A terapia endócrina para o cancro da próstata (Pca) tem sido utilizada há mais de 60 anos, e tem sido largamente utilizada na prática clínica desde que foi noticiada pela primeira vez pelos médicos canadianos Huggins e Hodges em 1941 [1]. Actualmente, a terapia endócrina continua a ser a base do tratamento dos Pca avançados, com o objectivo de reduzir ou eliminar os efeitos promotores de crescimento dos andrógenos nas células cancerosas da próstata. Os principais tratamentos incluem terapia de depósito, terapia com medicamentos anti-androgénio, bloqueio máximo de androgénio, bloqueio intermitente de androgénio e tratamento do cancro da próstata não dependente de androgénio. Este artigo analisa as últimas ideias nesta área de investigação.
1. des-mãe
O objectivo do tratamento de depósito é reduzir as concentrações de soro de testosterona (testosterona, T) para níveis de depósito. É geralmente aceite que uma redução em T para menos de 5%-10% do valor de base do pré-tratamento é considerada como um nível destrutivo. Contudo, foi também sugerido que um nível de esgotamento de T abaixo de 50ng/dl, ou mesmo abaixo de 20ng/dl, deveria ser o padrão[2]. Existem dois tipos de descompensação, cirúrgica e farmacológica.
1.1 Descascamento cirúrgico O uso da orquiectomia bilateral continua a ser o padrão de ouro do tratamento avançado de descascamento Pca em casa e no estrangeiro, que pode remover 90-95% de T no corpo e reduzir significativamente a dor causada pelas metástases ósseas Pca. Após orquiectomia bilateral ou desbridamento seminífero de túbulos testiculares bilaterais, o soro T e a testosterona livre (FT) diminuíram 92,27% e 92,26% respectivamente, enquanto a dihidrotestosterona (DHT) diminuiu apenas 58,36% em doentes com Pca[3]. Isto porque o DHT produzido na zona reticular adrenal não é eliminado pelo procedimento de descascamento, pelo que devem ser adicionados fármacos após o procedimento de descascamento para alcançar o bloqueio máximo de androgénio ou bloqueio total de androgénio.
1.2 A desnervação farmacológica refere-se ao uso de drogas estrogénicas e análogos da hormona luteinizante libertadora de hormonas (LHRH) para bloquear a produção de andrógenos sem remover os testículos, de modo a que as concentrações de T atinjam níveis desnudados.
1.2.1 Estrogenoterapia O estrogénio pode ser utilizado para tratar Pca inibindo a libertação da hormona luteinizante (LH) da hipófise, reduzindo assim a T no sangue. O estrogénio mais utilizado é o diaethylstilbestrol (DES), que é barato, eficaz e uma boa opção para pacientes com recursos financeiros limitados. a dose de DES é reduzida para 1mg/d e a aspirina 75mg é utilizada para reduzir a toxicidade cardiovascular.
O DES já foi o medicamento clássico de depósito, mas o seu uso clínico generalizado foi limitado pelo potencial para doenças cardiovasculares significativas (incluindo enfarte do miocárdio, trombose cerebral e enfarte pulmonar). Como os análogos LHRH têm uma eficácia semelhante aos estrogénios e não apresentam complicações cardiovasculares, foram gradualmente eliminados com a utilização de análogos LHRH e já não são utilizados como opção de primeira linha para o depósito farmacológico.
1.2.2 Os análogos LHRH incluem agonistas LHRH (LHRH-a) e antagonistas LHRH. goserelina (zoladex), 3,6mg, e leuprolide (enantone), 3,75mg, são comummente utilizados para LHRH-a; Além disso, a triptorelina, nome comercial: depherelin, 3,75mg, é administrada por via subcutânea a cada 4 semanas.
LHRH-a é o fármaco de depósito mais utilizado e liga-se aos receptores das células produtoras de gonadotropina pituitária e causa uma libertação transitória de gonadotropinas e um aumento do soro T durante a fase inicial do tratamento. Este é o principal efeito secundário destes medicamentos e, portanto, a primeira dose de terapia antiandrogénica é necessária durante as primeiras 2 semanas. Após aproximadamente 1 semana de tratamento de LHRH-a, os receptores de LHRH são reduzidos e a resposta pituitária à LHRH diminui gradualmente, com o efeito de depósito a ser alcançado após 3-4 semanas. Na China só é utilizado quando o paciente se recusa a ser submetido a uma descompensação cirúrgica e é financeiramente aceitável. Além disso, cerca de 10% dos pacientes que são injectados com LHRH-a não atingem um nível de depósito e podem precisar de ser tratados por depósito cirúrgico [4].
Os antagonistas de LHRH têm um mecanismo de acção semelhante aos agonistas, mas devido à sua estrutura molecular específica, não levam a um aumento transitório em T e a um aumento dos sintomas clínicos. Abarelix, nome comercial Plenaxis, é um bloqueador LHRH puro desenvolvido pela Praecis Pharmaceuticals, Inc. e aprovado pela FDA dos EUA em 2003. Abarelix é um medicamento utilizado para tratar o cancro avançado da próstata quando não existem outras terapias alternativas disponíveis para o paciente. É rotulado para: tratamento sintomático do cancro da próstata avançado que não pode ser tratado com outras terapias hormonais e onde o descascamento cirúrgico foi recusado. Degarelix, desenvolvido por Ferring, iniciou os ensaios clínicos de fase III em Fevereiro de 2006. Degarelix, dado continuamente durante um ano, proporciona uma supressão rápida e sustentada dos níveis de T, mantendo ao mesmo tempo uma redução duradoura do antigénio específico da próstata (PSA). Os principais efeitos adversos tais como a fadiga são causados pela redução dos níveis de T. Não foram observados efeitos tóxicos graves ou hipersensibilidade local ou sistémica, e não se constatou que cause libertação de histamina como outros bloqueadores de LHRH[6].
2. terapia com medicamentos anti-androgénicos
Os medicamentos anti-androgénicos (ou seja, bloqueadores dos receptores de androgénio) são amplamente utilizados na prática clínica porque são fáceis de usar, têm poucos efeitos adversos e evitam anomalias psicológicas nos doentes após a orquiectomia[5] . Podem ligar-se a receptores andrógenos no núcleo das células cancerosas da próstata, reduzindo assim os efeitos promotores do crescimento de T e DHT nas células cancerosas, e são classificados como esteróides ou não esteróides de acordo com as suas estruturas químicas.
Os anti-andrógenos esteróides são representados pelo acetato de ciproterona (CPA), e também incluem acetato de megestrol e acetato de medroxiprogesterona, mas a sua eficácia global é inferior à do CPA. Desde que a CPA baixa o soro T, tem efeitos secundários tais como redução do interesse sexual, disfunção eréctil, dores mamárias, toxicidade cardiovascular e lesões hepáticas em alguns pacientes.
2.2 Anti-andrógenos não esteróides Comummente utilizados são fibramida, bicalutamida e nilutamida. Estes medicamentos têm uma única acção e só se ligam ao receptor androgénio, pelo que são também conhecidos como anti-androgénicos puros. A maior vantagem é que mantêm a função sexual do paciente e não têm efeitos secundários cardiovasculares e não causam trombose.
2.2.1 Flutamida (nome comercial: Fuzeol, anteriormente conhecido como retinoide) A dose recomendada é de 250mg, tid, e é a droga anti-androgénica mais comummente utilizada actualmente. Uma vez que requer conversão para a forma activa da droga hidroxiflutamida no fígado, é visceralmente tóxica. Danos hepáticos ligeiros como as transaminases são frequentemente auto-limitados após a descontinuação da droga (incidência cerca de 10%), mas a incidência de danos hepáticos fatais após a administração de flutamida foi relatada como sendo 3/10.000, 10 vezes superior à da população em geral, pelo que a função hepática deve ser verificada regularmente enquanto se toma a droga.
2.2.2 Bicalutamida, nome comercial: casodex, 50mg qd, é uma droga selectiva anti-androgénica que está actualmente em uso e tem uma afinidade 4 vezes mais forte para os receptores androgénicos do que a fibramida. Isto sugere que os dois medicamentos têm sítios de acção diferentes no receptor de androgénio. Em comparação com a flutamida, a bicalutamida tem efeitos semelhantes na melhoria da qualidade de vida, taxa de controlo de PSA e alívio dos sintomas em doentes com PCA avançado, mas a sua hepatotoxicidade e outros efeitos secundários são inferiores aos da flutamida, e a bicalutamida é actualmente considerada como tendo a melhor segurança e tolerabilidade.
2.2.3 A nilutamida é administrada a uma dose de indução de 300mg/d durante 4 semanas e uma dose de manutenção de 150mg/d. A nilutamida está menos sujeita a alterações metabólicas na sua estrutura química in vivo e tem um efeito mais duradouro nos receptores. A nilutamida, quando utilizada em combinação com um depósito cirúrgico ou químico (com análogos LHRH), pode proporcionar um efeito antiandrogénico periférico mais completo, ou seja, inibir os efeitos dos andrógenos ainda segregados pelo córtex adrenal após o depósito Também suprime o aumento do soro T e a deterioração do Pca que ocorre nos primeiros dias após a acção do análogo LHRH. Isto resulta num efeito mais completo. É indicado para Pca metastático e pode ser usado em combinação com cirurgia ou descascamento químico.
3. Tratamento de Bloqueio Máximo de Androgénio (MAB)
MAB, também conhecido como bloqueio total de androgénio ou bloqueio combinado de androgénio (CAB), visa bloquear a acção de todos os T segregados pelos testículos e glândulas supra-renais nos andrógenos. Nos homens, 90%-95% do T é produzido pelos testículos e os restantes 5%-10% pelas glândulas supra-renais. O desbridamento cirúrgico e farmacológico são comparáveis, mas ambos não têm qualquer efeito sobre o T derivado das supra-renais. Isto sugere que o bloqueio androgénico por si só é incompleto, e que se pensa que este bloqueio androgénico parcial tem o potencial de causar um crescimento rápido das células tumorais androgénicas [9], levando ao fracasso da terapia endócrina. falha da terapia endócrina. A MAB está agora a tornar-se a terapia endócrina mais comum para doentes com Pca avançado.
Os resultados do estudo Janknegt mostraram que a orquiectomia combinada com uma lenta regressão do tumor era significativamente mais eficaz do que a orquiectomia isolada. Actualmente, a MAB é principalmente utilizada para Pca avançada e recorrente, terapia endócrina neoadjuvante antes da cirurgia radical e terapia endócrina adjuvante com radioterapia. No entanto, há um debate sobre se a MAB é mais eficaz do que apenas a terapia endócrina. O Grupo Europeu e Americano de Ensaios Clínicos Colaborativos da Próstata (PCTCG) [12] tem a maior meta-análise até à data, comparando o bloqueio androgénico completo com uma única denervação, incluindo 8.275 pacientes com Pca localmente avançada ou metastática de 27 ensaios clínicos aleatórios, e mostrou que a taxa de sobrevivência de 5 anos para pacientes tratados com MAB foi de 25,4%, ligeiramente mais alta do que para aqueles que receberam apenas um único medicamento ou cirurgia. A diferença não foi estatisticamente significativa. E há três desvantagens claras no tratamento MAB a longo prazo: o elevado custo do tratamento, o inevitável desenvolvimento da não dependência de andrógenos, e a deterioração da qualidade de vida.
4. tratamento de bloqueio de androgénio intermitente (IAB)
O tratamento IAB refere-se a um método de tratamento cíclico em que os pacientes com Pca são submetidos a terapia endócrina durante um período de tempo e depois o seu T sérico cai para um nível esgotado, o PSA cai abaixo dos níveis normais e o tratamento é interrompido. O IAB é actualmente referido na literatura como privação intermitente de androgénio (IAD) ou supressão intermitente de androgénio (IAS).
Com o tratamento MAB, a maioria dos pacientes com Pca acabará por desenvolver cancro da próstata independente dos andrógenos (AIPC), que não depende de andrógenos para o crescimento. Estudos recentes demonstraram que a MAB não prolonga a progressão das células cancerosas da próstata para células não dependentes do hidrogénio, mas também resulta numa qualidade de vida reduzida para os pacientes, como a baixa libido, impotência, fadiga e depressão, e é dispendiosa. Assim, foi proposto o bloqueio intermitente de androgénio para prolongar a transição das células tumorais para células não dependentes de hormonas. Relatórios clínicos recentes da fase III mostraram que com 51 meses de seguimento, a sobrevivência em doentes com doenças localmente avançadas e metastáticas que foram submetidos a terapia endócrina intermitente foi semelhante à dos que foram submetidos a terapia contínua e que 82% daqueles cujo PSA caiu abaixo de 2ng/ml após o primeiro tratamento sobreviveram sem tratamento. O estudo actual mostra que o IAB é uma estratégia de tratamento prática que prolonga a sobrevivência e o surgimento de resistência aos medicamentos a baixo custo para o paciente e resulta numa melhor qualidade de vida.
As opções actuais de tratamento IAB no estrangeiro são uma combinação de depósito farmacológico e tratamento intermitente com bloqueadores de receptores androgénicos para pacientes com Pca. A duração de cada ciclo de tratamento com IAB e os critérios para parar o tratamento são relatados de forma diferente, e o padrão recomendado para parar o tratamento na China é iniciar um novo ciclo de tratamento quando PSA é <0,2ng psa="">4ng/ml. Os critérios para o novo tratamento com IAB também variam Há uma variação considerável e, em geral, os níveis séricos de PSA são individualizados de acordo com a fase clínica do doente e os níveis séricos de PSA no pré-tratamento: os doentes com níveis séricos de PSA baixos retomam o tratamento quando os valores séricos de PSA atingem os níveis iniciais; os doentes com níveis séricos elevados de PSA no pré-tratamento retomam o tratamento quando os níveis séricos de PSA >20ug/L ou mais; 3 meses de PSA no soro de tratamento <4ug psa= "">10ug/L; pacientes assintomáticos com PSA >20ug/L retomam todos o tratamento.