Erlotinib Hydrochloride Tablets Instruções

Data de aprovação.
Data da revisão.
Erlotinib Hydrochloride Tablets Instruções
Por favor leia atentamente as instruções e utilize sob a orientação de um médico
 Nome da droga]
Nome genérico: Erlotinib Hydrochloride Tablets
Nome inglês: Erlotinib Hydrochloride Tablets
Hanyu Pinyin：Yansuan Eluotini Pian
Ingredientes
O principal ingrediente deste produto é o cloridrato de Erlotinib.
Nome químico: N-(3-etinylfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamine hydrochloride
Fórmula da estrutura química.
Fórmula molecular: C22H23N3O4-HCl
Peso molecular: 429,90
Imóveis
Este produto é um comprimido branco revestido com película, que aparece branco após a remoção do revestimento.
Indicações]
A monoterapia com Erlotinib está indicada para o tratamento de doentes com cancro do pulmão não pequenas células localmente avançadas ou metastáticas (NSCLC) com mutações sensíveis no gene receptor do factor de crescimento epidérmico (EGFR), incluindo terapia de primeira linha, terapia de manutenção, ou terapia de segunda linha e depois de pelo menos uma progressão prévia da quimioterapia.
Os resultados de dois ensaios multicêntricos, aleatorizados e controlados com placebo fase III mostraram que o erlotinibe em combinação com um regime de quimioterapia contendo platina (carboplatina + paclitaxel; ou gemcitabina + cisplatina) não aumentou o benefício clínico como tratamento de primeira linha para pacientes com NSCLC localmente avançado ou metastático apenas em relação à quimioterapia contendo platina, pelo que não é recomendado para tratamento de primeira linha nestas condições.
[Especificação].
0.15g
 Dosagem]
Este produto deve ser utilizado sob a supervisão de um médico experiente no uso de tais medicamentos.
Os pacientes devem ser testados para o estado de mutação EGFR antes de considerar este produto para tratamento de primeira linha ou terapia de manutenção em pacientes com NSCLC localmente avançado ou metastásico.
A dose recomendada de erlotinibe só para NSCLC é de 150 mg/dia, tomado pelo menos 1 hora antes ou 2 horas depois de uma refeição. Continuar a dosagem até à progressão da doença ou ocorrência de toxicidade intolerável. Não há provas de que os pacientes beneficiem de tratamento continuado com este produto após a sua progressão.
Ajuste da dose
Os pacientes com novos ataques agudos ou sintomas pulmonares progressivos, tais como dispneia, tosse e febre, devem ter o tratamento de erlotinibe suspenso para avaliação diagnóstica. Se o diagnóstico for confirmado como DPI (doença pulmonar intersticial), o erlotinibe deve ser descontinuado e deve ser dada terapia apropriada (ver [Precauções] Advertência – Toxicidade pulmonar). O Erlotinib deve ser descontinuado em doentes com insuficiência hepática ou perfuração gastrointestinal. O Erlotinibe deve ser interrompido ou interrompido em doentes desidratados e em risco de insuficiência renal, em doentes com doença cutânea grave maculopapular, bolhas ou esfoliação, e em doentes com doença ocular aguda/exacerbatória (ver [Precauções]).
A diarreia é normalmente controlada com loperamida. Os pacientes com diarreia grave que não responderam à loperamida ou que ficam desidratados requerem redução da dose e interrupção temporária do tratamento. Os doentes com reacções cutâneas graves também necessitam de redução de dose e interrupção temporária do tratamento.
Se for necessária uma redução de dose, o erlotinibe deve ser reduzido em 50mg de cada vez.
A redução da dose deve ser considerada com o uso concomitante de inibidores fortes de CYP3A4 tais como atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, cetoconazol, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, vinblastina (TAO), voriconazol ou sumo de toranja, pois de outra forma podem ocorrer reacções adversas graves. Do mesmo modo, os doentes que utilizam co-inibidores concomitantes de CYP3A4 e CYP1A2 (por exemplo, ciprofloxacina) devem ter a sua dose de erlotinibe reduzida se ocorrerem reacções adversas graves (ver [Interacções medicamentosas]).
O uso de CYP3A4 rifampicina indutora antes do tratamento pode reduzir a AUC de erlotinibe em 2/3-4/5. Outros medicamentos alternativos sem actividade indutora de CYP3A4 devem ser considerados. Se não houver nenhum medicamento alternativo disponível, podem ser consideradas doses de erlotinibe superiores a 150 mg, mas a segurança precisa de ser vigiada de perto. A dose máxima de investigação de erlotinibe em combinação com rifampicina é de 450 mg. Se a dose de erlotinibe for aumentada, o erlotinibe deve ser rapidamente reduzido novamente para a dose inicial quando a rifampicina ou outros indutores forem descontinuados. Outros indutores de CYP3A4 incluem, mas não estão limitados a, rifabutina, rifapentina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital e St. John’s Wort, que também devem ser evitados, se possível (ver [Precauções] e [Interacções medicamentosas]).
O Erlotinibe é metabolizado pelo fígado e secretado pelo tracto biliar. Embora a exposição ao erlotinibe em pacientes com deficiência hepática moderada (classificação Infantil-Pugh 7-9) seja semelhante à de pacientes com função hepática normal, o erlotinibe deve ser utilizado com precaução em pacientes com deficiência hepática. Erlotinib deve ser usado com precaução em pacientes com bilirrubina &gt total; 3 x ULN. No caso de testes de pré-tratamento anormais, o erlotinibe deve ser interrompido ou interrompido se houver alterações graves na função hepática, tais como a duplicação da bilirrubina total e/ou um aumento para o triplo das transaminases. Se os testes revelarem um agravamento persistente das anomalias da função hepática, a interrupção e/ou redução da dose deve ser considerada antes de se atingirem anomalias graves, juntamente com o aumento da frequência de monitorização dos testes de função hepática. Se bilirrubina total >3 x ULN e/ou transaminases >5 x ULN forem normais em testes de pré-tratamento, interromper ou descontinuar o erlotinibe (ver [Precauções] e [Reacções adversas]).
Não foram realizados estudos de eficácia e segurança em doentes com insuficiência renal (concentração sérica de creatinina >1,5 x ULN). Com base em dados farmacocinéticos, não é necessário ajuste de dose em doentes com insuficiência renal ligeira ou moderada (ver [Farmacocinética]). O Erlotinib não é recomendado para doentes com insuficiência renal grave.
Foi demonstrado que fumar resulta numa redução de 50-60% na exposição ao erlotinibe. A dose máxima tolerada de erlotinibe em pacientes com NSCLC que fumam é de 300 mg. Em pacientes que continuam a fumar, a dose de 300 mg não demonstrou uma eficácia melhorada na terapia de segunda linha após falha da quimioterapia, em comparação com a dose recomendada de 150 mg. (Ver [Interacções medicamentosas] e [Farmacocinética] Populações especiais).
Reacções adversas]
A incidência de reacções adversas em ensaios clínicos de um medicamento não pode ser directamente comparada com a incidência em ensaios clínicos de outro medicamento e pode não reflectir a incidência observada na prática clínica devido às condições muito variáveis sob as quais os ensaios clínicos são conduzidos.
A avaliação da segurança do erlotinibe foi baseada em dados de mais de 1.500 pacientes que receberam pelo menos uma dose de 150 mg de monoterapia com erlotinibe e mais de 300 pacientes que receberam erlotinibe 100 mg ou 150 mg em combinação com gemcitabina, e 1.228 pacientes que receberam erlotinibe em combinação com quimioterapia.
As reacções adversas (RAM) comunicadas a partir de ensaios clínicos de erlotinibe sozinho ou em combinação com quimioterapia são resumidas a seguir. Os ADR listados no quadro abaixo são os que têm uma incidência de pelo menos 10% (no grupo erlotinibe) e uma incidência mais elevada (³3%) do que no grupo de controlo. As categorias de frequência incluem muito comuns (≥1/10), comuns (≥1/100,<1/10), ocasionais (≥1/1000,<1/100), raras (≥1/10,000,<1/1000), e muito raras (<1/10000).
Foram relatadas reacções adversas graves, incluindo eventos fatais, em doentes a tomar erlotinibe para o tratamento de NSCLC e outros tumores sólidos avançados (ver [PRECAUÇÕES] AVISOS – Toxicidade Pulmonar e [DOSAGEM] AJUSTAMENTO DE DOSE).
NSCLC – Monoterapia de Erlotinib
Tratamento de primeira linha do NSCLC com mutações sensíveis ao EGFR
Num estudo aberto randomizado controlado de fase III ML20650 (EURTAC) em 154 pacientes, a segurança do tratamento de primeira linha com este produto foi avaliada em 75 pacientes com NSCLC com mutações EGFR e não foram identificados novos sinais de segurança.
No estudo ML20650, as reacções adversas mais comuns em doentes tratados com este produto foram a erupção cutânea e a diarreia (80% e 57%, respectivamente, todos os graus), na sua maioria de grau 1 ou 2, que foram controladas sem intervenção. a incidência de erupção cutânea e diarreia de grau 3 foi de 9% e 4%, respectivamente. Não foi observada nenhuma erupção cutânea ou diarreia de grau 4. O produto foi descontinuado em 1% dos pacientes devido a erupções cutâneas ou diarreia, respectivamente. Foi necessário ajustar a dose (suspensão ou redução) em 11% e 7% dos pacientes que desenvolveram erupção cutânea ou diarreia, respectivamente.
YO25121 (ENSURE) é um estudo clínico multicêntrico, aberto, randomizado e controlado de fase III em pacientes asiáticos, comparando a eficácia e segurança do erlotinibe com gemcitabina/cisplatina como tratamento de primeira linha para pacientes avançados (fase IIIB/IV) NSCLC com mutações sensíveis ao gene EGFR em 110 pacientes tratados com erlotinibe, com uma avaliação de segurança de perfil de segurança conhecido do erlotinibe e não foram identificados novos sinais de segurança.
As EAs mais comuns no braço erlotinibular do estudo foram erupções cutâneas (67,3%), diarreia (40,9%) e metrite (10,9%), sendo a maioria das erupções cutâneas de grau 1 ou 2 e sete pacientes (6,4%) apresentando erupções cutâneas de grau 3. A maioria dos pacientes com diarreia de grau 1 ou 2, 2 tinham diarreia de grau 3 e não havia diarreia de grau 4 ou 5. Um caso (0,9%) de pneumonia intersticial foi observado no grupo tratado com erlotinibe. Elevações em alanina-aminotransferase (ALT) de 9,1%, aspartato aminotransferase (AST) de 5,5% e bilirrubina de 6,4%, na sua maioria de grau 1 ou 2, foram relatadas no grupo erlotinibe.
Quadro 1 Eventos adversos com maior incidência (≥10%) e uma incidência de ≥10% no grupo erlotinib em comparação com o grupo de quimioterapia no estudo ENSURE
 Grupo Erlotinib N = 110 Grupo de quimioterapia N = 104 MedDRA
Termo preferido NCI-CTC classificação NCI-CTC classificação Todos classificação % Grau 3 % Grau 4 % Todos classificação % Grau 3 % Grau 4 % Rash 67.36.4010.61.00 Diarreia 40.91.809.61.00 Fungo das unhas 10.90.90000 Os eventos adversos graves (EAS) mais comuns no grupo erlotinibe (pelo menos 2 pacientes) foram a dispneia (3 pacientes; 2,7%), derrame pleural, sangramento gastrointestinal superior e dor óssea (ocorreu em 2 pacientes [1,8%] cada).
Num outro ensaio aleatório, controlado e aberto de fase III (MO20981, OPTIMAL) realizado em 23 centros na China, a eficácia do erlotinibe sozinho foi comparada com a quimioterapia gemcitabina + combinação de carboplatina em pacientes de tratamento primário com derrame pleural de fase IIIB (T4) ou NSCLC de fase IV com mutações EGFR. A avaliação da segurança de 83 pacientes tratados com erlotinibe foi consistente com o perfil de segurança conhecido do erlotinibe e não foram identificados novos sinais de segurança.
A incidência de reacções adversas neste estudo foi de 88,0% (73/83) no grupo erlotinibe e de 98,6% (71/72) no grupo quimioterapia. A grande maioria destas foram reacções adversas de grau 1 a 2 no grupo erlotinibe, com menos reacções adversas de grau 3 a 4 a 12,0% (10/83), incluindo dois casos de erupção cutânea (2,4%) e outros incluindo testes de função hepática anormal (ALT/AST elevadas, enzimas hepáticas aumentadas, transaminases elevadas, bilirrubina sanguínea elevada), contagem elevada de glóbulos brancos, diarreia, hematúria e um caso cada de úlceras orais (1,2% cada) . As reacções adversas de grau 3 a 4 representaram 65,3% (47/72) do grupo de quimioterapia, sendo as mais comuns os testes laboratoriais anormais como a diminuição da contagem de neutrófilos, a diminuição da contagem de plaquetas, a diminuição da contagem de glóbulos brancos e a diminuição da hemoglobina (11,1 a 41,7%).
Registaram-se 2 reacções adversas graves no grupo erlotinibe (2,4%), todas elas eram funções hepáticas anormais. Houve 10 casos (13,9%) de reacções adversas graves no grupo gemcitabina + carboplatina, nomeadamente 7 casos de diminuição de plaquetas e 1 caso de neutropenia, morte e função hepática anormal.
Terapia de manutenção para NSCLC
Um total de 1532 pacientes com NSCLC avançado recidivado ou metastático em dois estudos de fase III duplo-cego, aleatorizados e controlados por placebo, BO18192 (SATURN) e BO25460 (IUNO), receberam erlotinib 150 mg uma vez por dia ou placebo após terem recebido quimioterapia de primeira linha à base de platina e continuaram até ao início da progressão da doença, toxicidade inaceitável ou morte eventos. Não foram identificados novos sinais de segurança. As reacções adversas mais frequentes relatadas no grupo de tratamento de erlotinibe foram erupções cutâneas e diarreia (ver Quadro 2.). Não foi observada nenhuma erupção cutânea ou diarreia de grau 4 em nenhum dos estudos. As percentagens de pacientes que interromperam o erlotinibe devido a erupção cutânea e diarreia foram de 1% e <1%, respectivamente, no estudo BO18192, enquanto que nenhum paciente suspendeu o tratamento devido a erupção cutânea ou diarreia no estudo BO25460. As percentagens de doentes que necessitaram de ajuste da dose (interrupção ou redução) devido a erupção cutânea e diarreia foram de 8,3% e 3% no estudo BO18192 e 5,6% e 2,8% no estudo BO25460, respectivamente.
Quadro 2 Lista das reacções adversas mais comuns nos estudos BO18192 (SATURN) e BO25460 (IUNO)
 BO18192 (SATURN)*BO25460 (IUNO)* MedDRA Termo preferido Erlotinib
n=433 placebo
n=445 Erlotinibe
n=322 placebo
n=319 %%%% Rash, qualquer grau 49.25.839.410.0 Grau 3 6.005.01.6 Diarreia, qualquer grau 20.34.524.24.4 Grau 3 1.802.50.3 *População de Análise de Segurança
No estudo do tratamento de manutenção, os pacientes que receberam monoterapia com erlotinibe desenvolveram testes de função hepática anormal (incluindo ALT elevado, AST e bilirrubina). Grau 2 (> 2,5 – 5,0 x ULN) As elevações ALT ocorreram em 2% e 1% dos pacientes tratados nos grupos erlotinib e placebo, respectivamente, e Grau 3 (> 5,0 – 20,0 x ULN) As elevações ALT ocorreram em 1% e 0% dos pacientes tratados nos grupos erlotinib e placebo, respectivamente. Grau 2 (>1,5 – 3,0 x ULN) e Grau 3 (>3,0 – 10,0 x ULN) foram observadas elevações de bilirrubinas em 4% e <1% dos pacientes no grupo tratado com erlotinib, respectivamente, em comparação com ambos os eventos no grupo com placebo <1%. A administração de Erlotinib deve ser interrompida ou interrompida se ocorrerem alterações graves na função hepática (ver [DOSAGE]).
Tratamento de segunda/terceira linha para NSCLC
Num estudo aleatório, duplo-cego e controlado por placebo de fase III (BR.21), 731 pacientes com NSCLC localmente avançados ou metastáticos que tinham falhado pelo menos um regime de quimioterapia anterior foram aleatorizados numa proporção de 2:1 para receberem uma vez por dia erlotinib 150 mg ou placebo oral até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
As reacções adversas mais comuns foram a erupção cutânea e a diarreia (qualquer grau, 75% e 54%, respectivamente). A extensão foi maioritariamente de grau 1 ou 2 e o controlo foi obtido sem intervenção. A incidência de erupção cutânea de grau 3/4 e diarreia em doentes tratados com erlotinibe foi de 9% e 6%, respectivamente. A proporção de doentes tratados com erlotinibe que interromperam o ensaio devido a erupção cutânea ou diarreia foi de 1% em ambos os casos. O tempo médio de erupção cutânea no estudo BR.21 foi de 8 dias e o tempo médio de diarreia foi de 12 dias.
Quadro 3 Reacções adversas com maior incidência (≥5%) e ≥10% de incidência no grupo erlotinib em comparação com o grupo placebo no estudo BR.21
 Erlotinib 150 mg grupo N=485 Placebo grupo N=242 Reacções adversas aos medicamentos NCI-CTC classificação NCI-CTC Todas as classificações % Grau 3 % Grau 4 % Todas as classificações % Grau 3 % Grau 4 % Rash* 758<11700 Diarreia 556<118<10 Anorexia 5281385<1 Fadiga 5214445164 dyspnoea411711351511 nauseas33302420 infecção24401520 mucosite oral17<10300 pruritus13<10500 pele seca1200400 conjuntivite12<102<10 queratoconjuntivite seca1200300* erupção cutânea é um termo composto que inclui erupção cutânea, vermelhidão palmo-plantar dolorosa e inchaço síndrome, acne, doenças de pele, doenças pigmentares, eritema, úlceras de pele, dermatite exfoliativa, pápulas, descamação da pele.
Testes de função hepática anormal (incluindo ALT elevado, AST e bilirrubina) podem ser observados em doentes com NSCLC tratados com monoterapia de erlotinib 150mg. As elevações eram principalmente transitórias ou associadas a metástases hepáticas. Elevações ALT de grau 2 (>2,5-5,0 vezes o limite superior do normal) foram observadas em 4% e <1% dos pacientes tratados com erlotinibe e placebo, respectivamente. Elevações ALT de grau 3 (>5.0-20.0 vezes o limite superior do normal) não foram vistas em doentes tratados com erlotinibe. Considerar a redução da dose ou suspensão da terapia em casos de anomalias graves da função hepática (ver [Dosagem] Ajuste da dose).
Numa análise provisória de um estudo clínico multicêntrico internacional não controlado de um único braço (TRUST) de monoterapia erlotinibe em NSCLC avançado, os dados de segurança de 6578 pacientes foram resumidos e não foram identificados novos sinais de segurança. A incidência de erlotinibe relacionado com erupções cutâneas foi de 71%, com grau 3/4 de erupção a 12%. A incidência de reacções adversas graves ao erlotinibe foi de 4%. Cinco por cento dos pacientes interromperam precocemente o tratamento com erlotinibe devido à intolerância aos efeitos adversos; entre os 509 pacientes chineses inscritos, a incidência de erupção cutânea foi de 84%, com uma erupção de grau 3/4 a ocorrer em 4%. Apenas 3 (<1%) doentes sofreram reacções adversas graves relacionadas com o tratamento de erlotinibe. 6 (1%) doentes interromperam precocemente o tratamento de erlotinibe devido a reacções adversas.
Cancro pancreático – Erlotinib em combinação com quimioterapia gemcitabina
Num ensaio clínico controlado (PA.3), 569 doentes com cancro pancreático inoperável ou metastático localmente avançado foram aleatorizados numa proporção 1:1 para receberem erlotinibe (100 mg ou 150 mg) ou placebo em combinação com gemcitabina IV (1000 mg/m2, ciclo 1 – dias 1, 8, 15, 22, (ciclos de 8 semanas nos dias 29, 36 e 43; ciclos de 4 semanas nos dias 1, 8 e 15 no ciclo 2 e ciclos posteriores). O Erlotinibe era administrado oralmente diariamente até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável. O ponto final primário é a sobrevivência e os pontos finais secundários são a taxa de remissão e a sobrevivência sem progressão. O tempo para a remissão também foi observado. Um total de 285 pacientes foram tratados com erlotinibe em combinação com gemcitabina (261 pacientes no grupo dos 100 mg e 24 pacientes no grupo dos 150 mg) e 284 pacientes receberam gemcitabina mais placebo (260 pacientes no grupo dos 100 mg e 24 pacientes no grupo dos 150 mg). O número de doentes que receberam 150mg de erlotinib foi demasiado pequeno para tirar quaisquer conclusões.
As reacções adversas mais comuns em doentes com cancro do pâncreas tratados com 100 mg de erlotinibe + gemcitabina foram mal-estar, erupção cutânea, náuseas, perda de apetite e diarreia. No grupo de tratamento erlotinib + gemcitabina, a incidência de erupção cutânea de grau 3/4 e diarreia nos doentes tratados foi de 5% cada, com uma duração média de ocorrência de 10 e 15 dias, respectivamente, cada um deles resultando numa redução da dose em 2% dos doentes e na descontinuação em não mais de 1% dos doentes.
Algumas das reacções adversas específicas, incluindo erupções cutâneas, ocorreram mais frequentemente no grupo dos 150 mg (23 pacientes), na medida em que as reduções ou descontinuidades de dose foram mais frequentes.
O Quadro 4 lista a maior incidência (≥10%) e incidência de ≥10% de reacções adversas em doentes do grupo de tratamento de 100 mg de erlotinib + gemcitabina em comparação com o grupo de placebo em ensaios clínicos aleatórios em doentes com cancro do pâncreas, sem ter em conta a causalidade, classificada de acordo com o NCI-CTC.
Quadro 4 Reacções adversas com maior incidência (≥5%) e uma incidência ≥10% no grupo erlotinib em comparação com o grupo placebo no estudo PA.3
Reacções adversas Erlotinib + Gemcitabine
1000 mg/m2 IV
N=259 placebo + gemcitabina
1000 mg/m2 IV
N=256 Qualquer grau 3 Grau 4 Qualquer grau 3 Grau 4 rash†70503010 %%%%%% diarreia485<13620 perda de peso392029<10 infecção*391333092 febre3630303040 mucosite oral22<101200 depressão192014<10 tosse 16001100 Dor de cabeça15<101000* Infecção é um termo composto que inclui infecções sem um agente causador específico e infecções bacterianas (incluindo clamídia, rickettsia, micobactérias e micoplasma), parasitas (incluindo helmintos, ectoparasitas e protozoários), vírus e doenças infecciosas fúngicas.
† Rash é um termo composto que inclui erupção cutânea, eritema palmo-plantar e síndrome da dor, perturbações pigmentares, dermatite acneiforme, foliculite, reacções fotoalérgicas, síndrome de Stevens-Johnson, urticária, eritema, perturbações cutâneas, úlceras de pele.
No ensaio clínico do cancro do pâncreas, a trombose venosa profunda ocorreu em 10 pacientes no braço erlotinibe/gicitabina (incidência 4%). A incidência global de eventos trombóticos de grau 3 ou 4, incluindo TVP, foi semelhante nos dois grupos de tratamento: 11% no grupo erlotinibe + gemcitabina e 9% no grupo placebo + gemcitabina.
Não foi observada qualquer diferença na toxicidade laboratorial hematológica de grau 3 ou 4 no grupo erlotinibe + gemcitabina em comparação com o grupo placebo + gemcitabina.
Reacções adversas graves (≥ NCI-CTC grau 3) com uma incidência inferior a 5% no grupo erlotinibe + gemcitabina incluía síncope, arritmia, obstrução intestinal, pancreatite, anemia hemolítica, incluindo anemia hemolítica microvascular devido a trombocitopenia, enfarte do miocárdio/isquemia miocárdica, acidentes cerebrovasculares incluindo hemorragia cerebral e insuficiência renal (ver aviso [Cuidado]).
Testes de função hepática anormal (incluindo ALT elevado, AST e bilirrubina) foram observados em doentes com cancro do pâncreas tratados com erlotinib + gemcitabina. O grau mais severo de anomalias da função hepática que ocorreram com o NCI-CTC estão listados no Quadro 5. Se as alterações na função hepática forem graves, deve ser considerada uma redução na dosagem de erlotinibe ou a descontinuação da droga (ver a secção [Dosagem] Ajuste de Dose).
Quadro 5 Testes de função hepática anormal (grau NCI-CTC mais grave) em doentes com cancro do pâncreas: grupo de 100mg
 Erlotinib + Gemcitabine
1000 mg/m2 IV
N=259 placebo + gemcitabina
1000 mg/m2IV
N=256 NCI classificação CTC NCI classificação CTC classificação CTC grau 2 grau 3 grau 4 grau 2 grau 3 grau 4 bilirrubina 17%10%<1%11%10%3% ALT31%13%<1%22%9%0% AST24%10%<1%19%9%0%
 Informação observacional adicional (com base em dados de todos os estudos clínicos)
Foram observadas as seguintes reacções adversas em doentes que receberam monoterapia com erlotinib 150 mg ou erlotinib 100 mg ou 150 mg em combinação com gemcitabina.
As reacções adversas muito comuns são apresentadas no Quadro 1, Quadro 2, Quadro 3 e Quadro 4, e a classificação de outras reacções adversas de frequência é resumida abaixo.
Anomalias gastrintestinais.
A perfuração gastrointestinal foi relatada no grupo tratado com erlotinibe, mas é ocasional (menos de 1%), com alguns casos com consequências fatais (ver [Precauções]).
Casos de hemorragia gastrointestinal têm sido comumente relatados (incluindo algumas mortes), alguns associados a warfarina concomitante (ver [Precauções] Elevated International Normalised Ratio (INR) e possível sangramento parcial) e outros com AINE concomitante. estes relatórios incluem sangramento de úlceras de órgãos pépticos (gastrite, úlceras gástricas e duodenais), vómitos, sangue nas fezes, fezes negras e possivelmente colite hemorragia (ver [precauções]).
Função renal anormal
Relatos de insuficiência renal aguda ou insuficiência renal, incluindo morte, com ou sem hipocalemia (ver [Precauções]).
Função hepática anormal
Os testes de função hepática anormal (incluindo ALT elevado, AST, bilirrubina) são comuns em ensaios clínicos de erlotinibe e muito comuns em estudos PA3 de quimioterapia combinada. A maioria são leves a moderadas, transitórias ou associadas a metástases hepáticas. Foram notificados casos raros de falha hepática (incluindo morte) durante a utilização de erlotinibe. Os factores de confusão incluem doenças hepáticas pré-existentes ou a co-administração de drogas hepatotóxicas.
Doença ocular
Relatos muito raros de ulceração ou perfuração da córnea foram relatados em doentes tratados com erlotinibe.
A ceratite e a conjuntivite são comuns no tratamento de erlotinibe. As anomalias de crescimento dos cílios incluem o crescimento interno, crescimento excessivo e espessamento dos cílios (ver [Precauções]).
Anomalias das vias aéreas, tórax e mediastino
Foi notificada doença pulmonar intersticial grave (eventos semelhantes a DPI incluindo morte) em doentes tratados com erlotinibe para NSCLC e outros tumores sólidos progressivos (ver [Precauções]).
A epistaxe é comum em ensaios de NSCLC e cancro pancreático.
Anormalidades da pele e do tecido subcutâneo
A reacção adversa mais frequentemente relatada em doentes tratados com erlotinibe é a erupção cutânea, que geralmente se apresenta como eritema ligeiro a moderado e pápulas pustulares, ocorrendo mais frequentemente ou exacerbada em áreas do corpo expostas ao sol. Para pacientes que devem ser expostos ao sol, recomenda-se vestuário protector e/ou protector solar (por exemplo, contendo minerais). Acne, dermatite tipo acne e foliculite são comuns e a maioria são leves a moderadas e não graves. As fissuras cutâneas são geralmente relatadas, na sua maioria não graves, na sua maioria associadas a erupções cutâneas e pele seca. Foram observadas outras reacções cutâneas leves, tais como hiperpigmentação, mas são raras (menos de 1%).
Foram relatadas alterações herpéticas, vesiculosas e esfoliantes da pele, incluindo a muito rara síndrome de Stevens-Johnson/neutrofílica epidermólise bullosa, que em alguns casos é fatal (ver [Precauções]).
Outras alterações de cabelo e unhas foram relatadas em ensaios clínicos e normalmente não são graves, por exemplo, fungos comuns nas unhas, hirsutismo ocasional, alterações de pestanas/sobrancelhas e unhas quebradiças e soltas.
Globalmente, não houve diferenças significativas na segurança do erlotinibe entre mulheres e homens e entre jovens e pessoas com mais de 65 anos, quer como monoterapia ou em combinação com gemcitabina, ou entre pacientes caucasianos e asiáticos (ver [Precauções] e [Uso Geriátrico]).
Experiência pós-comercialização
Foram observadas as seguintes reacções adversas após a comercialização do erlotinibe. Uma vez que estas reacções adversas foram espontaneamente comunicadas a partir de uma amostra de tamanho incerto, não é possível estimar de forma fiável a sua frequência e causalidade da droga.
Anormalidades da pele e do tecido subcutâneo :
Mudanças de cabelo e unhas, geralmente não graves, têm sido relatadas ocasionalmente na vigilância pós-comercialização, por exemplo, hirsutismo, alterações de pestanas/sobrancelhas, fungos nas unhas, e unhas quebradiças e soltas.
Também foram relatadas condições de pele tais como maculoplasia, bolhas e peeling epidérmico, sugerindo a síndrome de Stevens-Johnson/necrotizante da epidermólise bolhosa.
Anomalias gastrintestinais
Perfuração gastrintestinal
Anormalidades hepáticas
A insuficiência hepática foi relatada em doentes tratados com monoterapia erlotinibe ou em combinação com quimioterapia.
Anormalidades musculoesqueléticas e do tecido conjuntivo
A miopatia, incluindo a rabdomiólise, ocorre em combinação com a terapia com estatinas.
Anomalias oftálmicas
A Uveitis foi reportada na vigilância pós-comercialização.
Contra-indicações]
Contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade a este produto e aos seus ingredientes.
Precauções]
Este produto deve ser utilizado sob a supervisão de um médico experiente no uso de tais medicamentos.
Ao considerar este produto para o tratamento de pacientes com NSCLC avançado ou metastático, recomenda-se que todos os pacientes sejam avaliados para mutações EGFR e que métodos bem validados e fiáveis sejam utilizados para evitar resultados de testes falso-negativos ou falso-positivos. Deve notar-se que a segurança e eficácia do erlotinib como terapia de primeira linha não foi avaliada em doentes com NSCLC metastático cujos tumores têm mutações EGFR que não a supressão exon 19 ou substituição exon 21 (L858R) (ver [Ensaios clínicos]).
Advertência
Toxicidade pulmonar
Registaram-se ocasionalmente eventos graves de doenças pulmonares intersticiais, incluindo fatalidades, em doentes tratados com erlotinibe no NSCLC ou outros tumores sólidos. No ensaio de monoterapia erlotinibe NSCLC (ver [Ensaios Clínicos]), a incidência de eventos semelhantes a doenças pulmonares intersticiais no estudo de tratamento de manutenção foi de 0,7% no braço erlotinibe e 0% no braço placebo, e a incidência de eventos semelhantes a doenças pulmonares intersticiais no estudo de tratamento de segunda/terceira linha (0,8%) foi a mesma no braço erlotinibe e no braço placebo. meta-análise de ensaios clínicos controlados aleatorizados no NSCLC Os resultados mostraram que a incidência de eventos semelhantes a doenças pulmonares intersticiais foi de 0,9% no grupo erlotinibe e de 0,4% no grupo de controlo. No tratamento do ensaio do cancro do pâncreas – em combinação com gemcitabina (ver [Ensaios clínicos]) – a incidência de eventos semelhantes a doenças pulmonares intersticiais foi de 2,5% no grupo erlotinibe + gemcitabina e 0,4% no grupo placebo + gemcitabina.
Os diagnósticos relatados em doentes com suspeita de doença pulmonar intersticial incluem pneumonia, pneumonia por radiação, pneumonia alérgica, pneumonia intersticial, doença pulmonar intersticial, bronquite fina oclusiva, fibrose pulmonar, síndrome de angústia respiratória aguda, infiltrados pulmonares e alveolite. Os sintomas aparecem entre 5 dias e 9 meses (tempo médio 39 dias) após a toma de erlotinibe. A maioria dos casos são combinados com outros factores causadores de doença pulmonar intersticial, tais como quimioterapia simultânea ou prévia, radioterapia prévia, doença pulmonar parenquimatosa pré-existente, doença pulmonar metastática ou infecção pulmonar.
Interromper temporariamente o tratamento de erlotinibe no momento da avaliação diagnóstica, uma vez desenvolvido um novo episódio agudo ou sintomas pulmonares progressivos inexplicáveis, tais como dispneia, tosse e febre. Uma vez confirmado o diagnóstico de DPI (doença pulmonar intersticial), o tratamento com erlotinibe deve ser interrompido e, se necessário, deve ser dado tratamento adequado (ver [Reacções adversas] e [Dosagem]).
Diarreia, desidratação, desequilíbrio electrolítico e insuficiência renal
A diarreia pode ocorrer em doentes que recebem erlotinibe e a diarreia moderada ou grave deve ser tratada com loperamida. Alguns pacientes podem necessitar de redução de dose. Para diarreia grave ou persistente relacionada com a desidratação, náuseas, anorexia ou vómitos, os pacientes precisam de interromper o medicamento e tomar o tratamento adequado para a desidratação (ver [REACÇÕES ADVERSADAS]). Síndrome Hepatorenal, insuficiência renal aguda (incluindo morte) e insuficiência renal têm sido relatadas em doentes tratados com erlotinibe. Alguns são causados por lesões hepáticas de base e outros estão associados à desidratação devido a diarreia, vómitos e/ou anorexia ou quimioterapia combinada.
Hipocalemia e insuficiência renal (incluindo casos fatais) raramente foram relatados, alguns secundários à desidratação devido a diarreia, vómitos e/ou anorexia, e alguns em combinação com agentes quimioterápicos.
Em três estudos de monoterapia para o cancro do pulmão, a incidência global de insuficiência renal grave foi de 0,5% no grupo erlotinibe e de 0,8% no grupo de controlo. No estudo do cancro do pâncreas, a incidência de insuficiência renal foi de 1,4% no braço erlotinibe mais gemcitabina e de 0,4% no braço de controlo. O Erlotinib foi suspenso até a nefrotoxicidade diminuir em doentes que desenvolveram uma grave insuficiência renal.
Em pacientes que desenvolvem diarreia grave ou persistente, ou mesmo desidratação, particularmente em grupos de pacientes com factores de alto risco (por exemplo, recebendo quimioterapia simultânea, tendo outros sintomas ou doenças, ou tendo outros factores subjacentes, incluindo idade mais avançada), o tratamento com erlotinibe deve ser interrompido e devem ser tomadas medidas apropriadas para re-hidratar o paciente por via intravenosa. A função renal e os electrólitos sanguíneos, incluindo potássio, devem ser monitorizados em conjunto com a reidratação e recomenda-se a monitorização regular da função renal e dos electrólitos séricos em doentes em risco de desidratação (ver [Reacções adversas]).
Infarto do miocárdio/isquémia miocárdica
No ensaio clínico do cancro do pâncreas, 6 pacientes (incidência 2,3%) no braço erlotinibe/gicitabina sofreram enfarte do miocárdio/isquemia miocárdica, com 1 paciente a morrer devido a enfarte do miocárdio. Em comparação, 3 pacientes do grupo placebo/gicitabina tiveram um enfarte do miocárdio (incidência 1,2%), dos quais 1 morreu devido a enfarte do miocárdio.
Acidentes cerebrovasculares
No ensaio clínico do cancro pancreático, ocorreram acidentes cerebrovasculares em 6 pacientes (incidência 2,3%) no braço erlotinibe/gicitabina, sendo uma hemorragia o único evento fatal. Em contraste, não houve acidentes cerebrovasculares no grupo placebo/gicitabina.
Anemia hemolítica microvascular hemolítica devido a trombocitopenia
No ensaio clínico do cancro pancreático, a anemia hemolítica microvascular devida a trombocitopenia ocorreu em 2 doentes (incidência 0,8%) no braço erlotinibe/gicitabina. Ambos os pacientes estavam em erlotinibe e gemcitabina. Em contraste, não ocorreu no grupo placebo/gicitabina qualquer anemia hemolítica microvascular induzida por trombocitopenia.
Hepatite, insuficiência hepática
Foram notificados casos raros de insuficiência hepática (incluindo morte) durante a utilização de erlotinibe. Os factores de confusão incluem doenças hepáticas anteriores ou a co-administração de fármacos hepatotóxicos. Por conseguinte, testes regulares de função hepática devem ser realizados em tais pacientes. O Erlotinibe deve ser descontinuado na presença de anomalias graves da função hepática. Em caso de agravamento persistente das anomalias da função hepática ao exame, a interrupção e/ou redução da dose deve ser considerada juntamente com o aumento da frequência da monitorização do teste de função hepática. Se bilirrubina total >3 × ULN e/ou transaminases >5 × ULN forem normais nos testes de pré-tratamento, o erlotinib deve ser descontinuado ou parado (ver [REACÇÕES ADVERTENTES] e [DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO]).
Pacientes com função hepática anormal e lesão hepática
Tanto estudos in vitro como in vivo demonstraram que o erlotinibe é principalmente desobstruído no fígado. Portanto, a exposição ao erlotinibe é aumentada em doentes com função hepática anormal (ver [Farmacocinética] Populações especiais – Doentes com função hepática anormal e [Dosagem] Ajuste da dose).
Num estudo farmacocinético em doentes com lesão hepática moderada (Child-Pugh B) (associada a uma carga tumoral hepática significativa), 10 dos 15 doentes morreram durante o tratamento ou no prazo de 30 dias após a última dose de erlotinibe. 1 doente morreu de síndrome hepatorenal, 1 doente morreu de insuficiência hepática rapidamente progressiva e os restantes 8 morreram de doença progressiva. 8 dos 10 doentes que morreram tinham um total de base Isto indica lesões hepáticas graves e, portanto, o erlotinibe deve ser utilizado com precaução em doentes com bilirrubina total> 3 × ULN. Os doentes com lesões hepáticas (bilirrubin&gt total; ULN ou Child-Pugh A, B e C) devem ser acompanhados de perto durante o tratamento de erlotinibe. O Erlotinibe deve ser interrompido ou interrompido se houver alterações graves na função hepática com duplicação da bilirrubina total e/ou triplicação das transaminases na presença de testes de pré-tratamento anormais (ver [DOSAGE]).
Perfuração gastrintestinal
Os doentes tratados com erlotinibe correm um risco acrescido mas incomum de perfuração gastrointestinal (com consequências fatais em alguns casos). O risco é maior nos doentes com agentes anti-angiogénicos concomitantes, corticosteróides, anti-inflamatórios não esteróides (AINEs), e/ou quimioterapia à base de paclitaxel, ou com antecedentes de úlcera péptica ou doença diverticular. O Erlotinib deve ser descontinuado permanentemente nos doentes que desenvolvem perfuração gastrointestinal (ver [REACÇÕES ADVERTENTES]).
Mudanças de pele herpéticas ou esfoliantes
Foram relatadas condições de pele herpéticas, bolhas e esfoliantes, incluindo a muito rara síndrome de Stevens-Johnson/neutropenic epidermolysis bullosa, que em alguns casos é fatal (ver [REACÇÕES ADVERSAS]). O Erlotinibe deve ser interrompido ou interrompido se o paciente desenvolver sintomas herpéticos graves, bolhas e exfoliantes da pele.
Doença ocular
Tem havido relatos muito raros de perfuração da córnea ou ulceração da córnea com tratamento de erlotinibe. Outras anomalias oculares que têm sido observadas incluem o crescimento anormal das pestanas, queratoconjuntivite seca ou ceratite herpética, que são também factores de risco para o desenvolvimento da perfuração/ulceração da córnea. O Erlotinibe deve ser interrompido ou interrompido se o doente desenvolver anomalias oftálmicas agudas ou piorar, por exemplo, dores oculares (ver [REACÇÕES ADVERTENTES]).
Interacções
Pode haver interacções clinicamente significativas de drogas com o erlotinibe (ver [Interacções de Drogas]).
Elevada Razão Internacional Normalizada e Sangramento Possível
Foram relatadas interacções com anticoagulantes à base de cumarina, incluindo warfarina, em doentes tratados com este produto, resultando num aumento da Taxa Internacional de Normalização (INR) e num aumento dos eventos de hemorragia, em alguns casos com consequências fatais. As alterações no tempo de coagulação e INR devem ser monitorizadas regularmente nos doentes que utilizam anticoagulantes à base de cumarina.
Os comprimidos contêm lactose e por isso não devem ser utilizados em doentes com a rara desordem genética intolerância à galactose, deficiência de Lapp lactase ou má absorção de glucose-galactose.
Efeitos sobre a capacidade de condução e manuseamento de máquinas
Erlotinib não tem qualquer efeito ou tem pouco efeito na capacidade de conduzir e operar máquinas.
[Utilização em mulheres grávidas e lactantes].
Não foram realizados estudos adequados e controlados de erlotinibe em mulheres grávidas. A toxicidade materna levando à morte embrionária/fetal e aborto ocorreu em coelhos durante a fase de organogénese quando as concentrações plasmáticas de erlotinib atingiram três vezes a concentração plasmática humana na altura da dosagem diária de 150 mg. As ratas fêmeas que recebem erlotinib numa dose equivalente a 0,3 ou 0,7 vezes a dose clínica de 150 mg (com base em mg/m2 ) antes do acasalamento durante a primeira semana de gestação podem causar uma absorção precoce resultando numa redução do número de fetos viáveis. O risco potencial para os seres humanos é desconhecido. A gravidez deve ser evitada em mulheres com potencial de procriação enquanto tomam erlotinibe. A contracepção adequada deve ser utilizada durante o tratamento e durante pelo menos 2 semanas após a conclusão do tratamento. As mulheres grávidas só devem continuar o tratamento se se considerar que o benefício para a mãe é superior ao risco para o feto. Se o erlotinibe for utilizado durante a gravidez, os pacientes devem estar conscientes dos danos potenciais para o feto e da possibilidade de aborto espontâneo.
Não se sabe se o erlotinibe é segregado no leite materno humano. Não foram realizados estudos para avaliar o efeito do erlotinib na produção de leite ou se este está presente no leite materno. Como muitos medicamentos podem ser segregados no leite humano e o efeito do erlotinibe sobre os lactentes amamentados não é conhecido, a amamentação não é recomendada para mães tratadas com erlotinibe durante a duração do medicamento e durante pelo menos 2 semanas após a última dose.
[Dosagem pediátrica].
A eficácia e segurança do erlotinib para a indicação aprovada não foi estabelecida em doentes com menos de 18 anos de idade.
Uso Geriátrico]
Terapia de manutenção para NSCLC
Aproximadamente 66% de todos os pacientes inscritos em ensaios aleatórios de terapia de manutenção NSCLC tinham menos de 65 anos de idade e 34% eram iguais ou maiores de 65 anos de idade. a taxa de risco para sobrevivência global foi de 0,78 (95% CI: 0,65, 0,95) para pacientes menores de 65 anos e 0,88 (95% CI: 0,68, 1,15) para pacientes com 65 anos de idade ou mais.
Tratamento de segunda/terceira linha para NSCLC
Da população total que participou em ensaios aleatórios no NSCLC, 62% dos pacientes tinham menos de 65 anos de idade, enquanto 38% tinham 65 anos ou mais. O benefício de sobrevivência foi alcançado em ambos os grupos etários (ver [Ensaios Clínicos]).
[Interacções medicamentosas].
Os estudos de interacção têm sido realizados apenas em adultos.
Estudos in vitro descobriram que o erlotinibe é um potente inibidor do CYP1A1, um inibidor moderado do CYP3A4 e CYP2C8, e um forte inibidor da glucosilação induzida pelo UGT1A1.
Devido à expressão muito limitada do CYP1A1 nos tecidos humanos, não há forma de obter a relevância fisiológica de um forte inibidor do CYP 1Al.
A inibição da glucosilação pode levar a interacções com alguns analógicos de substrato UGT1A1 que são limpos apenas por esta via. As concentrações de bilirrubina sérica podem ser elevadas em doentes com baixos níveis de expressão UGT1A1 ou com distúrbios genéticos de glucosilação como a doença de Gilbert e devem ser usadas com cautela.
O erlotinibe é metabolizado pelo fígado, principalmente através do CYP3A4 e, em menor grau, através do CYP1A2 e da isoenzima pulmonar CYP1A1. Qualquer droga metabolizada por estas enzimas ou inibidores ou indutores das enzimas tem o potencial de interagir com o erlotinibe.
Os inibidores fortes do CYP3A4 podem reduzir o metabolismo do erlotinibe e aumentar os seus níveis sanguíneos. Em comparação apenas com o erlotinibe, o ketoconazol (200 mg tomados duas vezes por dia durante 5 dias) levou a um aumento da AUC (a AUC média aumentou 86%) e a um aumento de 69% da Cmax do erlotinibe, inibindo a actividade metabólica do CYP3A4. A combinação de erlotinibe com o inibidor de CYP3A4 e CYP1A2 ciprofloxacina aumentou a AUC e Cmax do erlotinibe em 39% e 17%, respectivamente, e a AUC e Cmax do metabolito activo em aproximadamente 60% e 48%, respectivamente, e a relevância clínica deste aumento da exposição ainda não é clara. Erlotinibe deve ser utilizado com precaução em combinação com ciprofloxacina ou potentes inibidores de CYP1A2, tais como a fluvoxamina. Portanto, deve ter-se cuidado ao combinar erlotinibe com inibidores fortes de CYP3A4 ou inibidores combinados de CYP3A4 /CYP1A2 e a dose de erlotinibe deve ser reduzida se forem observados efeitos tóxicos.
Os indutores fortes do CYP3A4 podem aumentar o metabolismo do erlotinibe e reduzir significativamente os níveis sanguíneos de erlotinibe. Após a administração de 150mg de erlotinibe, a rifampicina (600mg tomados uma vez por dia durante 7 dias) resultou numa redução de 69% da AUC média de erlotinibe, induzindo a actividade metabólica do CYP3A4 em comparação com o erlotinibe sozinho.
Se a rifampicina tinha sido utilizada antes do tratamento ou foi utilizada durante o tratamento, a AUC média de erlotinibe após uma dose única de 450 mg era de 57,5% daquela após uma dose única de 150 mg de erlotinibe quando não tratada com rifampicina. Se possível, deve ser escolhido tratamento com outros medicamentos que não sejam fortemente induzíveis por CYP3A4. Para pacientes que requerem tratamento com erlotinib + um forte indutor de CYP3A4 (por exemplo, rifampicina), um aumento da dose para 300 mg deve ser considerado com controlo rigoroso da segurança dos medicamentos (ver [Precauções]) e, se bem tolerado durante mais de 2 semanas, um aumento adicional para 450 mg pode ser considerado com controlo rigoroso da segurança dos medicamentos. Não foram estudadas doses mais elevadas sob estas condições. A exposição também pode ser reduzida quando combinada com outros agentes de indução tais como fenitoína, carbamazepina, barbitúricos ou mosto de St. Johns Wort, devendo ser tomado especial cuidado ao combinar erlotinibe com estes fármacos activos. Sempre que possível, podem ser considerados outros agentes terapêuticos sem uma potente actividade indutora de CYP3A4.
O pré-tratamento ou co-administração do Erlotinibe não tem qualquer efeito na eliminação dos substratos típicos do CYP3A4 midazolam e eritromicina. Por conseguinte, as interacções significativas com a limpeza de outros substratos de CYP3A4 são também pouco prováveis de ocorrer. A utilização oral de midazolam parece ter sido reduzida em 24%, mas isto não se deveu a um efeito da actividade do CYP3A4. Num outro ensaio clínico, o erlotinibe não teve qualquer efeito na sua farmacocinética quando combinado com o substrato CYP3A4/2C8 paclitaxel. Por conseguinte, pode também não haver interacção significativa com a eliminação de outros substratos de CYP3A4.
A solubilidade do erlotinibe é dependente do pH. A solubilidade do erlotinibe diminui com o aumento do pH. Os medicamentos que alteram o pH do tracto gastrointestinal superior podem alterar a solubilidade do erlotinibe, o que por sua vez pode afectar a sua biodisponibilidade. O AUC e Cmax do erlotinibe foram reduzidos em 46% e 61% respectivamente quando o erlotinibe foi combinado com o inibidor da bomba de protões omeprazol. não houve alteração no Tmax ou meia-vida. Quando o erlotinibe foi combinado com ranitidina, um bloqueador de receptores H2 de 300 mg, o AUC e o Cmax do erlotinib foram reduzidos em 33% e 54%, respectivamente. Por conseguinte, sempre que possível o erlotinibe deve ser evitado em combinação com drogas que reduzam a produção de ácido gástrico. O aumento da dose de erlotinibe em combinação com estes fármacos não é susceptível de compensar a redução da exposição. No entanto, quando o erlotinibe é administrado em intervalos com ranitidina (150 mg de ranitidina duas vezes por dia, 2 horas antes ou 10 horas após a administração de erlotinibe), a AUC e Cmax de erlotinibe são reduzidas em apenas 15% e 17%, respectivamente. Os agentes bloqueadores dos receptores H2 como a ranitidina devem ser considerados e administrados em intervalos se o paciente precisar de ser tratado com tais medicamentos. Erlotinib deve ser administrado 2 horas antes ou 10 horas após a administração de um agente de bloqueio H2.
O Erlotinib é um substrato do transportador de substrato activo de P-glycoprotein e a sua combinação com inibidores de Pgp (por exemplo, ciclosporina e verapamil) pode alterar a distribuição e/ou eliminação do erlotinibe. O efeito do resultado desta interacção na toxicidade (por exemplo, CNS) não é conhecido e por isso deve ser usado com cautela nesta situação.
O Erlotinibe aumenta as concentrações de platina. Num estudo clínico, a combinação de erlotinibe com carboplatina e paclitaxel aumentou a platina total AUC0-48 em 10,6%. Embora a diferença fosse estatisticamente significativa, a extensão da diferença não foi considerada clinicamente relevante. Na prática clínica, pode haver uma série de outros factores comuns que contribuem para o aumento da exposição ao carboplatina, tais como lesões renais. O carboplatina e o paclitaxel não tiveram qualquer efeito significativo na farmacocinética do erlotinibe.
A capecitabina pode aumentar a concentração de erlotinibe. Erlotinibe mostrou um aumento estatisticamente significativo na AUC e um aumento criticamente significativo nos valores de Cmax quando combinados com capecitabina em comparação com dados de outro estudo de monoterapia erlotinibe. O Erlotinibe não teve efeito significativo na farmacocinética da capecitabina.
A combinação deste produto com estatinas pode aumentar a incidência de miopatia induzida por estatinas, incluindo a rara forma de rabdomiólise.
Sabe-se que o fumo induz o CYP1A1 e CYP1A2, resultando numa redução de 50-60% na exposição ao erlotinibe, e os fumadores são aconselhados a deixar de fumar (ver [DOSAGE] e [PHARMACOLOGY] Populações Especiais).
[Overdose de drogas].
Uma única dose oral de 1000mg em indivíduos saudáveis e 1600mg por semana em doentes com cancro foi tolerada. A dose de 200 mg, duas vezes por dia, foi mal tolerada em indivíduos saudáveis apenas durante alguns dias. Com base nas informações destes ensaios, podem ocorrer reacções adversas graves inaceitáveis (por exemplo, diarreia, erupção cutânea e transaminases hepáticas elevadas, ver [DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO]) em doses superiores à dose recomendada de 150 mg por dia. O Erlotinibe deve ser descontinuado e deve ser dado tratamento sintomático em caso de suspeita de overdose.
Farmacologia e Toxicologia
Efeitos farmacológicos
Erlotinibe é um inibidor da tirosina quinase do receptor do factor de crescimento epidérmico (EGFR)/ receptor do factor de crescimento epidérmico humano I (também conhecido como HER1). O Erlotinibe inibe eficazmente a fosforilação intracelular EGFR, que é normalmente expressa na superfície das células normais e tumorais. Em modelos não clínicos, a inibição da fosforilação EGFR pode causar paragem do crescimento celular e/ou morte celular. A ligação do erlotinibe ao EGFR com mutações exon 19 ou exon 21 (L858R) é superior à dos receptores do tipo selvagem. As mutações EGFR podem levar à activação estrutural de vias de sinalização anti-apoptóticas e proliferativas, e o bloqueio efectivo das vias de sinalização mediadas pelo EGFR pelo erlotinib em tumores sensíveis a mutações EGFR é principalmente devido à ligação do erlotinib ao local de ligação do ATP na kinase da mutação EGFR O efeito do erlotinibe no bloqueio da via de sinalização mediada pelo EGFR em tumores sensíveis à mutação-positiva do EGFR deveu-se principalmente à ligação apertada do erlotinib ao local de ligação do ATP no domínio estrutural da kinase da mutação do EGFR. Como resultado do bloqueio da via de sinalização a jusante, a proliferação celular é detida e a morte celular é induzida através da via apoptótica intrínseca. Foi observada uma regressão tumoral num modelo de rato que expressava a mutação EGFR.
Estudos toxicológicos
Testes de toxicidade de administração repetida mostraram lesões da córnea (atrofia, ulceração), lesões cutâneas (degeneração folicular, inflamação, vermelhidão e queda de cabelo), atrofia ovariana, necrose do tecido hepático, necrose renal papilar e dilatação tubular renal e reacções gastrointestinais (esvaziamento gástrico atrasado e diarreia) em pelo menos uma espécie animal. Os parâmetros dos glóbulos vermelhos diminuíram e os parâmetros dos glóbulos brancos (principalmente neutrófilos) aumentaram. Foram observados aumentos das doses de ALT, AST e bilirrubina. Todas as reacções acima ocorreram a níveis muito abaixo da exposição aos medicamentos clínicos.
Foi observada uma ligeira fototoxicidade com erlotinibe sob irradiação UV.
Genotoxicidade
Foram obtidos resultados negativos no teste de erlotinibe Ames, teste de aberração cromossómica de linfócitos humanos, teste de mutação de células de mamíferos e teste do micronúcleo da medula óssea do rato.
Toxicidade reprodutiva
Erlotinib não prejudicou a fertilidade em ratos machos e fêmeas.
A administração de erlotinibe durante a organogénese em coelhos em concentrações de drogas plasmáticas até cerca de 3 vezes a dose clinicamente recomendada (AUC de 150 mg/d) causou toxicidade materna resultando em morte embrionária/fetus e aborto. Não foi observado qualquer aumento na mortalidade de embriões/fetus e aborto em coelhos e ratos administrados durante a organogénese, aproximadamente na dose clinicamente recomendada. Erlotinib a 30 mg/m2/d ou 60 mg/m2/d (aproximadamente 0,3 ou 0,7 vezes a dose clinicamente recomendada com base na área de superfície corporal) administrada a ratos fêmeas desde a pré-casalagem até à primeira semana de gestação causou uma reabsorção fetal precoce resultando numa diminuição do tamanho viável da ninhada.
O Erlotinib é considerado potencialmente teratogénico com base no seu mecanismo de acção. Não foi observada teratogenicidade com erlotinib administrado até 600 mg/m2/d (concentração plasmática de fármaco aproximadamente 3 vezes a dose clinicamente recomendada de 150 mg/d de fármaco plasmático) em coelhos e até 60 mg/m2/d (aproximadamente 0,7 vezes a dose clinicamente recomendada de 150 mg/d convertida em área de superfície corporal) em ratos durante a organogénese.
Carcinogenicidade
Num teste de carcinogenicidade de dois anos em ratos e ratos, o erlotinib foi administrado oralmente até 60 mg/kg/d em ratos (exposição aproximadamente 10 vezes a dose clinicamente recomendada de 150 mg/d); até 10 mg/kg/d em ratos masculinos (exposição aproximadamente o dobro da dose clinicamente recomendada de exposição) e até 5 mg/kg/d em ratos femininos (exposição ligeiramente inferior à dose clinicamente recomendada). d (exposição ligeiramente inferior à dose clinicamente recomendada), não foi observada qualquer carcinogenicidade.
Farmacocinética].
Há uma falta de dados sobre a farmacocinética do erlotinibe na população chinesa. As seguintes informações foram obtidas a partir de estudos clínicos ultramarinos.
Absorção e distribuição
A biodisponibilidade do erlotinibe na dose oral de 150 mg é de aproximadamente 60%, com concentrações plasmáticas máximas atingidas 4 horas após a dosagem. Os alimentos aumentam significativamente a biodisponibilidade para quase 100%. Após absorção, aproximadamente 93% do erlotinibe está ligado à albumina e à glicoproteína alfa 1 ácida (AAG). O volume aparente de distribuição do erlotinibe é de 232 litros. Num estudo que examinou a distribuição do erlotinibe no tecido tumoral humano, quatro pacientes (três com NSCLC, um com cancro laríngeo) que receberam o erlotinibe 150 mg uma vez por dia apresentaram uma concentração média de erlotinibe de 1,185 ng/g de tecido tumoral em amostras de tumor cirurgicamente excisadas no 9º dia de tratamento. Isto corresponde a uma média global de 63% (5-161%) do pico de concentração em estado estacionário. A concentração média do principal metabolito activo no tecido tumoral foi de 160 ng/g de tecido, correspondendo a 113% (88-130%) da média global dos picos de concentração plasmática em estado estacionário. A ligação das proteínas plasmáticas foi de quase 95%. O Erlotinib liga-se à creatinina sérica e à glicoproteína alfa-1 ácida (AAG).
Metabolismo e depuração
A análise in vitro do citocromo P450 indica que o erlotinibe é metabolizado principalmente pelo CYP3A4 e, em menor grau, pelo CYP1A2 e pela isoenzima extra-hepática CYP1A1. O metabolismo extra-hepático inclui o metabolismo do CYP3A4 no intestino delgado, o metabolismo do CYP1A1 no pulmão e o metabolismo do 1B1 no tecido tumoral, que pode ter um papel na eliminação metabólica do erlotinibe.
Foram demonstradas três vias metabólicas: 1) O-demetilação da cadeia lateral simples ou dupla, seguida de mais oxidação aos ácidos carboxílicos; 2) oxidação do grupo acetilénico, seguida de mais hidrólise aos ácidos carboxílicos aromáticos; e 3) hidroxilação do anel aromático do grupo feniletinyl. A dimetilação em O de qualquer uma das duas cadeias laterais do erlotinibe produz os principais metabolitos OSI-420 e OSI-413, que se mostraram comparáveis em potência ao erlotinibe em ensaios in vitro não clínicos e modelos de tumor in vivo, com níveis de plasma <10 % de erlotinibe, mas com um perfil farmacocinético semelhante ao do erlotinibe.
Após uma dose oral de 100 mg, 91% da droga foi recuperada, incluindo 83% nas fezes (pró-droga a 1% da dose administrada) e 8% na urina (pró-droga a 0,3% da dose administrada).
A análise farmacocinética da população de 591 doentes que tomaram uma única dose de erlotinibe mostrou uma meia-vida mediana de 36,2 horas. Por conseguinte, foram necessários 7-8 dias para atingir concentrações de plasma em estado estável. Não havia uma correlação significativa entre a autorização e a idade. A eliminação do erlotinibe foi aumentada em 24% nos fumadores.
Foi realizado um estudo farmacocinético populacional complementar em 291 pacientes com NSCLC no qual foi utilizada monoterapia de erlotinibe para tratamento de manutenção. A análise mostrou que os covariatos que afectam a depuração de erlotinibe nesta população de doentes eram semelhantes aos resultados da análise farmacocinética anterior de agente único e não foram identificados novos efeitos covariados.
Os resultados de uma análise farmacocinética separada de 204 pacientes com cancro do pâncreas que receberam a combinação erlotinibe + gemcitabina indicaram que os factores que afectam a depuração do erlotinibe no ensaio do cancro do pâncreas eram semelhantes à análise farmacocinética anterior com um único agente. Não foram observados novos factores de influência. A co-administração com gemcitabina não teve qualquer efeito sobre a eliminação do erlotinibe do plasma.
Populações especiais
As análises farmacocinéticas da população não mostraram qualquer relação clinicamente significativa entre a aparente depuração prevista e a idade, peso, sexo e raça do paciente. Os factores dos doentes associados à farmacocinética de erlotinibe foram a bilirrubina sérica total, o AAG e o estado actual de tabagismo. O aumento das concentrações de bilirrubina sérica total e do AAG foram associados a diminuições na depuração da erlotinibe, e a relevância clínica destas diferenças não é conhecida.
Não foram realizados estudos especificamente em doentes pediátricos e idosos.
Pacientes com função hepática anormal
O Erlotinibe é principalmente desobstruído no fígado. Os doentes com deficiência hepática moderada (classificação Infantil-Pugh 7-9) têm exposição semelhante ao erlotinibe em doentes com função hepática normal, incluindo doentes com cancro hepático primário e metástases hepáticas. Em doentes com tumores sólidos com insuficiência hepática moderada (classificação Child-Pugh 7-9), a média geométrica do erlotinib AUC 0-t e Cmax foi de 27.000 ng-h/mL e 805 ng/mL, respectivamente, em comparação com valores em doentes com insuficiência hepática grave (incluindo doentes com carcinoma hepatocelular primário ou metástases hepáticas), que foram Embora o Cmax fosse mais baixo em doentes com insuficiência hepática moderada e a diferença fosse estatisticamente significativa, a diferença não foi considerada como clinicamente significativa. Não existem dados disponíveis sobre o efeito da deficiência hepática grave na farmacocinética do erlotinibe. Numa análise farmacocinética populacional, verificou-se que um aumento nas concentrações totais de soro de bilirrubina estava associado a uma taxa mais lenta de depuração de erlotinibe.
Pacientes com função renal anormal
Menos de 9% foi segregado na urina após a administração de dose única. Não foram realizados ensaios clínicos em doentes com função renal anormal.
Pacientes que fumam
Estudos farmacocinéticos em não fumadores e actualmente fumadores voluntários saudáveis demonstraram que fumar leva a uma maior depuração de erlotinibe e a uma menor exposição. Isto foi confirmado por um estudo farmacocinético diário de 150 mg de erlotinibe oral em não fumadores e actualmente fumadores voluntários saudáveis. A média geométrica Cmax foi de 1056 ng/mL em não fumadores e 689 ng/mL em fumadores, com uma relação média de 65,2% (95% CI: 44,3-95,9, p=0,031) para fumadores e não fumadores. A média geométrica AUC0-inf foi 18726 ng-h/mL para não fumadores e 6718 ng-h/mL para fumadores, com uma proporção média de fumadores para não fumadores de 35,9% (95% CI: 23,7-54,3, p<0,0001). A média geométrica C24h foi de 288 ng/mL para não fumadores e 34,8 ng/mL para fumadores, com uma razão média de 12,1% (95% CI: 4,82-30,2, p=0,0001) para fumadores e não fumadores (16 sujeitos em cada um dos grupos de fumadores e nunca fumadores/já fumadores anteriores). A redução da exposição em fumadores actuais pode ser devida à indução do CYP1A1 pulmonar e do CYP1A2 hepático.
No ensaio clínico NSCLC fase III (BR.21), as concentrações estáveis de erlotinibe plasmático nos fumadores actuais foram de 0,65 µg/mL (n=16), aproximadamente 1/2 das dos fumadores anteriores ou nunca fumadores (1,28 µg/mL, n=108), com um aumento de 24% na eliminação aparente do erlotinibe plasmático.
No estudo da fase I da dose fluente em pacientes com NSCLC que estavam a fumar, a análise farmacocinética em estado estacionário mostrou um aumento proporcional da exposição ao erlotinibe com a dose, uma vez que o erlotinibe foi aumentado de 150 mg para a dose máxima tolerada de 300 mg. Ao nível da dose de 300 mg, a concentração plasmática em estado estacionário em pacientes que estavam a fumar era de 1,22 µg/mL (n=17) (ver [Dosagem] e [ Interacções medicamentosas]).
Interacções
O Erlotinibe é metabolizado principalmente pelo CYP3A4 e, portanto, presumivelmente a exposição é aumentada por inibidores do CYP3A4. A AUC do erlotinibe foi aumentada em 2/3 quando combinada com cetoconazol, um forte inibidor do CYP3A4 (ver [Interacções medicamentosas], [Dosagem] na secção Ajuste de Dose).
O uso de pré-tratamento ou uso concomitante da rifampicina indutora CYP3A4 aumentou o clearance de erlotinibe em 3 vezes e diminuiu o AUC de erlotinibe em 2/3 (ver [Interacções medicamentosas] e [Dosagem] na secção Ajuste de Dosagem).
Num ensaio clínico de fase Ib, não ocorreu qualquer interacção significativa entre a farmacocinética da gemcitabina e do erlotinibe.
A análise farmacocinética da população mostrou que os opiáceos aumentaram a exposição ao erlotinibe em cerca de 11%.
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