Cinacalcet Hydrochloride Tablets Instruções

Data de aprovação.
Data da revisão.
Cinacalcet Hydrochloride Tablets Instruções
Por favor leia atentamente as instruções e utilize sob a orientação de um médico
 Nome da droga
Nome genérico: Cinacalcet Hydrochloride Tablets
Nome Inglês: Cinacalcet Hydrochloride Tablets
Hanyu Pinyin：Yansuan Xinakasai Pian
Ingredientes
O principal ingrediente deste produto é o Cinacalcet Hydrochloride.
Nome químico: N-[(1R)-1-(1-naftil)etil]-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1-propanamina cloridrato
Fórmula da estrutura química.
Fórmula molecular: C22H22F3N-HCl
Peso molecular: 393.87
Characteristic】.
Este produto é uma pastilha revestida com película, que aparece branca ou esbranquiçada após a remoção do revestimento.
Indicações
Este produto é utilizado para o tratamento do hiperparatiroidismo secundário em pacientes em diálise de manutenção para doenças renais crónicas (CKD).
Especificação
25mg (como C22H22F3N); 75mg (como C22H22F3N)
Dosagem]
Este produto deve ser tomado oralmente a uma dose inicial de 25mg uma vez por dia em adultos. O medicamento deve ser tomado com uma refeição ou imediatamente após uma refeição. O medicamento deve ser engolido inteiro e não se recomenda que seja tomado após o corte.
A dose pode ser gradualmente aumentada de 25mg para 75mg uma vez por dia, e se o hiperparatiroidismo não for corrigido, pode ser administrada uma dose máxima de 100mg por dia. A dose deve ser aumentada em 25mg de cada vez, com um intervalo não inferior a 3 semanas entre os aumentos de dose.
Reacções adversas
Como relatado na literatura estrangeira.
Os resultados de um ensaio clínico concluído no Japão mostraram que 393 (68,6%) reacções adversas (incluindo valores anormais de exame clínico) foram encontradas em 573 pacientes. As principais reacções adversas foram náuseas e vómitos em 124 casos (21,6%), desconforto gástrico em 107 casos (18,7%), perda de apetite em 56 casos (9,8%), distensão abdominal em 34 casos (5,9%) e outros sintomas digestivos, hipocalcemia (diminuição do soro de cálcio) em 84 casos (14,7%) e intervalo QT prolongado em 33 casos (5,8%).
1. reacções adversas graves
(1) Hipocalcemia (diminuição do soro de cálcio) (13,7%)
Como a hipocalcemia pode levar a sintomas clínicos tais como intervalo QT prolongado, paralisia, espasmo muscular, depressão, arritmia cardíaca, diminuição da pressão arterial e convulsões, as concentrações séricas de cálcio devem ser medidas semanalmente durante a fase inicial de administração e ajuste da dose, e pelo menos de 2 em 2 semanas durante a fase de manutenção. Em caso de sintomas tais como hipocalcemia, as concentrações séricas de cálcio devem ser medidas imediatamente e os preparados de cálcio ou vitamina D devem ser administrados conforme apropriado. A dose administrada pode ser reduzida ou descontinuada, conforme o caso (consultar “Precauções sobre a dosagem”).
Intervalo QT prolongado (5,3%)
Em caso de intervalo QT prolongado, a concentração sérica de cálcio deve ser medida e os preparados de cálcio e vitamina D devem ser considerados. A dose administrada pode ser reduzida ou o produto descontinuado, dependendo da situação.
(3) Hemorragia gastrointestinal e úlcera péptica (incidência desconhecida)
Se se desenvolverem sintomas como hemorragia gastrointestinal ou úlcera péptica, o produto deve ser descontinuado imediatamente e devem ser tomadas medidas apropriadas.
(4) Diminuição do nível de consciência (0,2%), perda transitória de consciência (0,2%)
Se ocorrerem sintomas tais como diminuição do nível de consciência ou perda transitória de consciência, descontinuar imediatamente o produto e tomar as medidas apropriadas.
(5) Morte súbita (0,3%)
Foi relatada morte súbita de causa desconhecida em casos de administração deste produto.
2. outras reacções adversas
Devem ser tomadas medidas apropriadas, tais como a redução ou descontinuação da dose, quando ocorrerem os seguintes sintomas.
* Incidência desconhecida
 Incidência de reacções adversas (%) mais de 5% 1-5% menos de 1% ou incidência desconhecida Náuseas e vómitos no sistema digestivo (25,1%), perturbação do estômago (17,1%), perda de apetite, distensão abdominal dor epigástrica, dor abdominal, desconforto abdominal, diarreia, obstipação, úlcera gástrica, gastrite e duodenite, esofagite de refluxo, dispepsia, função gastrointestinal anormal úlcera gástrica, estomatite, gastroenterite, fecal sangue oculto, hemorróidas, desconforto epigástrico, hérnia hiatal do sistema circulatório aumentou a pressão arterial, arritmia diminuiu a pressão arterial, enfarte do miocárdio, isquemia miocárdica, contracção da prófase ventricular, contracção da prófase supraventricular, fibrilação atrial, palpitações, taquicardia, agravamento da insuficiência cardíaca* paralisia mental e nervosa, tonturas, dores de cabeça, alucinações, insónia, anomalias sensoriais*, acidente vascular cerebral* espasmo músculo-esquelético, dores nas articulações dos membros, dores musculares, rigidez, doença óssea não dinâmica* Metabolismo Fosfocreatina cinase sérica elevada isoenzima (CK (CPK)), lactato desidrogenase sérica elevada (LDH), glicemia elevada, hiperlipidemia, desidratação, colesterol total elevado Órgãos sensoriais Anormalidades do sabor Fígado Fosfatase alcalina elevada (ALP) Anormalidades da função hepática (glutamato elevado aminotransferase AST (GOT), glutamato elevado aminotransferase ALT (GPT), bilirrubina elevada Elevado*, elevado soro gama-glutamil transpeptidase (gama-GTP)*) Olhos Hemorragia conjuntival, olhos secos Pele Erupção pruriginosa, queda de cabelo, hemorragia subcutânea Anemia endócrina do bócio Anemia sanguínea Trombocitopénia Outra Letargia, inchaço Humor depressivo, fadiga, desconforto no peito, sede, perda de peso, oclusão da fístula, dor no peito, febre, disfunção eréctil [Contra-indicação].
Contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade a este produto e aos seus componentes.
Precauções]
1. usar com cautela nos seguintes pacientes.
(1) Pacientes com hipocalcemia (pode levar a um agravamento da hipocalcemia).
(2) Pacientes em risco de convulsões ou com antecedentes de epilepsia (foram notificados casos de convulsões em ensaios clínicos estrangeiros em pacientes com antecedentes de epilepsia)
(3) Pacientes com anomalias hepáticas (o produto é metabolizado pelo fígado e, portanto, a exposição aos medicamentos é aumentada em pacientes com função hepática anormal)
(4) Pacientes com hemorragia gastrointestinal ou histórico prévio de úlceras pépticas (potencial de agravamento ou recidiva dos sintomas)
2. precauções importantes
(1) Os valores séricos de cálcio devem ser medidos regularmente durante o tratamento com este produto e deve ser prestada muita atenção para evitar a hipocalcemia. Em caso de hipocalcemia ou risco de hipocalcemia, deve ser considerada uma redução da dose deste produto juntamente com a utilização de preparados de cálcio ou vitamina D, conforme o caso. Se o uso de cálcio ou vitamina D for interrompido durante o curso deste produto, a ocorrência de hipocalcemia deve ser notada. Como sintomas que podem estar associados à hipocalcemia, intervalo QT prolongado, parestesias, cãibras musculares, mau humor, arritmia cardíaca, diminuição da pressão arterial e convulsões têm sido relatados em ensaios clínicos com este produto.
(2) Os pacientes devem ser acompanhados de perto quanto a sintomas e reacções adversas durante a fase inicial de administração e ajustamento da dose.
3. precauções sobre a dosagem
(1) Este produto tem o efeito de baixar as concentrações de cálcio no sangue e não deve ser iniciado até se determinar que o paciente não tem uma diminuição do soro de cálcio (geralmente acima de 9,0 mg/dL).
(2) As concentrações de soro de cálcio devem ser medidas pelo menos semanalmente durante a fase inicial de administração e ajuste da dose e pelo menos de 2 em 2 semanas durante a fase de manutenção. Para concentrações de soro de cálcio inferiores a 8,4 mg/dL, devem ser tomadas as seguintes medidas.
Medidas do valor sérico de cálcioAjuste da dose deste produtoMétodo de medidas de tratamentoCheque para doses incrementais ou re-administraçãoBentre 8,4mg/dL ~7,5mg/dLIn princípio, nenhuma dose incremental (pode ser reduzida conforme apropriado)Considere a utilização de preparados de cálcio ou vitamina D. O cálcio sérico deve ser medido pelo menos uma vez por semana e é recomendado um electrocardiograma. Para incrementos, certifique-se de que o soro de cálcio recuperou a mais de 8,4mg/dL antes de incrementar. Para descontinuação imediata abaixo de 7,5 mg/dL e reinício da dosagem, certificar-se de que o soro de cálcio é restaurado acima de 8,4 mg/dL e iniciar a dosagem a partir da dose de pré-discontinuação ou inferior. Para determinar correctamente a eficácia e segurança deste produto, recomenda-se que o soro de cálcio seja verificado antes da administração.
Quando a hipoalbuminaemia (valores de albumina sérica inferiores a 4,0 g/dL) está presente, recomenda-se o cálcio sérico corrigido como uma indicação para observação.
Cálculo das concentrações de cálcio corrigidas.
Concentração corrigida de cálcio (mg/dL) = soro de cálcio (mg/dL) – albumina sérica (g/dL) + 4.0
(3) A fim de manter a iPTH no valor-alvo regulamentar, os níveis de iPTH têm de ser medidos periodicamente. A concentração de iPTH deve ser medida a cada quinzena durante a fase inicial de administração e durante a fase de ajustamento da dose (meta aproximadamente 3 meses após o início da administração) e uma vez estabilizado o nível de iPTH, uma vez por mês. A fim de determinar correctamente a eficácia e segurança deste produto, recomenda-se que o iPTH seja medido antes da administração.
4. outras precauções
(1) Foi relatado na literatura estrangeira que, em ensaios clínicos no estrangeiro, os doentes com insuficiência renal crónica com hiperparatiroidismo secundário antes da indução da diálise eram mais susceptíveis de desenvolver hipocalcemia após a utilização deste produto, em comparação com os doentes em diálise
(concentração sérica de cálcio inferior a 8,4 mg/dL) e a indicação para a utilização deste produto antes da indução da diálise não é aprovada.
(2) Há relatos na literatura estrangeira de doenças ósseas não-dinâmicas devido a uma diminuição excessiva da iPTH em resultado da administração deste produto em países estrangeiros.
(3) Há relatos na literatura estrangeira de síndrome do osso faminto com hipocalcemia e hipofosfatemia devido a uma diminuição dramática da iPTH após a administração.
Mulheres grávidas e lactantes
1. este produto não é recomendado para uso em mulheres grávidas ou mulheres que possam engravidar, mas só deve ser administrado se o benefício terapêutico for considerado maior do que o risco. A hipocalcemia, inibição do ganho de peso corporal e redução do consumo alimentar, e redução do peso fetal foram observados em animais maternos em estudos com animais (ratos e coelhos), e há relatos em estudos com animais (ratos e coelhos) de que a droga pode passar através da placenta]. Gravidez grau C.
 2. evitar a utilização deste produto em mulheres lactantes e descontinuar a amamentação se a utilização for inevitável [a secreção de droga no leite foi relatada em estudos com animais (ratos) e foi observada inibição do ganho de peso em recém-nascidos lactantes].
[Para crianças].
A segurança do medicamento em bebés, recém-nascidos, bebés e crianças de baixo peso à nascença não foi estabelecida (nenhuma experiência com o seu uso).
Uso Geriátrico]
Uma vez que a incidência de reacções adversas (especialmente o intervalo QT prolongado) é maior em doentes com mais de 65 anos de idade do que em doentes com menos de 65 anos de idade, a dose deve ser reduzida ou descontinuada imediatamente se forem detectadas reacções adversas.
Interacções medicamentosas] 1.
1. precauções para o uso combinado de drogas
Nome do medicamento Sintomas clínicos, medidas Mecanismos/factores de risco Antifúngicos de zoole
Itraconazol, etc.
Antibióticos macrolídeos
Eritromicina
Claritromicina, etc.
Cloridrato de amiodarona
O sumo de toranja pode levar a um aumento dos níveis sanguíneos e a uma maior acção deste produto. Quando combinado com cetoconazol, o AUC do medicamento aumenta quase 2 vezes. O metabolismo deste produto está principalmente relacionado com o CYP3A4, pelo que o seu metabolismo pode ser inibido quando combinado com inibidores de CYP3A4, resultando no aumento dos níveis sanguíneos. Antidepressivos tricíclicos
Cloridrato de Amitriptilina
Cloridrato de promethazina, etc.
Antipsicóticos do tipo butrylbenzene-tipo
Haloperidol, etc.
Cloridrato de Flecainida
Existe um potencial de aumento dos níveis sanguíneos destes fármacos com sulfato de perfenazina. Quando este produto é combinado com o hidrobrometo de dextrometorfano, a AUC do dextrometorfano aumenta quase 11 vezes. Devido ao efeito inibidor deste produto sobre o CYP2D6, o metabolismo dos medicamentos listados à esquerda (todos metabolizados pela via do CYP2D6) é impedido, resultando num aumento dos seus níveis sanguíneos. Calcitonin
Inibidores do bisfosfonato de reabsorção óssea
Pamidronato dissódico
Alendronato hidrato de sódio
Incadronate hidrato de dissódio, etc.
Adrenocorticosteróides
Cortisone
Prednisolone
Dexametasona, etc. Os valores de soro de cálcio podem ser diminuídos e o efeito deste produto na redução das concentrações sanguíneas de cálcio pode ser aumentado. Toxinas Digitalis
Diazepam, etc. podem afectar os níveis sanguíneos devido a uma ligação elevada de proteínas plasmáticas (ver [Farmacocinética]). 2. interacções medicamentosas
Estudos em adultos saudáveis no estrangeiro mostraram que os medicamentos que afectam o pH gástrico (por exemplo, carbonato de cálcio) não têm qualquer efeito na farmacocinética deste produto. Estudos clínicos com adsorventes de fósforo (cloridrato de sevelamer) demonstraram que o cloridrato de sevelamer não tem qualquer efeito sobre a farmacocinética deste produto. Além disso, estudos no estrangeiro sobre a farmacocinética e farmacodinâmica da warfarina em adultos saudáveis não demonstraram qualquer efeito sobre a farmacocinética e farmacodinâmica (tempo de protrombina e actividade do factor VII de coagulação) da R- e S-warfarin.
Overdose].
A overdose pode causar hipocalcemia. Os sinais e sintomas de hipocalcemia devem ser observados quando se suspeita de uma sobredosagem ou de uma sobredosagem definitiva, e a suplementação intravenosa de cálcio deve ser considerada quando ocorre ou é provável que ocorra hipocalcemia. Devido à elevada taxa de ligação proteica deste produto, a hemodiálise não é uma medida de gestão eficaz em caso de overdose.
Farmacologia e Toxicologia
Efeitos farmacológicos
O cloridrato de Cinacalcet actua sobre os receptores de cálcio presentes na superfície das células paratiróides, inibindo assim a secreção da hormona paratiróide (PTH) e reduzindo a concentração sérica de PTH.
Estudos toxicológicos
Toxicidade por administração repetida
Os testes de toxicidade por administração repetida em animais mostraram uma diminuição das concentrações de iões de cálcio plasmáticos (Ca2+) associadas aos efeitos farmacológicos do cloridrato de cenacaser.
As concentrações de Ca2+) foram reduzidas.
Em ratos, administração repetida durante 26 semanas: o exame histológico patológico mostrou hiperplasia da mucosa do ceco no grupo de 5mg/kg, sem efeitos tóxicos em doses <5mg/kg.
Ensaio repetido de 4 semanas em cães: o cloridrato de cenacaser foi administrado em doses de 5, 50 e 100 mg/kg. vómitos, aumento do débito urinário e alterações nas concentrações de electrólitos urinários foram observados nos grupos de dose média e alta; foram observados movimentos espontâneos reduzidos, tremores e contagem reduzida de glóbulos vermelhos no grupo de dose alta. Este teste foi realizado com uma dose de 5mg/kg.
Teste de toxicidade repetida em macacos: teste de 13 semanas: inibição do ganho de peso devido à redução da ingestão de alimentos, vómitos e fezes soltas ou aquosas nos grupos 50 e 100 mg/kg; prolongamento dos intervalos QT e QTc, alterações dos valores hematológicos (diminuição dos valores Hb e Ht, prolongamento do PT e APTT) e alterações dos valores bioquímicos do sangue (aumento do AST, ALT e TG) no grupo acima 100 mg/kg. No ensaio de 52 semanas, verificou-se uma inibição do aumento de peso devido à diminuição da ingestão de alimentos, vómitos e fezes soltas ou aquosas nos grupos 50 e 100 mg/kg; no grupo 50 mg/kg, verificou-se uma diminuição dos glóbulos vermelhos e um aumento de ALT, AST e TG. As concentrações de testosterona diminuíram em todos os animais machos do grupo de administração de cloridrato de cenacaser, mas não foram observadas alterações patológicas nos testes ou órgãos paragenitais associadas à diminuição das concentrações de testosterona. O NOAEL para este teste foi de 5 mg/kg.
Genotoxicidade
Os resultados do teste de Ames, os testes de mutação de células de mamíferos e de aberração cromossomática e o teste do micronúcleo do rato foram todos negativos para o cloridrato de cenacaser.
Toxicidade reprodutiva
Não foram observados efeitos significativos na fertilidade e no desenvolvimento embrionário precoce em ratos maternos. O aumento de peso corporal reduzido foi observado em ratos (acima de 15 mg/kg) e coelhos (acima de 12 mg/kg) e rodopsina foi observado acima de 25 mg/kg quando o cloridrato de cinacalcet foi administrado oralmente a animais maternos prenhes. Em coelhos, foram observadas fezes reduzidas, problemas respiratórios, rales e morte a 200mg/kg. No teste de toxicidade de desenvolvimento embrionário de rato e coelho, foi observado um peso corporal fetal reduzido no grupo acima de 25 mg/kg, e não foi observada nenhuma teratogenicidade. Não se observou qualquer efeito nos animais maternos ou na geração F2.
O cloridrato de Cinacalcet pode ser transferido da mãe para o feto.
Carcinogenicidade
Foi realizado um teste de carcinogenicidade de 104 semanas em ratos e ratos e não foi observada carcinogenicidade. Uma incidência reduzida de adenomas de células foliculares paratiróides (células C) foi observada em ratos e foi mais pronunciada em homens. Foram observados depósitos minerais em vasos testiculares e túbulos renais em ratos, e no coração, rim, pulmão, nervo ciático, epidídimo e vasos testiculares e células espinhais da medula espinal, e camada muscular gástrica em ratos.
Farmacocinética]
De acordo com a literatura estrangeira.
1. concentrações de sangue durante a administração oral única
Em doentes de hemodiálise (doentes japoneses de diálise), administrados 25, 50 e 100 mg deste produto como dose oral única com o estômago vazio, as concentrações plasmáticas de cilnacaser aumentaram com o aumento da dose em dias não diálise e em dias de diálise, com uma eliminação difásica. Os parâmetros farmacocinéticos são apresentados no quadro abaixo e não foram afectados pela diálise.
Alterações nas concentrações de cilnacaser de plasma ao longo do tempo durante a administração oral única
Tempo observado após administração (horas)
 
Tempo de observação após a dosagem (horas)
 Parâmetros farmacocinéticos de cloridrato de cenacaser quando administrado como dose única a doentes em hemodiálise
Dose administrada (mg) Parâmetros farmacocinéticos Dia não diálise Dia diálise25Cmax(ng/mL)5.16±2.349.92±6.64tmax(hr)5.6±1.14.8±1.4AUC(ng-hr/mL)57.6±25.185.4±26.0t1/2(hr)28.45±14.2432.94± 14.5250Cmax(ng/mL)17.89±10.0020.71±13.71tmax(hr)6.0±1.14.6±1.6AUC(ng-hr/mL)207.1±91.8218.6±99.6t1/2(hr)38.58±20.1933.96±10.23100 Cmax(ng/mL)26.92±15.8036.70±26.09tmax(hr)4.8±1.84.4±1.8AUC(ng-hr/mL)383.3±126.5408.4±125.8t1/2(hr)38.47±8.6240.12±7.50Cmax, tmax n=8 , outro n=7 Média± desvio padrão
2. concentrações de sangue em doses orais múltiplas
Foram estudadas alterações nas concentrações de plasma do vale de cenacaser durante a dose múltipla em doentes de hemodiálise (doentes japoneses de diálise), que tiveram um período máximo de seguimento de 53 semanas. Não foram encontradas flutuações nos valores de concentração de cenacaser plasmático em pacientes após doses múltiplas, confirmando que as concentrações de cenacaser plasmático atingiram um estado estável após doses múltiplas.
3. efeito da dieta
O efeito da dieta na farmacocinética deste produto foi estudado em adultos saudáveis (japoneses), tendo sido administrada uma única dose oral de 50 mg deste produto. Uma vez que os parâmetros farmacocinéticos mostraram essencialmente os mesmos valores de jejum e administração pós-prandial, o efeito da dieta sobre a farmacocinética do medicamento foi considerado como mínimo.
4. taxa de ligação das proteínas plasmáticas
Dados de ensaios de drogas in vitro em adultos saudáveis (japoneses) mostraram altas taxas de ligação de proteínas plasmáticas para cenacaser (25-100 ng/mL), variando de 96,67% a 97,67% em homens e 94,33% a 97,67% em mulheres, sem diferenças entre os sexos. Além disso, após uma única dose oral de cloridrato de cenacaser, a taxa de ligação da proteína plasmática do medicamento variou de 94,7% a 97,1% em doentes com função hepática normal e doentes com função hepática anormal (não japoneses), e de 92,7% a 95,1% em doentes com função renal normal e doentes com função renal anormal (não japoneses), que eram essencialmente os mesmos valores. Isto indica que o cenacaser liga-se principalmente à albumina e tem uma alta ligação ao sítio II, o sítio de ligação à albumina.
5. metabolismo
Uma única dose oral de 75 mg do medicamento14 marcado com C foi administrada a adultos saudáveis (não japoneses) e as observações mostraram que o cenacaser foi rapidamente metabolizado por N-dealquilação ou oxidação do anel de naftaleno.
6. excreção
Estudos farmacocinéticos em adultos saudáveis (japoneses) mostraram que a excreção do protótipo do medicamento na urina era muito baixa e que a dosagem múltipla não tinha qualquer efeito na taxa de excreção do medicamento na urina. Uma única dose oral de 75mg de fármaco marcado com 14C em adultos saudáveis (não japoneses) mostrou que o produto era excretado na urina principalmente como um metabolito.
Armazenamento]
Manter-se hermético, para não exceder 25℃.
Embalagem
Embalagem de alumínio-plástico blister, 1×7 mesa/placa/caixa, 1×10 mesa/placa/caixa, 1×12 mesa/placa/caixa, 1×24 mesa/placa/caixa.
Caducidade date】 24 meses
【Execution Standard】 【Executive Norma
【approval number】
[Titular da Autorização de Comercialização de Drogas
Nome do Titular: Renhe Yikang Group Co.
Endereço do titular: 2/F, Hongchang Science and Technology Park, No. 238 Changjiang Avenue, Shijiazhuang High-tech Zone
Código Postal: 050000
Número de telefone: 0311-86990977
Fax No.: 0311-67690512
Fabricante
Nome da empresa: Hebei Renhe Yikang Pharmaceutical Co.
Endereço de produção: Qingliangdian Town, Wuyi County, Hengshui City
Código Postal: 053400
Número de telefone: 0311-86964685
Fax No.: 0311-86964820