Resumo: A inflamação desempenha um papel importante na mediação do aparecimento e progressão da aterosclerose. Os factores de risco para a aterosclerose, tais como lipoproteínas oxidadas, perturbações do metabolismo lipídico, hipertensão, diabetes, obesidade e infecções, podem iniciar o processo inflamatório e promover o seu desenvolvimento futuro. Existe uma forte ligação entre a inflamação e elas.
Durante quase um século, a ideia de que os lípidos são responsáveis pela aterosclerose tem sido aceite pela maioria das pessoas. Contudo, cada vez mais estudos têm descoberto que as placas de aterosclerose não só contêm lípidos como também têm uma grande infiltração de células inflamatórias, caracterizada pela acumulação de grandes números de monócitos e linfócitos na parede do vaso, sugerindo que a inflamação pode desempenhar um papel importante na mediação do início e desenvolvimento da aterosclerose. Os factores de risco para a aterosclerose incluem lipoproteínas oxidadas, distúrbios do metabolismo lipídico, hipertensão, diabetes, obesidade e infecções, que podem iniciar o processo inflamatório e promover o seu desenvolvimento futuro. Neste artigo, discutiremos a relação entre a inflamação e os factores de risco de aterosclerose.
1. O papel da inflamação na mediação do aparecimento e desenvolvimento da aterosclerose
Em modelos animais de aterosclerose, verificou-se a presença frequente de marcadores inflamatórios juntamente com a invasão lipídica na parede arterial. Por exemplo, os leucócitos, um regulador de defesa e inflamação em humanos e animais, podem aparecer nas fases iniciais das lesões ateroscleróticas. O endotélio normal não causa normalmente a adesão e agregação de leucócitos. O VCAM-1, em particular, adere selectivamente aos monócitos e linfócitos T no início da infiltração gordurosa da parede arterial em humanos ou animais experimentais. o vCAM-1 é frequentemente produzido em excesso durante o desenvolvimento de aterosclerose, enquanto que os ratos deficientes em VCAM-1 geneticamente modificados não sofrem progressão de aterosclerose [1].
As moléculas de adesão são frequentemente sobreproduzidas em bifurcações arteriais que são propensas à aterosclerose. Há provas de que os mecanismos endógenos de protecção contra a aterosclerose em bifurcações arteriais são perturbados pela exposição à turbulência. Por exemplo, o stress de cisalhamento anormal do fluido reduz a sua produção de NO derivado do endotélio, uma molécula endógena diastásica com propriedades anti-inflamatórias que limita a secreção de ICAM-1, VCAM-1, etc. O stress de cisalhamento de fluidos alterados também induz a secreção de IL-8 pelas células endoteliais, que desempenha um papel no desenvolvimento e progressão da inflamação aguda e da aterosclerose [2]. Para além de perturbar os mecanismos normais de protecção, a turbulência pode também aumentar a secreção de moléculas específicas de adesão leucocitária (por exemplo, ICAM-1). O aumento da pressão na parede arterial pode também fazer com que as células musculares lisas (SMC) da parede arterial produzam mais proteoglicanos, que induzem a resposta inflamatória do corpo a lesões locais, aderindo e oxidando partículas de lipoproteínas [3].
Depois de aderirem ao endotélio, os leucócitos migram para invadir o endotélio. Estudos recentes identificaram várias moléculas quimiotractantes que podem estar associadas a este processo, por exemplo: a proteína-1 quimiotractante monócito (MCP-1) induz a acumulação de monócitos na íntima doente. os quimiotractantes de células t também induzem a migração de uma variedade de linfócitos para a íntima [4]. Após invasão da parede arterial, as células inflamatórias derivadas do sangue desencadeiam e mantêm uma resposta inflamatória persistente localmente. Os macrófagos podem transformar-se em células de espuma por fagocitose de lipoproteínas modificadas ou oxidadas através de receptores necrófagos. Para além do MCP-1, o factor estimulante da colónia de macrófagos tem um papel no estímulo dos monócitos sanguíneos para se diferenciarem em macrófagos que eventualmente se tornam células de espuma. As células t podem libertar citocinas inflamatórias tais como o interferão gama e a linfocitotóxina (também conhecida como factor de necrose tumoral TNF-β). À medida que a inflamação progride, os leucócitos activados e as células endoteliais libertam uma variedade de factores de crescimento, tais como o factor de crescimento derivado das plaquetas (PDGF), o factor de crescimento fibroso (FGF), o factor de crescimento epidérmico semelhante ao factor EGF, e o factor de crescimento transformador beta (TGF-β), entre outros. ), entre outros, que estimulam células musculares lisas e fibroblastos a proliferar e migrar da camada média da parede arterial para a íntima e estimulam estas células a gerar novo tecido conjuntivo, formando lesões fibromusculares proliferativas intimais e agravando assim a aterosclerose. O receptor peroxisómico activado por proliferador γ (PPARγ), amplamente expresso em tecidos, é um receptor biológico para fármacos antidiabéticos tiazolidinadiona, regulando principalmente a diferenciação adipocitária, homeostase da glucose. Inibe a expressão de certos genes patogénicos, suprime a função monócito e macrófago, reduz a produção e libertação de moléculas de adesão celular e outros mediadores inflamatórios, inibindo assim a proliferação e migração de células musculares lisas vasculares; pode parar o processo de aterosclerose. É de grande importância no desenvolvimento e progressão da arteriosclerose [5].
A inflamação não só promove o aparecimento e progressão da aterosclerose, mas também a sua complicação com a trombose aguda. A grande maioria dos trombos coronários que causam enfarte do miocárdio fatal é devida à ruptura da placa ateromatosa. Macrófagos activados dentro da placa podem produzir hidrolases proteicas que degradam o tecido fibroso da capa fibrosa que protege a placa, enfraquecendo a capa e desestabilizando a placa. O interferão gama produzido por linfócitos T activados intraplaca pode inibir a síntese de colagénio pelas células SMCS e limitar a sua renovação das fibras de colagénio que desempenham um papel na melhoria da estabilidade da placa [6]. Os mastócitos activados dentro da placa afectam a proliferação de células SMCS ao secretar proteoglicanos fosfolípidos hepáticos, reduzindo o seu número dentro da placa [7]. Os macrófagos também podem produzir factores pro-coagulantes e trombogénicos do tecido. Os factores reguladores inflamatórios podem regular a secreção do factor tecidular regulando o número de macrófagos nas placas, sugerindo uma forte ligação entre inflamação arterial e trombose [8].
2, Inflamação e lipoproteínas oxidadas
Uma teoria mais plausível ligando lípidos e inflamação à aterosclerose tem evoluído nas últimas décadas. De acordo com a hipótese oxidativa, as lipoproteínas de baixa densidade (LDL) invadem a íntima através de proteoglicanos aderentes e subsequentemente sofrem modificações oxidativas. Hidroperóxidos lipídicos, fosfolípidos hemolíticos, compostos carbonílicos e outros resíduos biologicamente activos são depositados em grandes quantidades na fracção lipídica das placas, e estes lípidos modificados induzem a secreção de moléculas de adesão, quimiotractantes e factores pré-inflamatórios, e vários outros reguladores inflamatórios em macrófagos e células da parede vascular. A fracção descofactorizada de partículas de lipoproteínas na parede arterial também pode ser modificada em substâncias antigénicas que provocam respostas de células T, desencadeando assim respostas imunitárias específicas de antigénio-anticorpos in vivo. Sob certas condições experimentais, a utilização de antioxidantes pode retardar a progressão dos danos ateroscleróticos que ocorrem na hiperlipidemia, tais como inibidores COX-2 que interferem com a produção de prostaciclina, tromboxano e factores inflamatórios induzidos pelo LDL oxidado [9].
Embora a hipótese de oxidação do LDL seja apoiada por muitas evidências experimentais, a relação exacta entre ela e a aterosclerose humana continua por confirmar. A análise de lípidos modificados e proteínas extraídas de placas ateromatosas humanas mostra que esta conclusão não é totalmente consistente com as experiências in vitro. A maioria das experiências de cultura celular que investigam os efeitos biológicos do LDL oxidado utilizaram reacções de oxidação mediadas por transmetas, pelo que estes resultados não se mantêm necessariamente in vivo. As modificações oxidativas mediadas por ácido hipocloroso das lipoproteínas estão mais próximas dos processos fisiológicos do que as mediadas por transmetálicos [10], pois a mieloperoxidase leucocitária pode produzir ácido hipocloroso em placas ateroscleróticas. Os ensaios clínicos destinados a validar o tratamento com vitaminas antioxidantes para melhorar os sintomas clínicos não foram relatados com sucesso, portanto, a aplicabilidade da hipótese de oxidação do LDL ao ser humano continua por investigar.
3. Inflamação e perturbações do metabolismo lipídico
Outras partículas de lipoproteínas tais como as lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL) e as lipoproteínas de densidade média têm também propriedades potencialmente aterogénicas. Estas partículas de lipoproteínas podem ser modificadas oxidativamente como LDL. Além disso, há provas de que as próprias partículas de β-VLDL podem activar a função inflamatória das células endoteliais [11]. O HDL exerce o seu efeito protector contra a aterogénese principalmente através do seu transporte inverso do colesterol. Além disso, as partículas de HDL também podem transportar enzimas antioxidantes como a acetil-hidrolase e a paraoxonase, que podem destruir os lípidos oxidados e bloquear os efeitos pré-inflamatórios, desempenhando um papel protector contra a peroxidação do LDL.
4, inflamação e hipertensão
Para a arteriosclerose, a hipertensão é um factor de risco segundo apenas para os lípidos. Há provas crescentes de que, à semelhança da aterosclerose, a inflamação desempenha um papel importante na patogénese da hipertensão, e por isso existe uma ligação fisiopatológica entre a hipertensão e a aterosclerose. A angiotensina (AII) e as suas próprias propriedades vasoconstritoras podem desencadear uma resposta inflamatória na íntima. Por exemplo, a AII pode induzir a produção de uma espécie de peróxido de anião DD reactivo em células endoteliais arteriais e SMCS, e pode aumentar factores pré-inflamatórios como IL-6 e MCP-1 segregados pela SMCS, para além das moléculas de adesão leucocitária ICAM-1 e VCAM-1 segregadas pelas células endoteliais [12]. Os inibidores da enzima de conversão da angiotensina podem beneficiar os doentes, bloqueando até certo ponto essa via de resposta pré-inflamatória.
5. Inflamação e diabetes mellitus
A diabetes melito é também um factor de risco para a aterosclerose e a sua importância é cada vez mais apreciada. O estado hiperglicémico da diabetes pode desencadear algumas macromoléculas a sofrerem modificações de glicosilação, por exemplo, adicionando termini pré glicosilcânicos (AGE) [13]. A adesão de proteínas modificadas por AGE a receptores de superfície como o RAGE (receptor de AGE) pode aumentar a quantidade de citocinas pré-inflamatórias como o inibidor de activação do fibrinogénio-1 (PAI-1) e CRP em células endoteliais vasculares [14] e iniciar algumas novas vias de resposta inflamatória. Para além da hiperglicemia, o estado diabético pode exacerbar os efeitos oxidativos induzidos por oxigénio activado e compostos contendo carbonilo [15]. Semelhantes à hipertensão, a diabetes e a aterosclerose podem ser ligadas através da inflamação.
6, inflamação e obesidade
A obesidade não só tem a tendência de causar resistência à insulina e à diabetes, como também pode causar perturbações do metabolismo lipídico, levando assim à ocorrência de aterosclerose. A elevada concentração de ácidos gordos livres produzidos pelo intestino pode entrar no fígado através da circulação portal, ao mesmo tempo que estimula os hepatócitos a sintetizar a lipoproteína VLDL que combina o triglicérido. O tecido adiposo também pode sintetizar citocinas como TNF-α e IL-6 [16]. Portanto, para além da resistência à insulina e das vias de acção das lipoproteínas, a obesidade pode também contar consigo mesma para agravar a resposta inflamatória e as tendências aterogénicas.
7, inflamação e infecção
A infecção pode desencadear inflamação e promover o desenvolvimento futuro da aterosclerose, tal como a comprovada infecção por Chlamydia pneumoniae [17]. As infecções agudas podem causar alterações hemodinâmicas, hipercoagulabilidade e alterações no sistema fibrinolítico, levando a eventos isquémicos do miocárdio. As infecções extravasculares crónicas, tais como gengivite, prostatite e bronquite, podem aumentar a quantidade de factores inflamatórios extravasculares e acelerar a progressão de lesões ateroscleróticas. A inflamação intra-vascular pode também exacerbar a extensão dos danos ateroscleróticos através da estimulação inflamatória local da lesão. Sinais de infecção microbiana são também mostrados em muitas placas ateromatosas. Estes microrganismos podem libertar endotoxinas e proteínas de choque térmico, que estimulam a produção de mais factores pré-inflamatórios pelas células endoteliais vasculares e SMCS, e podem também promover a adesão e migração de leucócitos. As investigações epidemiológicas das infecções mostram que o risco de doença cardiovascular pode ser amplamente previsto através da detecção directa de anticorpos para Chlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori, vírus do herpes simplex ou citomegalovírus.