida 1,8% vs placebo 1,1%). Resultados semelhantes foram observados noutro ensaio clínico controlado de 4 anos de um inibidor de redutase 5α (dutasterida) versus placebo (1% dutasterida versus 0,5% placebo). 5α – os inibidores da redutase podem aumentar o risco de cancro da próstata de alta qualidade. Não foi determinado se o efeito dos inibidores da redutase 5α na redução do volume da próstata ou a influência de factores relacionados com o estudo influenciaram os resultados destes estudos.
Mudanças de humor e depressão
Alterações de humor incluindo depressão, depressão, e ideação suicida (menos frequentemente) foram relatadas em doentes tratados com finasterida 5mg. Os doentes devem ser monitorizados quanto ao estado mental e aconselhados a consultar um médico se estes sintomas ocorrerem.
Efeitos sobre as características do sémen
Os parâmetros de sémen foram avaliados em voluntários masculinos saudáveis após 24 semanas de administração de finasterida 5mg e não foram observados efeitos clinicamente significativos da finasterida na concentração de esperma, motilidade, morfologia ou pH. Foi observada uma redução no volume médio de ejaculação de 0,6 ml (22,1%), bem como uma redução no volume total de esperma por ejaculação. Estes parâmetros permaneceram dentro dos limites normais e eram recuperáveis após a descontinuação da droga, com um tempo médio de retorno à linha de base de 84 semanas.
Interacções droga/teste laboratorial
Efeito nos níveis de PSA
As concentrações séricas de PSA estão relacionadas com a idade do paciente e o volume da próstata, o que, por sua vez, está relacionado com a idade do paciente. O facto de os níveis de PSA serem reduzidos nos doentes tratados com este produto deve ser tido em conta na avaliação dos resultados dos ensaios laboratoriais de PSA. Na maioria dos pacientes, o PSA diminui rapidamente no primeiro mês de tratamento, seguido de uma estabilização dos níveis de PSA a uma nova linha de base. O valor de base pós-tratamento é aproximadamente metade do valor de base do pré-tratamento. Portanto, o paciente típico tratado com este produto durante seis meses ou mais deve ter um valor de PSA duplicado quando comparado com o valor normal de PSA em homens não tratados. Ver Precauções – Efeitos no rastreio do PSA e do cancro da próstata para interpretação clínica.
Lactose
Os comprimidos contêm lactose. Não deve ser tomado por doentes com qualquer dos seguintes defeitos genéticos: intolerância à galactose, deficiência total de lactase ou distúrbio de má absorção de glucose-galactose.
Para mulheres grávidas e lactantes
Este produto está contra-indicado em mulheres grávidas ou em risco de concepção (ver [Contra-indicações]).
Como os inibidores da 5a-reductase do tipo II, incluindo a finasterida, têm a capacidade de inibir a conversão da testosterona em diidrotestosterona, podem causar anormalidades genitais externas nos fetos masculinos quando administrados a mulheres grávidas.
Exposição a finasterida – risco para o feto masculino
Devido à possibilidade de risco para o feto masculino secundário à absorção de finasterida, as mulheres não devem tocar nos pedaços e lóbulos deste produto quando estão grávidas ou podem ficar grávidas. Este produto é um comprimido revestido e o contacto com os seus ingredientes activos pode ser evitado em circunstâncias normais. Por conseguinte, as pastilhas fornecidas devem ser ininterruptas.
Enfermagem de mulheres
Este produto não é indicado para utilização em mulheres.
Não se sabe se a finasterida é excretada do leite humano.
Para crianças
Este produto não é indicado para utilização em crianças.
Não foram estabelecidas informações sobre a segurança e eficácia deste produto para utilização em crianças.
Uso geriátrico
Ver [DOSAGE] para uma descrição específica.
Interacções medicamentosas]
Não foram identificadas interacções medicamentosas clinicamente significativas. Este produto não tem qualquer efeito significativo sobre o sistema enzimático de metabolização de drogas relacionado com o citocromo P450. Os compostos que foram testados em homens são propranolol, digoxina, glibenclamida, warfarina, teofilina e antipirina, nenhum dos quais foi encontrado a interagir com este produto de uma forma clinicamente significativa.
Outras terapias de combinação
Embora não tenham sido realizados estudos específicos de interacção medicamentosa, em estudos clínicos este produto foi combinado com inibidores de enzimas conversoras de angiotensina, acetaminofeno, ácido acetilsalicílico, a-bloqueadores, b-bloqueadores, bloqueadores dos canais de cálcio, nitratos para uso cardíaco, diuréticos, antagonistas de H2, inibidores de HMG-CoA redutase, anti-inflamatórios não-esteróides (AINEs), quinolonas e benzodiazepinas Não foram observadas interacções adversas clinicamente significativas quando utilizadas concomitantemente.
Overdose]
Não foram observadas reacções adversas em doentes que tomaram doses únicas de até 400 mg e doses múltiplas de 80 mg por dia durante 3 meses.
Não é recomendado nenhum tratamento específico para overdose.
Farmacologia e Toxicologia
Efeitos farmacológicos
Este produto é um 4-azasteróide, que é um inibidor específico da enzima intracelular tipo II 5α-reductase no metabolismo da testosterona para a mais potente diidrotestosterona androgénica (DHT). Em contraste, a hiperplasia benigna da próstata (BPH), ou hipertrofia da próstata, depende da conversão da testosterona em DHT na próstata. Finasteride não tem afinidade com o receptor androgénio.
Farmacologia Clínica
A hiperplasia benigna da próstata (BPH) ocorre principalmente em homens com mais de 50 anos de idade e a sua incidência aumenta com a idade. Estudos epidemiológicos demonstraram que aqueles com uma próstata aumentada têm um risco 3 vezes maior de retenção urinária aguda e a necessidade de cirurgia à próstata. Os homens com a próstata aumentada têm três vezes mais probabilidades de ter sintomas urinários moderados a graves e taxas de fluxo urinário reduzidas do que os homens com uma próstata mais pequena.
O desenvolvimento e alargamento da próstata e o subsequente desenvolvimento da hiperplasia benigna da próstata (BPH) depende da quantidade de androgénio activo dihidrotestosterona (DHT) no corpo. A testosterona é segregada pelos testículos e glândulas supra-renais e é depois rapidamente convertida em diidrotestosterona (DHT) pela enzima tipo II 5α-reductase, que se encontra predominantemente na próstata, fígado e pele, e depois ligada de preferência ao núcleo destes tecidos.
Finasterida é um inibidor competitivo da enzima humana tipo II 5α-reductase e forma lentamente um complexo enzimático estável com a enzima tipo II 5α-reductase. A ciclagem deste complexo é muito lenta (t1/2 de 30 dias). Os testes in vivo e in vitro demonstraram que a finasterida é um inibidor específico do tipo II 5α-reductase e não tem afinidade com o receptor androgénio.
Uma dose única de 5 mg de finasterida resultou numa rápida diminuição das concentrações de DHT no soro, com o efeito máximo a ocorrer 8 horas após a dosagem. As concentrações de finasterida plasmática variaram durante 24 horas, enquanto que os níveis de DHT sérico permaneceram inalterados durante este período, indicando que as concentrações de fármacos plasmáticos não se correlacionaram directamente com as concentrações de DHT plasmático.
Após 4 anos de administração de finasterida a uma dose de 5 mg/dia em doentes com HBP, as concentrações de DHT em circulação foram reduzidas em média em cerca de 70% e foram acompanhadas por uma redução do volume da próstata de cerca de 20%. Além disso, o PSA foi reduzido em aproximadamente 50% em relação aos valores de base, indicando uma redução no crescimento das células epiteliais da próstata. a supressão dos níveis de DHT, a degeneração da próstata alargada e a consequente redução dos níveis de PSA foram mantidos ao longo dos 4 anos do estudo. Os níveis sanguíneos circulantes de testosterona aumentaram aproximadamente 10-20% nestes estudos, mas permaneceram dentro dos níveis fisiológicos.
A administração deste produto durante 7-10 dias em pacientes submetidos a prostatectomia electiva causou uma redução aproximada de 80% nos níveis intraprostáticos de DHT. O nível de testosterona na próstata aumentou para 10 vezes o nível de pré-tratamento.
Em voluntários saudáveis tratados com este produto durante 14 dias e depois descontinuados, os níveis de DHT voltaram aos níveis de pré-tratamento dentro de aproximadamente 2 semanas. Os pacientes tratados durante 3 meses tiveram uma redução no volume da próstata de aproximadamente 20%, que voltou a valores próximos dos valores de base após 3 meses de descontinuação.
A finasterida não teve efeito nos níveis circulantes de cortisol, estradiol, prolactina, hormona estimulante da tiróide ou tiroxina no sangue em comparação com placebo. Não houve efeitos clinicamente significativos nos lípidos sanguíneos (por exemplo, colesterol total, LDL, HDL e triglicéridos) ou na densidade mineral óssea. A hormona luteinizante (LH) aumentou aproximadamente 15% e a hormona estimulante do folículo (FSH) aproximadamente 9% em doentes tratados durante 12 meses; contudo, estes níveis de hormonas permaneceram dentro da gama fisiológica. Os níveis de produção de LH e FSH estimulados pela hormona libertadora de gonadotropina mantiveram-se inalterados, sugerindo que o controlo regulamentar do eixo pituitário-testicular não foi afectado. A administração do produto a voluntários masculinos saudáveis durante 24 semanas para avaliar os parâmetros de sémen não mostrou efeitos clinicamente significativos na concentração de esperma, motilidade, morfologia ou pH. Foi observada uma redução média do volume de ejaculação de 0,6 ml no ensaio, acompanhada por uma redução do número total de espermatozóides por ejaculação. Estes parâmetros permaneceram dentro dos limites normais e foram reversíveis após a descontinuação do fármaco.
O finasterida inibe o metabolismo dos esteróides C19 e C21 e, por conseguinte, tem um efeito inibidor tanto na hepática como na periférica tipo II 5 alfa redutase. Os metabolitos séricos de DHT e glucosinolatos androstenediolatos e glucosinolatos androstenedionários foram também significativamente reduzidos. Este padrão metabólico é semelhante ao observado em doentes com deficiência congénita tipo II 5α-reductase, que têm níveis significativamente mais baixos de DHT, próteses mais pequenas e não desenvolvem HBP. Estes indivíduos nasceram com defeitos urogenitais e anomalias bioquímicas, mas não sofreram de outras perturbações clinicamente significativas devido à deficiência de DHT tipo II 5α-reductase.
Farmacologia animal
A capacidade da finasterida para inibir 5α-reductase e bloquear a formação de DHT foi demonstrada em testes in vivo em ratos e cães machos. O teste foi concebido para confirmar uma redução nos níveis de DHT da próstata ou uma redução no volume da próstata. Uma redução na concentração de DHT prostático foi observada em ratos 4 horas após a administração subcutânea de 0,1mg de finasterida. Os cães que receberam finasterida a 1 mg/kg oralmente (em 4 doses em 18 horas) mostraram uma redução nas concentrações de DHT prostático 6 horas após a última dose. Estes estudos demonstram que a finasterida previne a formação de DHT in vivo.
A redução na concentração de DHT resultou numa redução do volume da próstata. Cães sexualmente maduros a 1 mg/kg/dia de finasterida por via oral durante 6 semanas mostraram uma redução no volume da próstata. A comparação do volume da próstata antes e depois da administração mostrou que a finasterida reduziu o volume da próstata em mais de 40%. Um efeito semelhante foi visto em ratos imaturos desidratados masculinos, aos quais foi dada testosterona. Finasterida numa dose oral de 0,1 mg/dia inibiu significativamente o efeito de crescimento da testosterona exógena nas gónadas acessórias, devido à inibição específica da 5α-reductase. A finasterida a 2,5 mg/dia não inibiu os efeitos promotores do crescimento de DHT exógeno nas vesículas seminais e glândulas prostáticas de animais experimentais.
Não tem afinidade pelos receptores androgénicos do citosol da próstata de rato e, portanto, não tem actividade anti-androgénica directa. A finasterida em concentrações até 10-4 M não impediu a ligação do 3H-DHT, enquanto que o DHT não rotulado inibiu a sua ligação com um IC50 de 2,9 nM.
Testes padrão em ratos, ratos ou coelhos confirmam que a finasterida não inibe a secreção de gonadotropina nem apresenta qualquer actividade anti-estrogénica, pró-uterina, anti-progénica, androgénica ou de tipo progestacional. Estes dados são consistentes com o facto de a finasterida ser um inibidor específico da redutase 5α e não ter qualquer outra actividade semelhante à das hormonas.
Num teste de hepatotoxicidade, os cães receberam finasterida por via oral a 40 mg/kg/dia durante 28 dias. O sangue venoso foi tomado para determinar ALT (SGPT) e AST (SGOT). Nem a transaminase foi elevada, indicando que a finasterida não causa danos no fígado.
Vários outros estudos farmacológicos foram utilizados para avaliar os efeitos da finasterida nos sistemas de órgãos e parâmetros biológicos. Não houve alterações significativas na função renal, gástrica ou respiratória em cães, nem na função cardiovascular em cães e ratos.
Estudos toxicológicos
O LD50 oral de finasterida em ratos machos e fêmeas era aproximadamente 500 mg/kg. O LD50 oral de finasterida em ratos fêmeas e machos era 400 e 1000 mg/kg, respectivamente.
Efeitos cancerígenos e mutagénicos
Um teste de 24 meses em ratos com doses até 320 mg/kg/dia de finasterida (3200 vezes a dose humana recomendada de 5 mg/dia) não mostrou efeitos carcinogénicos.
Num teste de carcinogenicidade de 19 meses em ratos, foi observado um aumento estatisticamente significativo (p≤0.05) na incidência de adenomas de células Leydig testiculares no grupo de 250 mg/kg/dia (2500 vezes a dose humana recomendada de 5 mg/dia); não foram observados adenomas em ratos administrados 2,5 ou 25 mg/kg/dia (25 e 250 vezes a dose humana recomendada, respectivamente). (25 e 250 vezes a dose humana recomendada, respectivamente).
Observou-se um aumento da incidência de hiperplasia de células de Leydig em ratos dados 25 mg/kg por dia e em ratos dados mais de 40 mg/kg por dia (250 e 400 vezes a dose humana recomendada de 5 mg por dia, respectivamente). Foi demonstrada uma correlação entre a proliferação celular de Leydig alterada e o aumento da hormona luteinizante sérica (LH) (2-3 vezes maior do que nos controlos) em ambos os estudos sobre roedores, dadas as altas doses de finasterida. Sugere-se que as alterações celulares de Leydig resultam de um aumento dos níveis séricos de LH em vez de um efeito directo de finasterida.
Não foram observadas alterações celulares de Leydig relacionadas com drogas em ratos ou cães que receberam finasterida a 20 e 45 mg/kg por dia (200 e 450 vezes a dose humana recomendada de 5 mg por dia, respectivamente) durante um ano ou em ratos que receberam finasterida a 2,5 mg/kg por dia (25 vezes a dose humana recomendada de 5 mg por dia) durante 19 meses.
Ensaios de mutagenicidade bacteriana in vitro, ensaios de mutagenicidade em células de mamíferos ou ensaios de eluição alcalina in vitro não mostraram efeitos mutagénicos. Num ensaio in vitro de aberrações cromossómicas, as células dos ovários de hamsters chineses administrados em altas concentrações (450-550 μmol) de finasterida mostraram um ligeiro aumento das aberrações cromossómicas. Estas concentrações eram equivalentes a 4000-5000 vezes o pico de concentrações de plasma produzido pela administração de 5 mg de finasterida em humanos. Além disso, as concentrações de 450-550 μmol utilizadas no ensaio in vitro não são alcançáveis nos sistemas biológicos. Num ensaio in vivo de aberrações cromossómicas em ratos, não foi observado qualquer aumento do número de aberrações cromossómicas associadas à administração de finasterida na dose máxima tolerada (250 mg/kg por dia, 2500 vezes a dose humana recomendada de 5 mg por dia).
Teste de toxicidade reprodutiva
Os coelhos machos sexualmente maduros a 80 mg/kg/dia (800 vezes a dose humana recomendada de 5 mg/dia) durante 12 semanas não mostraram alterações na fertilidade, contagem de esperma ou volume de ejaculação.
Em ratos machos sexualmente maduros que receberam a mesma dose de finasterida durante 6 ou 12 semanas, não houve efeito significativo na fertilidade; contudo, se a dose foi mantida durante 24 ou 30 semanas, observou-se uma redução significativa na fertilidade e na taxa de concepção, acompanhada de uma redução significativa na vesícula seminal e no peso da próstata. Todos estes efeitos foram recuperados após 6 semanas de descontinuação.
A redução da fertilidade em ratos tratados com finasterida foi secundária ao seu efeito sobre os órgãos sexuais acessórios, a próstata e as vesículas seminais, resultando no fracasso da formação de espermatozóides. As cavilhas de esperma são necessárias para uma fertilidade normal em ratos, mas não são relevantes em humanos, uma vez que não formam cavilhas de acasalamento. Não foram observadas alterações nos testículos ou no comportamento de acasalamento de ratos e coelhos em relação à administração da droga.
Teste de toxicidade para o desenvolvimento
Ratos prenhes que receberam finasterida em doses de 100 μg/kg/dia – 100 mg/kg/dia (1-1000 vezes a dose humana recomendada de 5 mg/dia) desenvolveram um aumento dependente da dose de hipospadias em descendentes masculinos com incidências de 3,6-100%, respectivamente. Além disso, nas doses ≥30 μg/kg por dia (≥30% da dose humana recomendada de 5 mg por dia), a descendência masculina de ratos grávidos mostrou redução do peso da próstata e da vesícula seminal, atraso no descolamento do prepúcio e desenvolvimento transitório das papilas; nas doses ≥3 μg/kg por dia (μg% da dose humana recomendada de 5 mg por dia), o espaçamento do tracto urogenital foi reduzido. O período crítico para estes efeitos em ratos foi de 16-17 dias de gravidez.
As alterações acima referidas são os efeitos farmacológicos esperados de um inibidor de redutase de tipo II 5α. Muitas das alterações, tais como hipospadias, foram observadas em ratos machos expostos a finasterida in utero, semelhantes às relatadas em bebés machos com defeitos congénitos em alfa redutase tipo II 5. Não houve efeitos anormais em descendentes femininas expostas in utero a qualquer dose de finasterida.
A administração de finasterida durante a gravidez tardia e a lactação em ratos resultou numa ligeira redução da fertilidade em descendentes masculinos de primeira geração (3 mg/kg por dia; 30 vezes a dose humana recomendada de 5 mg por dia). Não foram observadas anomalias de desenvolvimento na primeira geração de descendentes de ratos machos ou fêmeas aos quais foi administrada finasterida (80 mg/kg por dia; 800 vezes a dose humana recomendada de 5 mg por dia) e de ratos fêmeas aos quais não foi administrada finasterida após o acasalamento.
Os coelhos expostos a doses de finasterida até 1000 mg/kg/dia (1000 vezes a dose humana recomendada de 5 mg/dia) nos dias 6-18 de gravidez não desenvolveram malformações nas suas ninhadas.
Os efeitos intrauterinos da exposição a finasterida nos dias 20-100 de gravidez durante o desenvolvimento embrionário e fetal foram estudados em macacos rhesus, que eram melhores preditores dos efeitos do desenvolvimento nos humanos do que os ratos ou coelhos. Os macacos grávidos que receberam doses intravenosas de até 800 ng de finasterida por dia (pelo menos 60-120 vezes a exposição máxima estimada das mulheres grávidas devido à ingestão de 5 mg de finasterida por dia de sémen masculino) não mostraram malformações fetais masculinas. Para confirmar a relevância do modelo rhesus para o desenvolvimento embrionário humano, os macacos grávidos foram administrados oralmente doses muito elevadas de finasterida (2 mg/kg por dia; 20 vezes a dose humana recomendada de 5 mg por dia ou aproximadamente 1 – 2 milhões de vezes a exposição máxima estimada devido à ingestão masculina de 5 mg por dia de finasterida), resultando em fetos masculinos com malformações genitais externas. Não foram observadas outras malformações em fetos masculinos e não foram observadas anomalias relacionadas com finasterida em fetos femininos em qualquer dose.
Farmacocinética]
Após uma única dose oral de 14C-finasterida em homens, 39% da dose administrada foi excretada na urina como um metabolito (praticamente sem forma pró-fármaco na urina) e 57% da quantidade total foi excretada nas fezes. Os dois metabolitos de finasterida identificados neste estudo desempenham apenas um papel menor na actividade inibitória das 5 alfa redutases de finasterida.
A biodisponibilidade oral da finasterida é de aproximadamente 80% em relação à dose única intravenosa de interesse. Esta biodisponibilidade não é afectada pelos alimentos. A finasterida atinge a concentração máxima de plasma cerca de 2 horas após a administração e é completamente absorvida 6-8 horas após a administração. A meia-vida média de eliminação de plasma de finasterida é de 6 horas. A taxa de ligação das proteínas é de aproximadamente 93%. A depuração do plasma e o volume de distribuição de finasterida foram de aproximadamente 165 mL/min e 76 L, respectivamente.
As repetidas tentativas de dosagem confirmaram uma pequena acumulação lenta de finasterida ao longo do tempo. Após administração diária de 5 mg, a concentração de plasma de finasterida em estado estável era de 8-10 ng/mL e permaneceu estável durante um período de tempo.
A taxa de eliminação de finasterida é um pouco reduzida nos doentes idosos. A meia-vida aumentou com a idade, com uma meia-vida média de aproximadamente 6 horas em homens com idades compreendidas entre os 18-60 anos e 8 horas em homens com mais de 70 anos. Esta descoberta não é clinicamente significativa e, portanto, não é necessária uma redução da dose.
Os pacientes com disfunção renal crónica (clearance de creatinina na gama de 9-55 mL/min) não mostraram diferença na distribuição após administração de dose única de 14C-finasterida em comparação com os voluntários saudáveis. A ligação proteica também se manteve inalterada em doentes com disfunção renal. Alguns dos metabolitos que são normalmente excretados pelos rins são excretados nas fezes. Assim, ocorre um aumento da excreção fecal dos metabolitos com uma diminuição correspondente da excreção urinária. Os doentes não sujeitos a diálise com insuficiência renal não necessitam de ajuste da dose.
A finasterida pode ser recuperada no líquido cefalorraquidiano (LCR) dos pacientes após 7-10 dias de administração da finasterida, mas o medicamento não está predominantemente concentrado no LCR. A finasterida também foi recuperada no sémen de pacientes que tomavam diariamente 5mg deste produto. Nos machos adultos, a finasterida 5mg não teve efeito nos níveis circulantes de DHT e a quantidade de finasterida no sémen foi 50-100 vezes inferior a esta dose (ver Toxicologia Animal, Toxicidade do Desenvolvimento).
Storage】Store abaixo de 30°C, protegido da luz e selado.
Packaging】Polyamide/Alumínio/PVC comprimidos sólidos farmacêuticos laminados a frio e folha de alumínio farmacêutico; 7 comprimidos por prato, 1 prato por caixa, 2 pratos por caixa; 10 comprimidos por prato, 1 prato por caixa, 2 pratos por caixa, 3 pratos por caixa.
[Data de expiração] 24 meses
【Execution Approval】
【Approval Number】
Autenticação de Medicamentos do Estado H20051921
【Manufacturing Company】 [Nome do produto
Nome da empresa: Hangzhou Kang’enbei Pharmaceutical Co.
Endereço de produção: No. 568, Binkang Road, Changhe Street, Binjiang District, Hangzhou
Código Postal: 310052
Número de telefone: 0571-86622535
Número de fax: 0571-87774127
Endereço web: www.hzconba.conbagroup.com