Data de aprovação. < largura padrão="430">Não é necessário ajuste da dose.
< largura="430">Dia 1 do ciclo de tratamento: Suspender a piperacilina até à recuperação para o grau ≤2 e repetir a monitorização do hemograma completo no prazo de 1 semana. Ao regressar a ≤ grau 2, iniciar o próximo ciclo de tratamento em same dose. < largura padrão="312">Não é necessário ajuste da dose.
< largura padrão="312">Dosagem de suspensão até que os sintomas se resolvam. Reiniciar o tratamento na dose mais baixa seguinte.
< largura padrão="96">
< largura="90">477 (54,7)
< largura padrão="96">39 (4.5)
< largura padrão="96">
< largura="90">703 (80,6)
< largura padrão="96">482 (55.3)
< largura="82">88 (10.1)
< largura="90">394 (45.2)
< largura padrão="96">38 (4.4)
< largura padrão="96">14 (1.6)
< largura padrão="96">
< largura="90">14 (1.6)
< largura padrão="96">10 (1.1)
< largura padrão="96">
< largura padrão="96">7 (0,8)
< largura="82">0 (0.0)
< largura padrão="96">
< largura="90">74 (8.5)
< largura padrão="96">0 (0.0)
< largura padrão="96">
< largura padrão="96">
< largura="90">38 (4.4)
< largura padrão="96">1 (0.1)
< largura="82">0 (0.0)
< largura="90">50 (5.7)
< largura padrão="96">0 (0.0)
< largura padrão="96">0 (0.0)
< largura padrão="96">
< largura padrão="96">0 (0.0)
< largura="82">0 (0.0)
< largura padrão="96">
< largura="90">252 (28,9)
< largura padrão="96">6 (0,7)
< largura="90">298 (34.2)
< largura padrão="96">3 (0,3)
< largura padrão="96">9 (1.0)
< largura="82">0 (0.0)
< largura padrão="96">4 (0,5)
< largura="82">0 (0.0)
< largura padrão="96">
< largura padrão="96">6 (0,7)
< largura padrão="96">N/A
< largura padrão="96">
< largura="90">82 (9.4)
< largura padrão="96">0 (0.0)
< largura padrão="96">
< largura padrão="96">20 (2.3)
< largura="90">112 (12.8)
< largura padrão="96">12 (1.4)
< largura="82">0 (0.0)
< largura padrão="96">1 (0.1)
< largura="82">0 (0.0)
< largura padrão="96">
< largura="90">70 (8.0)
< largura padrão="96">15 (1.7)
< largura="90">75 (8.6)
< largura padrão="96">22 (2,5)
< largura padrão="72"> < largura padrão="72"> < largura="72">95,5
< largura padrão="146"> < largura padrão="137"> < largura="137">96 (43,2%)
< largura="146">30,5 (27,4, NE)
< largura="146">46,4 (41,7, 51,2)
< largura padrão="137">38,3 (31,9, 45,0)
< largura="146">60,7 (55,2, 65,9)
< largura="146">85,8 (82,2, 88,9)
< largura padrão="108">Piperacilina < largura="122">Placebo < largura padrão="100">Piperacilina < largura="108">Placebo < largura padrão="108">58,9 < largura padrão="122">45,5 < largura padrão="100">34,8 < largura padrão="108">31,3 < largura padrão="108">5.4 < largura padrão="122">4.1 < largura padrão="100">2,9 < largura padrão="108">5,5
Por favor leia atentamente as instruções e utilize sob a orientação de um médico
Nome genérico: Piperisil Capsules
Nome comercial: Ebixin® / IBRANCE ®
Nome Inglês: Palbociclib Capsules
Hanyu Pinyin: Paiboxili Jiaonang
O principal ingrediente deste produto é Paiboxili
O seu nome químico é.
6-Acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2-[[5-(1-piperazinyl)-2-pyridinyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-one
Fórmula da estrutura química.
Fórmula molecular: C24H29N7O2
Peso molecular: 447,53
Nome dos excipientes: celulose microcristalina, lactose mono-hidratada, carboximetilamido de sódio, dióxido de silício coloidal, estearato de magnésio
Este produto é uma cápsula, cujo conteúdo é de pó branco a amarelo.
Este produto é indicado para cancro da mama localmente avançado ou metastásico que é receptor hormonal (HR) positivo e receptor epidérmico humano 2 (HER2) negativo e deve ser usado em combinação com um inibidor de aromatase como terapia endócrina inicial em pacientes do sexo feminino pós-menopausa.
(1) 75 mg; (2) 100 mg; (3) 125 mg
Dosagem]
O tratamento com este produto deve ser iniciado e supervisionado por um médico experiente no uso de drogas anticancerígenas.
Dose Recomendada
A dose recomendada de piperacilina é de 125 mg uma vez por dia durante 21 dias, seguida de uma descontinuação de 7 dias (regime de dosagem 3/1), para um ciclo de tratamento de 28 dias. O tratamento deve ser continuado a menos que o doente já não tenha benefícios clínicos ou desenvolva toxicidade inaceitável.
Quando usado em combinação com letrozol, a dose recomendada de letrozol é de 2,5 mg por via oral uma vez por dia, tomado continuamente ao longo de um ciclo de tratamento de 28 dias. Ver as instruções aprovadas para o letrozol para mais detalhes.
Método de dosagem
Método de dosagem
Oral. Deve ser tomado com alimentos, de preferência com uma refeição para assegurar uma exposição consistente à piperacilina (ver [Farmacocinética]). O Piperisil não deve ser tomado com toranja ou sumo de toranja (ver [Interacções medicamentosas]).
As cápsulas de pipercilina devem ser engolidas inteiras (as cápsulas não devem ser mastigadas, esmagadas ou abertas antes de serem engolidas). A cápsula não deve ser tomada se estiver partida, rachada ou incompleta de outra forma.
Os pacientes devem ser encorajados a tomar os seus medicamentos aproximadamente à mesma hora todos os dias. Se o doente vomitar ou falhar uma dose, a dose não deve ser compensada nesse dia. A dose seguinte deve ser tomada como habitualmente.
Dose de ajuste
Recomenda-se que a dose de piperacilina seja ajustada de acordo com a segurança e tolerabilidade individuais.
Determinadas reacções adversas podem requerer interrupção temporária/desaceleração da dose e/ou redução da dose, ou descontinuação permanente para controlo, consulte os regimes fornecidos nas Tabelas 1, 2 e 3 para ajuste da dose (ver [Precauções] e [Reacções adversas]).
* Se for necessária uma redução adicional da dose abaixo de 75 mg/dia, interromper o tratamento.
Um hemograma completo deve ser monitorizado antes de se iniciar a terapia com piperacilina, no início de cada ciclo de tratamento, no dia 15 dos 2 primeiros ciclos de tratamento e quando clinicamente indicado.
Para pacientes com neutropenia de grau de gravidade máximo 1 ou 2 que ocorram nos primeiros 6 ciclos de tratamento, os ciclos subsequentes de contagem de sangue completa devem ser monitorizados de 3 em 3 meses, antes do início de cada ciclo e quando clinicamente indicado.
Recomenda-se que a piperacilina seja recebida quando a contagem de Neutrófilos Absolutos (ANC) for ≥1,000/mm3 e a contagem de plaquetas for ≥50,000/mm3.
Dia 15>u> dos primeiros 2 >u> ciclos de tratamento:Se Grau 3 no Dia 15, continuar a piperacilina na dose actual até ao fim do ciclo de tratamento e repetir a monitorização do hemograma completo no Dia 22.
Se o Grau 4 no Dia 22, ver abaixo para orientação sobre o ajustamento da dose para eventos do Grau 4.
Considerar a redução da dose se a recuperação da neutropenia de grau 3 for prolongada (>1 semana) ou se ocorrer uma recaída no primeiro dia dos ciclos de tratamento subsequentes.
Suspender a piperacilina até ao regresso aos níveis de ≤2.
Reiniciar o tratamento na dose mais baixa seguinte.
>/sup>
Suspender a piperacilina até ao regresso a ≤ nível 2.
Reiniciar o tratamento na dose mais baixa seguinte.
Graded according to CTCAE version 4.0.
ANC = contagem absoluta de neutrófilos; CTCAE = Critérios Terminológicos Comuns para Eventos Adversos; LLN = limite inferior do normal.
a quadro aplica-se a todos os eventos adversos hematológicos excepto linfocitopenia (a menos que acompanhada de um evento clínico, por exemplo, infecção oportunista)
Graded according to CTCAE version 4.0.
CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events (Critérios Terminológicos Comuns para Eventos Adversos).
Populações especiais
Não é necessário ajuste da dose de piperacilina nos doentes ≥65 anos de idade (ver [Farmacocinética]).
População pediátricaA segurança e eficácia da piperacilina em doentes pediátricos e adolescentes ≤18 anos de idade ainda não foram estabelecidos. Não há dados disponíveis.
Lesão hepática
Não é necessário ajuste da dose de piperacilina em doentes com lesões hepáticas leves ou moderadas (Child-Pugh classes A e B). A dose recomendada para doentes com lesões hepáticas graves (Child-Pugh classe C) é de 75 mg uma vez por dia usando um regime de dosagem 3/1 (ver [Precauções] e [Farmacocinética]).
Perturbação renal
Não é necessário ajuste da dose de piperacilina em doentes com insuficiência renal ligeira, moderada ou grave (depuração de creatinina [CrCl] ≥15 mL/min). Os dados para doentes que requerem hemodiálise são insuficientes para fornecer quaisquer recomendações de ajuste de dose para esta população (ver [Precauções] e [Farmacocinética]).
Dose de ajuste em combinação com CYP3Au> inibidorespotentes
Evitar o uso concomitante de inibidores potentes de CYP3A e considerar a substituição por outros medicamentos concomitantes que não tenham inibição de CYP3A ou que a tenham apenas fraca. Se os pacientes devem ser co-administrados com um potente inibidor de CYP3A, reduzir a dose de piperacilina para 75 mg uma vez por dia. Se o potente inibidor for descontinuado, aumentar a dose de piperacilina para a dose anterior ao início do potente inibidor CYP3A (após 3 a 5 meias-vidas do inibidor)[Ver [Interacções medicamentosas] e [Farmacocinética]]
[Reacções adversas].
Esta instrução descreve as reacções adversas observadas em ensaios clínicos julgados como sendo possivelmente causadas pela piperacilina e a sua incidência aproximada. A incidência de reacções adversas observadas num ensaio clínico não é directamente comparável com a incidência de reacções adversas observadas noutro ensaio clínico e pode não reflectir a incidência real na prática clínica, uma vez que as condições em cada ensaio clínico variam.
O perfil geral de segurança da piperacilina foi avaliado a partir de dados combinados de 872 pacientes tratados com piperacilina em combinação com terapia endócrina (527 em combinação com letrozol e 345 em combinação com fulvestrant) em estudos aleatórios de cancro da mama com RH positivo, HER2-negativo avançado ou metastático [incluindo o estudo PALOMA-1 (A5481003), estudo PALOMA-2 ( A5481008), Estudo PALOMA-3 (A5481023)].
As reacções adversas mais comuns (≥20%) de qualquer grau relatadas por doentes tratados com piperacilina em estudos clínicos foram neutropenia, infecção, leucopenia, fadiga, náuseas, estomatite, anemia, alopecia e diarreia. Os mais comuns (≥2%) Grau ≥3 reacções adversas à piperacilina foram neutropenia, leucopenia, anemia, fadiga e infecção.
A segurança da piperacilina (125 mg/dia) em combinação com o letrozol (2,5 mg/dia) foi avaliada no estudo PALOMA-2 em comparação com placebo combinado com o tratamento com letrozol. A duração média do tratamento foi de 19,8 meses para a piperacilina em combinação com o letrozol em comparação com 13,8 meses para o placebo em combinação com o letrozol. As reduções de dose devidas a reacções adversas de qualquer grau ocorreram em 36% dos pacientes tratados com piperacilina em combinação com letrozol. 43/444 (9,7%) pacientes tratados com piperacilina em combinação com letrozol e 13/222 (5,9%) pacientes tratados com placebo em combinação com letrozol sofreram descontinuação permanente associada a reacções adversas. Reacções adversas que levam à descontinuação permanente em doentes tratados com piperacilina combinada com letrozol incluíram neutropenia (1,1%) e elevada transaminase de alanina (0,7%).
Lista de Reacções Adversas
O Quadro 4 relata reacções adversas no conjunto de dados combinados de 3 estudos randomizados [Estudo PALOMA-1 (A5481003), Estudo PALOMA-2 (A5481008), Estudo PALOMA-3 (A5481023)]. A duração média do tratamento com piperacilina no conjunto de dados combinados foi de 12,7 meses.
O Quadro 5 relata anomalias nos testes de laboratório no conjunto de dados combinados dos três estudos aleatorizados.
As reacções adversas são listadas por classificação de órgãos do sistema e frequência de ocorrência. A frequência de ocorrência foi definida como: muito comum (≥1/10), comum (≥1/100 a <1/10) e ocasional (≥1/1,000 a <1/100).
< largura padrão="323">
Muito comum
Muito comum
Comum>>/td
ALT = alanine aminotransferase; AST = aspartato aminotransferase; N/n = número de pacientes; N/A = não aplicável.
a Termo Preferido (PT) listado de acordo com a versão 17.1 do MedDRA.
b Infecções incluem todos os PTs na secção de Infecções de Classificação de Órgãos Sistémicos e Doenças Infecciosas.
c Neutropenia inclui os seguintes PTs: neutropenia, contagem reduzida de neutrófilos.
d Leukopenia inclui os seguintes PTs: leucopenia, contagem reduzida de glóbulos brancos.
e Anemia inclui os seguintes PTs: anemia, hemoglobina reduzida, hematócrito reduzido.
f Trombocitopenia inclui o seguinte PT: trombocitopenia, contagem reduzida de plaquetas.
g Estomatite inclui os seguintes PTs: mucosite oral afta, labirintite, inflamação da língua, dor de língua, úlceras da boca, inflamação da mucosa, dor oral, desconforto orofaríngeo, dor orofaríngea, mucosite oral.
h As erupções incluem os seguintes PT: erupção cutânea, erupção maculopapular, erupção pruriginosa, erupção eritematosa, erupção papulopapular, dermatite, dermatite tipo acne, erupção cutânea maculopapular tóxica.
WBC – glóbulos brancos; AST – aspartato aminotransferase; ALT – alanina-aminotransferase; N – número de doentes; N/A – não aplicável.
Nota: Os resultados laboratoriais são classificados de acordo com o nível de gravidade NCI CTCAE versão 4.0.
* Letrozole ou fulvestrant
Duzentos pacientes de ascendência asiática foram incluídos nos estudos PALOMA-2 e PALOMA-3. A incidência de neutropenia e leucopenia de grau 3 ou 4 relatada em doentes asiáticos que receberam piperacilina foi mais elevada do que em doentes não asiáticos, e consequentemente as interrupções de dose, reduções de dose e atrasos de ciclo ocorreram ligeiramente mais frequentemente em doentes asiáticos do que em doentes não asiáticos, embora a segurança global fosse controlada por ajustamentos de dose especificados pelo regime, e os doentes asiáticos tiveram uma duração mediana de tratamento semelhante à dos doentes não asiáticos. Com base na análise cumulativa dos dados disponíveis sobre a exposição à dose, segurança e eficácia da piperacilina, é apropriado utilizar 125 mg uma vez por dia como dose inicial para os doentes asiáticos. A dose de piperacilina precisa de ser ajustada de acordo com a segurança e tolerabilidade do paciente individual e em estrita conformidade com as instruções.
Descrição de reacções adversas específicas No total, 703 (80,6%) doentes tratados com piperacilina, independentemente do regime de combinação, reportaram qualquer grau de neutropenia nos 3 estudos aleatórios, com 482 (55,3%) e 88 (10,1%) doentes a reportarem neutropenia de grau 3 e 4, respectivamente (ver Quadro 4).
O tempo médio para a primeira neutropenia de qualquer grau nos 3 estudos clínicos aleatórios foi de 15 dias (12-700 dias) e a duração média da neutropenia de grau ≥3 foi de 7 dias.
Foi relatada neutropenia febril em 0,9% dos pacientes que receberam piperacilina em combinação com fulvestrant e 2,1% dos pacientes que receberam piperacilina em combinação com letrozol.
No estudo clínico global, aproximadamente 2% dos pacientes tratados com piperacilina tinham relatado neutropenia febril.
[Contra-indicações].
Contraindicado em pacientes com hipersensibilidade ao ingrediente activo ou qualquer dos excipientes listados em [Ingredientes] na secção.
Os produtos contendo erva de São João são proibidos (ver [Interacções de Substituição de Drogas]).
Premenopausa/> Mulher perimenopausal
Dado o mecanismo de acção dos inibidores da aromatase, as mulheres pré-menopausa/perimenopausa que recebem piperacilina em combinação com um inibidor da aromatase devem ser submetidas a uma ovariectomia ou supressão da função ovárica com uma hormona luteinizante libertadora de hormonas (LHRH) agonista. Em estudos de piperacilina em combinação com fulvestrant em mulheres na pré-menopausa/perimenopausa, só foi utilizada em combinação com um agonista da LHRH.
Doença visceral crítica (metástase) A eficácia e segurança da piperacilina não foi estudada em doentes com doença visceral crítica (metástases) (ver [Ensaios clínicos]).
Toxicidade hematológica
A neutropenia foi o efeito adverso mais frequentemente relatado em estudos clínicos, tendo sido relatada neutropenia febril em aproximadamente 2% dos doentes tratados com piperacilina em estudos clínicos e uma morte devido a sepse neutropénica. A contagem completa do sangue deve ser monitorizada antes do início da terapia com piperacilina, no início de cada ciclo, no dia 15 dos dois primeiros ciclos e quando clinicamente indicado. Em pacientes com neutropenia de grau 3 ou 4, recomenda-se a interrupção da dosagem, a redução da dose ou o início retardado dos ciclos de tratamento e uma monitorização próxima. (Ver [DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO] e [REACÇÕES ADVERTENTES]) O médico deve aconselhar o doente a comunicar imediatamente quaisquer eventos febris.
Devido às propriedades mielossupressoras da piperacilina, pode predispor os doentes a infecções.
Vários estudos randomizados relataram taxas de infecção mais elevadas no grupo da piperacilina do que nos seus respectivos grupos de controlo. As infecções de grau 3 e 4 ocorreram em 4,5% e 0,7% dos doentes tratados com qualquer combinação de piperacilina, respectivamente (ver [REACÇÕES ADVERSADAS]).
Os pacientes devem ser monitorizados quanto a sinais e sintomas de infecção e tratados, se apropriado (ver [DOSAGE]).
Relatar imediatamente quaisquer sinais ou sintomas de mielossupressão ou infecção, tais como febre, calafrios, tonturas, falta de ar, fraqueza ou tendência acrescida para hemorragias e/ou hematomas.
Lesão hepática
A piperacilina deve ser utilizada com precaução em doentes com lesões hepáticas moderadas ou graves e vigiada de perto para detectar sinais de toxicidade (ver [DOSAGE] e [PHARMACOLOGY]).
Lesão nefrítica
Utilizar piperacilina com precaução em doentes com insuficiência renal moderada ou grave e monitorizar de perto os sinais de toxicidade (ver [Dosagem] e [Farmacocinética]).
Co-terapia com CYP3A4 >u>inibidores ou indutores
Os potenciais inibidores de CYP3A4 podem levar a um aumento da toxicidade (ver [Interacções medicamentosas]). A combinação com inibidores potentes de CYP3A deve ser evitada durante o tratamento com piperacilina. A utilização concomitante só deve ser considerada após uma avaliação cuidadosa dos potenciais benefícios e riscos. Se o uso concomitante com um potente inibidor de CYP3A não puder ser evitado, a dose de piperacilina deve ser reduzida para 75 mg uma vez por dia. Ao descontinuar um potente inibidor, a dose de piperacilina (após 3-5 meias-vidas do inibidor) deve ser aumentada para a dose antes de iniciar um potente inibidor de CYP3A (ver [Interacções medicamentosas]).
O uso concomitante com indutores de CYP3A pode resultar na redução da exposição à piperacilina e, portanto, há um risco de falta de eficácia. Por conseguinte, a combinação de piperacilina com potentes indutores de CYP3A4 deve ser evitada. Não é necessário ajuste de dose quando a piperacilina é utilizada concomitantemente com um indutor de CYP3A de potência moderada (ver [Interacções medicamentosas]).
Fêmeas com potencial de procriação ou os seus cônjuges
As mulheres com potencial de procriação ou os seus parceiros masculinos devem utilizar um método de contracepção altamente eficaz durante o tratamento com piperacilina (ver [Utilização em Mulheres Grávidas e em Lactantes]).
Lactose
<é forte>Impacto na capacidade de conduzir e operar máquinas
O efeito da piperacilina sobre a capacidade de conduzir e operar máquinas é mínimo. No entanto, a piperacilina pode causar fadiga e os pacientes devem ter cuidado ao conduzir ou operar máquinas.
[Para mulheres grávidas e lactantes].
Fêmeas com potencial de procriação/ Contracepção
Gravidez
Há falta ou dados limitados sobre a utilização da piperacilina em mulheres grávidas. Estudos com animais mostraram que a piperacilina é reprodutivamente tóxica (ver [Toxicologia Farmacológica]). O Piperisil não é recomendado para uso em mulheres grávidas e mulheres com potencial de procriação que não estejam a usar contracepção.
Não foram realizados estudos em humanos ou animais para avaliar o efeito da piperacilina na lactação, a sua presença no leite materno ou o seu efeito nos lactentes amamentados. Não se sabe se a piperacilina é secretada para o leite materno humano. Os doentes tratados com piperacilina não devem ser amamentados.
Em estudos não clínicos de toxicidade reprodutiva, não foram observados efeitos sobre o ciclo oestro (fêmeas) ou sobre o acasalamento e a fertilidade (machos e fêmeas) em ratos. Não estão disponíveis dados clínicos sobre os efeitos na fertilidade humana. Com base nas alterações dos órgãos reprodutores masculinos em estudos de segurança não clínicos (degeneração varicocele testicular, redução dos espermatozóides na epidídima, redução da viabilidade e densidade do esperma e redução da secreção prostática), o tratamento com piperacilina pode prejudicar a fertilidade masculina (ver [Toxicologia Farmacológica]). Por conseguinte, os homens devem considerar a preservação do sémen antes de iniciar o tratamento com piperacilina.
Uso pediátrico]
A segurança e eficácia da piperacilina em doentes pediátricos e adolescentes com 18 anos ou menos não foram estabelecidas. Não há dados disponíveis.
Dos 444 pacientes tratados com piperacilina no estudo PALOMA-2, 181 (41%) tinham ≥65 anos de idade e 48 (11%) tinham ≥75 anos de idade. Não foram encontradas diferenças na segurança ou eficácia da piperacilina entre estes pacientes e os pacientes mais jovens. não foi necessário ajustar a dose de piperacilina em pacientes com 65 anos ou mais (ver [Farmacocinética]).
[Interacções medicamentosas].
A piperacilina é metabolizada principalmente por CYP3A e pela enzima sulfotransferase (SULT) SULT2A1. In vivo, a piperacilina é um inibidor fraco dependente do tempo do CYP3A.
Efeito de outros medicamentos na farmacocinética da piperacilina Efeito de CYP3A inibidores
A administração concomitante de doses múltiplas de 200 mg de itraconazol com uma dose única de 125 mg de piperacilina aumentou a exposição sistémica (AUCinf) e o pico de concentração (Cmax) de piperacilina em aproximadamente 87% e 34%, respectivamente, relativamente a uma dose única de 125 mg de piperacilina administrada isoladamente.
Combinação com inibidores potentes de CYP3A, incluindo mas não limitados a: claritromicina, indinavir, itraconazol, cetoconazol, lopinavir/ritonavir, nefazodona, nelfinavir, posaconazol, saquinavir, telaprevir, telitromicina, voriconazol e sumo de toranja (ver [DOSAGEM] e [PRECAUÇÕES]).
Não é necessário ajuste de dose quando combinado com inibidores de CYP3A suaves e moderados.
Efeito de CYP3A > agentes indutoresA administração concomitante de doses múltiplas de 600 mg de rifampicina com uma dose única de 125 mg de piperacilina resultou numa redução de aproximadamente 85% e 70% na piperacilina AUCinf e Cmax, respectivamente, relativamente a uma dose única de 125 mg de piperacilina administrada isoladamente.
A combinação com potentes indutores de CYP3A, incluindo mas não se limitando a: carbamazepina, enzalutamida, fenitoína, rifampicina e erva de São João deve ser evitada (ver [Contra-indicações] e [Precauções]).
A administração concomitante de múltiplas doses diárias de 400 mg de modafinil, um indutor CYP3A de acção intermédia, com uma dose única de 125 mg de piperacilina resultou numa redução aproximada de 32% e 11% na piperacilina AUCinf e Cmax, respectivamente, relativamente a uma dose única de 125 mg de piperacilina administrada isoladamente. Não é necessário ajuste de dose quando usado em combinação com um indutor de CYP3A moderadamente potente (ver [Precauções]).
Efeitos dos antiácidos A administração concomitante de doses múltiplas do inibidor da bomba de protões (PPI) rabeprazole com uma dose única de 125 mg de piperacilina após uma refeição (ingestão de uma refeição média de gordura) reduziu a piperacilina Cmax em 41% relativamente a uma dose única de 125 mg de piperacilina sozinha, mas teve um efeito limitado na AUCinf (redução de 13%).
Administração concomitante de doses múltiplas do inibidor da bomba de protões (PPI) rabeprazole com uma dose única de 125 mg de piperacilina em condições de jejum reduziu a piperacilina AUCinf e Cmax em 62% e 80%, respectivamente. Portanto, a piperacilina deve ser tomada com alimentos, de preferência com uma refeição (ver [DOSAGE] e [PHARMACOLOGY]).
Dado que os antagonistas dos receptores H2 e antiácidos tópicos têm menos efeito no pH intra-gástrico do que os PPIs, não se espera qualquer efeito clinicamente relevante dos antagonistas dos receptores H2 ou antiácidos tópicos na exposição à piperacilina quando a piperacilina é tomada com alimentos.
Efeito da piperacilina na farmacocinética de outros medicamentos O Piperacil é um fraco inibidor de CYP3A dependente do tempo, após ter sido alcançado um estado estável com 125 mg dados diariamente. Os valores de midazolam AUCinf e Cmax aumentaram em 61% e 37%, respectivamente, quando doses múltiplas de piperacilina foram administradas concomitantemente com midazolam em comparação com o midazolam apenas.
Os substratos sensíveis de CYP3A4 para o tratamento da estenose índice (por exemplo, alfentanil, ciclosporina, dihidroergotamina, ergotamina, everolimus, fentanil, pimozida, quinidina, sirolimus e tacrolimus) podem requerer redução de dose quando administrados concomitantemente com piperacilina, o que pode aumentar a sua exposição.
Interacções de drogas entre a piperacilina e o letrozol Os dados da secção de avaliação da Interacção Droga-droga (DDI) de um estudo clínico em doentes com cancro da mama não mostraram interacções droga-droga entre piperacilina e letrozol quando os dois medicamentos foram combinados.
Efeito do tamoxifen na exposição à piperacilina
Dados de um estudo DDI em indivíduos masculinos saudáveis mostraram que a piperacilina de dose única administrada concomitantemente com doses múltiplas de tamoxifen resultou em exposições comparáveis à piperacilina quando administrada sozinha.
Interacções de drogados entre a piperacilina e o fulvestrant
Dados de um estudo clínico em doentes com cancro da mama não mostraram interacções medicamentosas clinicamente relevantes entre piperacilina e fulvestrante quando os dois medicamentos foram administrados em combinação.
Interacções de drogas entre a piperacilina e os contraceptivos orais O DDI entre piperacilina e contraceptivos orais não foi estudado (ver [Utilização em mulheres grávidas e lactantes]).
Estudos in vitro com proteínas transportadoras
Com base em dados de estudos in vitro, espera-se que a piperacilina iniba o transporte mediado por P-glycoprotein intestinal (P-gp) e proteína de resistência ao cancro da mama (BCRP). Portanto, a combinação de piperacilina com P-gp (por exemplo, digoxina, dabigatran, colchicina) ou BCRP (por exemplo, pravastatina, resultvastatina, lorazepam) substratos pode aumentar os seus efeitos terapêuticos e efeitos adversos.
Com base em dados in vitro, a piperacilina inibe a absorção do transportador de catiões orgânicos OCT1 e, por conseguinte, aumenta a exposição a substratos análogos deste transportador (por exemplo, metformina).
Não há antídoto específico para a piperacilina. Se a piperacilina for sobredosagem, pode ocorrer toxicidade gastrointestinal (por exemplo, náuseas, vómitos) e hematológica (por exemplo, neutropenia) e deve ser administrada uma terapia de apoio geral.
[Ensaio clínico].
Randomizado Fase III >Estudo PALOMA-2 >>em>: Piperacilina em combinação com letrozol como terapia endócrina inicial em pacientes com cancro da mama avançado ou metastásico que são receptores de estrogénio (ER) positivo e HER2 >em>negativo
Um total de 666 mulheres na pós-menopausa foram distribuídas aleatoriamente numa proporção de 2:1 para os grupos piperacilina + letrozol ou placebo + letrozol e foram estratificadas por local da doença (visceral, não visceral), intervalo livre de doença desde a conclusão da terapia (neo)adjuvante até à recidiva da doença (neo-metástase, £12 meses, >12 meses), tipo de terapia antitumoral (neo)adjuvante anterior (terapia hormonal anterior, sem terapia hormonal anterior) Estratificação. Foram excluídos do estudo pacientes com metástases avançadas, sintomáticas e viscerais com complicações potencialmente fatais a curto prazo (incluindo grandes derrames incontrolados [derrame pleural, líquido pericárdico, derrame peritoneal], linfangite pulmonar, e envolvimento hepático de mais de 50%).
Os doentes continuam a receber o tratamento que lhes foi atribuído até à progressão objectiva da doença, agravamento dos sintomas, toxicidade inaceitável, morte ou retirada do consentimento, o que ocorrer primeiro. O tratamento cruzado entre grupos de tratamento não é permitido.
A demografia de base, bem como as características prognósticas dos pacientes eram comparáveis entre o grupo piperacilina + letrozol e o grupo placebo + letrozol. A idade média dos pacientes inscritos neste estudo foi de 62 anos (intervalo: 28-89 anos), a maioria dos pacientes eram caucasianos (78%) e a maioria dos pacientes tinham um estado físico (PS) de 0 ou 1 (98%) do Grupo Cooperativo de Oncologia Oriental (ECOG). Antes do diagnóstico de cancro da mama avançado, 48,3% das pacientes tinham recebido quimioterapia e 56,3% tinham recebido terapia anti-hormonal, e 37,2% não tinham recebido terapia sistémica prévia. A maioria dos pacientes (97,4%) apresentava lesões metastáticas na linha de base, com 23,6% tendo apenas metástases ósseas e 49,2% tendo metástases viscerais.
O principal ponto final do estudo foi a Sobrevivência Sem Progressão (PFS) avaliada pelos investigadores de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) v1.1. Os parâmetros de eficácia secundários incluem a Taxa de Resposta Objetiva (ORR), Resposta de Benefícios Clínicos (CBR), segurança e alterações da Qualidade de Vida (QoL).
O estudo cumpriu o seu ponto final primário. A mediana PFS foi de 24,8 meses (95% CI: 22,1, NE) e 14,5 meses (95% CI: 12,9, 17,1) para pacientes do grupo piperacilina + letrozol versus o grupo placebo + letrozol, respectivamente. A relação de perigo (HR) foi de 0,576 (95% CI: 0,46, 0,72) com um teste de log-rank estratificado unilateral p-valor <0,000001.
Os dados de eficácia do estudo PALOMA-2 estão resumidos no Quadro 6 e as curvas Kaplan-Meier para PFS são mostradas na Figura 1.
0,576 (0,46, 0,72), p<0,000001
0,653 (0,505, 0,84), p=0,000532
Secondary effectiveness endpoint (investigator-assessed)
< largura padrão="287">ORR [% (95% CI)]
< largura="287">ORR (doença mensurável) [% (95% CI)]
< largura="287">CBR [% (95% CI)]
N = número de pacientes; CI = intervalo de confiança; NE = não calculável; ORR = taxa de remissão objectiva; CBR = remissão de benefícios clínicos.
Os resultados dos parâmetros secundários são baseados em remissões confirmadas e não confirmadas de acordo com RECIST 1.1.
>forte>PAL + LET
>forte>Número de pacientes em risco>>/td
> forte>Time (mês)
PAL = piperacilina; LET = letrozol; PCB = placebo.
Foi realizada uma série de análises PFS de subgrupo pré-definidas para examinar a consistência interna dos efeitos do tratamento com base em factores prognósticos e características de base. Foi observado um risco reduzido de progressão da doença ou morte no grupo piperacilina + letrozol em todos os subgrupos de doentes individuais (definido por factores de estratificação, bem como por características de base). Este resultado foi significativo em doentes com metástases viscerais (HR = 0,67 [95% CI:0,50, 0,89], mPFS 19,2 meses versus 12,9 meses), ou em doentes sem metástases viscerais (HR = 0,48 [95% CI:0,34, 0,67], mPFS não alcançado [NR] versus 16,8 meses), ou em doentes com metástases ósseas apenas (HR = 0,48 [95% CI:0,34, 0,67], mPFS não alcançado [NR] versus 16,8 meses). (HR = 0,36 [95% CI:0,22, 0,59], mPFS de NR vs. 11,2 meses), ou pacientes sem metástases ósseas apenas (HR = 0,65 [95% CI:0,51, 0,84], mPFS de 22,2 meses vs. 14,5 meses). Da mesma forma, foi observado um risco reduzido de progressão da doença ou morte com piperacilina + letrozol em 512 doentes com expressão positiva da proteína Rb por imunohistoquímica (IHC) (HR = 0,531 [95% CI:0,42, 0,68], mPFS 24,2 vs. 13,7 meses). mPFS foi de 24,2 meses contra 13,7 meses). Nos 51 pacientes com resultados negativos de IHC para expressão da proteína Rb tumoral, embora não estatisticamente significativa, a piperacilina combinada com letrozol foi associada a um risco reduzido de progressão da doença ou morte (HR = 0,675 [95% CI:0,31, 1,48], mPFS de NR versus 18,5 meses).
Outros indicadores de eficácia (ORR e TTR) avaliados no subgrupo de pacientes com ou sem metástases viscerais são apresentados no Quadro 7.
Quadro 7. Resultados da eficácia das metástases viscerais e não viscerais no estudo PALOMA-2 (população com intenção de tratar)
Metroestéries viscerais
+ Letrozole
(N=214)
+ Letrozole
(N=110)
+ Letrozole
(N=230)
+ Letrozole
(N=112)
(52,0, 65,5)
(35,9, 55,2)
(28,6, 41,3)
(22,8, 40,7)
(2.0, 19.5)
(2.6, 16.6)
(2.1, 27.8)
(2.6, 22.3)
N = número de pacientes; CI = intervalo de confiança; ORR = taxa de remissão objectiva, com base em remissões confirmadas e não confirmadas de acordo com RECIST 1.1; TTR = tempo para a primeira remissão de tumores.
A piperacilina é um inibidor da cinase dependente da proteína do ciclo celular (CDK) 4 e 6. As proteínas do ciclo D1 e CDK4/6 estão localizadas a jusante da via de sinalização da proliferação celular. In vitro, reduz a proliferação celular nas linhas de células receptoras de estrogénio (ER) positivas do cancro da mama, bloqueando o movimento das células da fase G1 para a fase S. A combinação de piperacilina e antagonistas do estrogénio nas linhas celulares do cancro da mama reduziu a fosforilação da proteína retinoblastoma (Rb), resultando numa diminuição da expressão de E2F, e a sua sinalização, resultando numa inibição de crescimento mais forte do que apenas os medicamentos. A combinação de piperacilina e um antagonista do estrogénio nas linhas de células cancerosas da mama positivas para as ER resultou num aumento do envelhecimento celular em comparação com cada droga isoladamente, um efeito que durou até 6 dias após a retirada da piperacilina, mas que resultou num maior envelhecimento celular quando o tratamento anti-estrogénio continuou. Estudos in vivo em modelos de xenoenxertos de cancro da mama positivos para as ER humanas mostraram que a combinação de piperacilina e letrozol produziu uma inibição mais forte da fosforilação Rb, da sinalização a jusante e do crescimento de tumores do que apenas os medicamentos.
A administração in vitro de piperacilina às células mononucleares da medula óssea humana, com ou sem tratamento anti-estrogénio, não resultou em senescência celular, e a proliferação celular recomeçou após a remoção da piperacilina.
Num ensaio de 27 semanas de dosagem repetida de toxicidade em ratos imaturos na fase inicial do teste, foram encontradas alterações no metabolismo da glucose (glucose urinária, hiperglicemia, diminuição da insulina) associadas a alterações no pâncreas (formação de vacúolos de ilhotas), olhos (cataratas, degeneração das lentes), rins (formação de vacúolos tubulares, nefropatia progressiva crónica) e tecido adiposo (atrofia), um fenómeno que foi observado na piperacilina administrada oralmente a A maior incidência foi observada em ratos machos nas doses ≥30 mg/kg/dia (AUC aproximadamente 11 vezes a exposição humana adulta na dose clinicamente recomendada). Alguns destes efeitos adversos (glicose urinária/hiperglicemia, vacuolação de células de ilhotas e vacuolação tubular renal) foram menos frequentes e menos graves num teste de toxicidade de dose repetida de 15 semanas em ratos imaturos. Não foram observadas alterações no metabolismo da glicose ou alterações no tecido pancreático, ocular, renal ou adiposo no teste de toxicidade por dose repetida de 27 semanas em ratos maduros no início do teste, ou no teste de toxicidade por dose repetida de 39 semanas em cães. A toxicidade dentária não relacionada com a alteração do metabolismo da glicose foi observada em ratos. A piperacilina administrada a 100 mg/kg durante 27 semanas (AUC aproximadamente 15 vezes a exposição humana adulta na dose clinicamente recomendada) resultou num crescimento anormal dos incisivos (descoloração, degeneração celular do esmalte/gangrena, infiltração de células mononucleares) em ratos.
Nos ensaios de desenvolvimento embrionário de rato e coelho, a piperacilina foi administrada por via oral até 300 mg/kg/dia e 20 mg/kg/dia durante a organogénese em animais prenhes. (aumento da incidência de nervuras da sétima vértebra cervical). Nos coelhos, a incidência de variação esquelética (incluindo o pequeno osso do pé da forelimbada) aumentou a uma dose de toxicidade materna de 20 mg/kg/dia. A exposição maternal sistémica (AUC) foi aproximadamente 4 e 9 vezes a exposição humana clinicamente recomendada a 300 mg/kg/dia em ratos e 20 mg/kg/dia em coelhos, respectivamente.
Na literatura, foi relatada a morte de ratos CDK4/6 com dupla nocaute por anemia grave durante o desenvolvimento fetal tardio (dia 14,5 da gestação até ao nascimento). Contudo, devido a diferenças no grau de inibição do alvo, os dados do rato knockout podem não ser preditivos dos efeitos nos seres humanos.
[Farmacocinética].
O perfil farmacocinético da piperacilina tem sido estudado em doentes com tumores sólidos (incluindo cancro da mama avançado) e em voluntários saudáveis.
Absorção
A piperacilina atinge geralmente o pico de concentração (Cmax) entre 6 e 12 horas após a administração oral. A biodisponibilidade média absoluta da piperacilina após administração oral de 125 mg foi de 46%. Na gama de dose de 25-225 mg, a área sob a curva (AUC) e Cmax da curva do tempo de concentração de sangue normalmente aumenta proporcionalmente com a dose. O estado estável é atingido no prazo de 8 dias após repetidas dosagens diárias. A acumulação de piperacilina pode ocorrer com uma razão de acumulação mediana de 2,4 (intervalo: 1,5-4,2) com repetição da dose uma vez por dia.
efeitos alimentares
A absorção e exposição à piperacilina é extremamente baixa em aproximadamente 13% da população em jejum. Nesta pequena proporção da população, a ingestão de piperacilina aumentou a exposição à mesma, mas no resto da população, não houve qualquer efeito clinicamente relevante da ingestão de piperacilina na exposição à mesma. Em comparação com a administração após uma noite rápida, a AUCinf e Cmax foram aumentadas em 21% e 38% com alimentos ricos em gordura, 12% e 27% com alimentos pobres em gordura, respectivamente, e 13% e 24% com alimentos médios em gordura 1 hora antes e 2 horas após a administração de piperacilina, respectivamente. Além disso, a alimentação reduziu significativamente as diferenças inter e intra-individuais na exposição à piperacilina. Com base nestes resultados, a piperacilina deve ser tomada com alimentos (ver [DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO]).
Distribuição
In vitro, a piperacilina está 85% ligada a proteínas de plasma humano sem dependência de concentração. In vivo, a fracção média livre (fu) de piperacilina no plasma humano aumenta progressivamente com a deterioração da função hepática. In vivo, não houve tendência significativa na média fu de piperacilina no plasma humano com deterioração da função renal. In vitro, os hepatócitos humanos absorvem a piperacilina principalmente por difusão passiva. A piperacilina não é um substrato para OATP1B1 ou OATP1B3.
Biotransformação
Estudos in vitro e in vivo demonstraram que a piperacilina é amplamente metabolizada por hepatócitos. Após uma dose oral única de [14C]- piperacilina 125 mg rotulada em humanos, as principais vias metabólicas da piperacilina são a sulfonação e a oxidação, e as vias menores são a glucosilação e a acitilação. A principal droga detectada na circulação sanguínea foi o protótipo da piperacilina.
A maioria é excretada como metabólitos. O conjugado de ácido sulfâmico da piperacilina foi o principal componente relacionado com drogas encontrado nas fezes, representando 25,8% da dose administrada. Estudos in vitro utilizando hepatócitos humanos, citosol hepático e fracções S9 do fígado humano e enzimas recombinantes de sulfotransferase (SULT) mostraram que as enzimas primariamente envolvidas no metabolismo da piperacilina são CYP3A e SULT2A1.
Eliminação
Em pacientes com cancro da mama avançado, a média geométrica aparente da depuração oral (CL/F) da piperacilina foi de 63 L/h e a semi-vida média de eliminação do plasma foi de 28,8 h. Seis indivíduos saudáveis do sexo masculino recuperaram 92% (mediana) da radioactividade total no prazo de 15 dias após uma única dose oral de [14C] piperacilina; as fezes (74% da dose) foram a principal via de excreção, com 17% recuperados na urina. A principal via de excreção foram as fezes (74% da dose) e 17% da dose foi recuperada na urina. A recuperação do protótipo da piperacilina excretada nas fezes e na urina foi de 2% e 7% da dose administrada respectivamente.
Em estudos in vitro, em concentrações clinicamente relevantes, a piperacilina não era um inibidor de CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 e 2D6 ou um indutor de CYP1A2, 2B6, 2C8 e 3A4.
.
Avaliações in vitro mostraram que a piperacilina é um inibidor do Transportador Orgânico de Aniões (OAT)1, OAT3, Transportador Orgânico de Catiões (OCT)2, Polipéptido Transportador Orgânico de Aniões (OCTP), e Transportador Orgânico de Aniões (OCTP) em concentrações clinicamente relevantes. A actividade de transporte de polipeptídeos (OATP) 1B1, OATP1B3 e a bomba de exportação de sal da Bílis (BSEP) foram fracamente inibidas.
Populações especiais
Idade, sexo e peso
Com base numa análise farmacocinética populacional que inclui 183 doentes com cancro (50 homens e 133 mulheres, faixa etária: 22-89 anos, gama de peso: 38-123 kg), o sexo não teve efeito sobre a exposição à piperacilina e a idade e o peso não tiveram efeito clinicamente significativo sobre a exposição à piperacilina.
População pediátrica
A farmacocinética da piperacilina não foi avaliada em doentes com 18 anos de idade.
Perturbação hepática
Dados de um ensaio farmacocinético em indivíduos com diferentes graus de função hepática mostraram uma redução de 17% na exposição livre à piperacilina (AUCinf) em indivíduos com lesões hepáticas leves (Child-Pugh classe A) em comparação com indivíduos com função hepática normal, enquanto os indivíduos com função hepática moderada (Child-Pugh classe B) e grave (Child- Pugh classe C) indivíduos com lesões hepáticas de 34% e 77%, respectivamente; as concentrações máximas de piperacilina livre (Cmax) aumentaram em 7%, 38% e 72% em indivíduos com lesões hepáticas leves, moderadas e graves, respectivamente. Além disso, com base numa análise farmacocinética populacional que inclui 183 doentes com cancro avançado, incluindo 40 doentes com lesões hepáticas leves (com base na classificação NCI; bilirrubina total ≤ ULN e AST> ULN, ou bilirrubina total> 1,0-1,5 × ULN e qualquer nível de AST), as lesões hepáticas leves não tiveram qualquer efeito na farmacocinética da piperacilina A farmacocinética da piperacilina não foi afectada por lesões hepáticas leves.
Dados de um ensaio farmacocinético em indivíduos com diferentes graus de função renal mostraram que, em comparação com indivíduos com função renal normal (CrCl ≥ 90 mL/min), leve (60 mL/min ≤ CrCl <90 mL/min), moderada (30 mL/min ≤ CrCl <60 mL/min) e grave (CrCl <30 mL/min) indivíduos com insuficiência renal tiveram 39%, 42% e 31% de aumentos na exposição total (AUCinf) à piperacilina; e 17%, 12% e 15% de aumentos no pico de exposição (Cmax) à piperacilina, respectivamente. Além disso, com base numa análise farmacocinética populacional que inclui 183 pacientes com cancro avançado, incluindo 73 pacientes com insuficiência renal ligeira e 29 com insuficiência renal moderada, não houve efeito da insuficiência renal ligeira e moderada na farmacocinética da piperacilina. A farmacocinética da piperacilina não tem sido estudada em doentes que necessitam de hemodiálise.
Num estudo farmacocinético realizado em voluntários japoneses saudáveis, a AUCinf e Cmax de piperacilina foram 30% e 35% mais elevados após uma única dose oral em indivíduos japoneses em comparação com indivíduos não asiáticos. No entanto, estes resultados não foram observados em doentes japoneses ou asiáticos com cancro da mama que receberam doses múltiplas no estudo de seguimento. Com base na análise dos dados cumulativos farmacocinéticos, de segurança e eficácia nas populações asiáticas e não asiáticas, não foi necessário qualquer ajustamento de dose com base na etnia asiática.
População chinesa
O estudo A5481019 (n=26) avaliou as características PK da piperacilina em combinação com letrozol em pacientes chineses com ER-positivo, HER2-negativo pós-menopausa de cancro da mama avançado que não tinham recebido anteriormente qualquer terapia anticancerígena sistémica para doenças avançadas. O perfil farmacocinético da piperacilina observado em doentes chineses neste estudo foi consistente com o de doentes não chineses nos estudos PALOMA-2 e PALOMA-3. As concentrações do canal em pacientes chineses no estudo A5481019 foram consistentes com as observadas no estudo PALOMA-2 e não necessitaram de ajuste de dose com base na população chinesa.
[Armazenamento]
Embalagem
Embalado numa garrafa de polietileno de alta densidade (HDPE) com uma tampa de polipropileno (PP), cada garrafa contém 21 cápsulas.
36 meses
Norma de registo de medicamentos importados JX201XXXXX
[Número de aprovação
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