Instruções de Ezetimibe Tablets

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Data da revisão.
Instruções de Ezetimibe Tablets
Por favor leia atentamente as instruções e utilize sob a orientação de um médico
Nome da droga
Nome genérico: Ezetimibe Tablets
Nome inglês: Ezetimibe Tablets
Hanyu Pinyin: Piano Yizhemaibu
Ingredientes
O principal ingrediente deste produto é: Ezetimibe Nome químico: 1-(4-fluorofenil)-3(R)-[3-(4-fluorofenil)-3(S)-hidroxipropil]-4(S)-(4-hidroxifenil)-2-azetidinil (azetidinil) cetona.
Fórmula da estrutura química.
Fórmula molecular: C24H21F2NO3
Peso molecular: 409,4
Propriedades]: Este produto é branco ou branco fora de branco em comprimidos.
Indicações
Hipercolesterolemia primária
Pode ser utilizado sozinho ou em combinação com inibidores de HMG-CoA redutase (estatinas) para o tratamento da hipercolesterolemia primária (heterozigotas familiares ou não familiares) como coadjuvante do controlo dietético para reduzir o colesterol total (CT), colesterol lipoproteico de baixa densidade (LDL-C) e apolipoproteína B (Apo B).
Hipercolesterolemia familiar puramente hereditária (HoFH)
É utilizado em combinação com estatinas como coadjuvante de outros tratamentos de redução de lipídios (por exemplo, troca de plasma LDL-C) ou para reduzir os níveis de TC e LDL-C em pacientes com HoFH quando outros tratamentos de redução de lipídios não são eficazes.
Glutathionemia congénita pura (ou fitoesterolémia)
Este produto é utilizado como terapia adjuvante para além do controlo dietético para reduzir os níveis de glutatião e fitoesterol em doentes com anemia subfamiliar pura de glutatião.
Specification】10mg.
【Dosage】.
Os pacientes devem aderir a uma dieta adequada com baixo teor de gordura durante o tratamento com este produto.
A dose recomendada deste produto é de 10mg uma vez por dia, quer isoladamente, quer em combinação com uma estatina, ou em combinação com fenofibrato. Pode ser tomado a qualquer hora do dia, seja de estômago vazio ou com comida.
Utilização do fármaco em doentes idosos
Não é necessário ajuste da dose em pacientes idosos.
Utilização do medicamento em doentes pediátricos
Crianças e adolescentes com mais ou igual a 10 anos de idade: não é necessário qualquer ajuste da dosagem.
Crianças com menos de 10 anos de idade: este produto não é recomendado.
Uso de drogas em doentes com função hepática reduzida
Não é necessário ajuste de dose em pacientes com ligeira insuficiência hepática (pontuação Child-Pugh de 5 ou 6). Ezetimibe não é recomendado para doentes com escore 7-9 (Child-Pugh score 7-9) ou graves (Child-Pugh score>9) anomalias da função hepática. (Ver [Precauções] e [Farmacocinética]).
Uso de drogas em doentes com função renal prejudicada
O ajuste da dose não é necessário em doentes com função renal deficiente.
Combinação com queladores de ácido biliar
Este produto deve ser tomado mais de 2 horas antes ou mais de 4 horas após a administração de queladores de ácido biliar.
Reacções adversas]
Num estudo clínico de 112 semanas, pacientes que tomavam 10 mg deste produto diariamente sozinhos (n=2396) ou em combinação com uma estatina (n=11.308) ou com fenofibrato (n=185) mostraram que o produto era geralmente bem tolerado, com efeitos adversos suaves e transitórios, uma incidência global de efeitos secundários semelhantes aos do placebo, e uma taxa de descontinuação devido a efeitos adversos comparáveis aos do grupo do placebo. A incidência global de efeitos secundários foi semelhante à do placebo e a taxa de descontinuação devido a reacções adversas foi comparável à do grupo do placebo.
As seguintes reacções adversas comuns (≥1/100, <1/10) ou pouco comuns (≥1/1.000, <1/100) relacionadas com medicamentos foram relatadas em pacientes apenas com este produto (n=2.396) com uma incidência mais elevada do que no grupo placebo (n=1.159) e em pacientes combinados com uma estatina (n=11.308) com uma incidência mais elevada do que em pacientes apenas com uma estatina (n =9,361).
Apenas com este produto.
Testes laboratoriais.
Inusitado: elevada aminotransferase glutâmica (ALT) e/ou aminotransferase glutâmica oxaloacética (AST), elevada creatina fosfoquinase (CPK), elevada gama-glutamil transferase, testes de função hepática anormal
Anormalidades do sistema respiratório, torácico e mediastinal.
Inusitado: tosse
Anormalidades do sistema digestivo.
Comum: dor abdominal, diarreia, distensão gastrointestinal
Incomum: dispepsia, refluxo gastro-esofágico, náuseas
Anormalidades musculoesqueléticas e do tecido conjuntivo.
Incomum: dores nas articulações, espasmos musculares, dores no pescoço
Anormalidades metabólicas e nutricionais.
Incomum: perda de apetite
Anormalidades do sistema vascular.
Inusitado: afrontamentos, aumento da pressão arterial
Anomalias sistémicas e anomalias do local de medicação.
Comum: fadiga
Incomum: dores no peito, dores generalizadas
Em combinação com uma estatina.
Testes laboratoriais.
Comum: ALT elevado, AST elevado
Anomalias neurológicas.
Comum: dor de cabeça
Incomuns: anomalias sensoriais
Anormalidades digestivas.
Incomum: boca seca, gastrite
Anormalidades da pele e dos tecidos subcutâneos.
Incomum: prurido, erupção cutânea, rubéola
Anormalidades musculoesqueléticas e do tecido conjuntivo.
Comum: mialgia
Incomum: dores nas costas, mialgia, dores nos membros
Anomalias sistémicas e medicamentosas no local.
Comum: mal-estar, edema periférico
Anormalidades digestivas.
Comum: dor abdominal
Combinação deste produto com fenofibrato.
Num estudo clínico multicêntrico, duplo-cego e controlado por placebo em doentes com hiperlipidemia mista, foram tratados 625 doentes durante 12 semanas, dos quais 576 foram prolongados por 48 semanas. Ezetimibe em combinação com fenofibrato foi bem tolerado. O estudo não foi concebido para comparar eventos raros entre grupos de tratamento. A incidência (intervalo de confiança de 95%) de elevações clinicamente significativas em transaminases séricas [mantidas >3 vezes o limite superior do normal (ULN)] foi de 4,5% (1,9,8,8) e 2,7% (1,2,5,4) só com fenofibrato e em combinação com fenofibrato, respectivamente (ajustado para tratamento). A incidência da colecistectomia foi de 0,6% (0,0,3,1) e 1,7% (0,6,4,0), respectivamente (ver [Precauções]). O número de pacientes neste estudo sobre ezetimibe ou fenofibrato sozinho ou em combinação com ambos não foi suficiente para avaliar o risco de doença da vesícula biliar. Não houve elevação de CPK > 10 vezes ULN em nenhum dos grupos deste estudo.
Este produto foi utilizado em combinação com simvastatin em
Pacientes com doença arterial coronária
No estudo Ezetimibe/Simvastatin International Efficacy Trial (IMPROVE-IT), um total de 18.144 pacientes com doença arterial coronária foram tratados com ezetimibe/simvastatin 10/40 mg (n=9067, dos quais 6% foram doseados até ezetimibe/simvastatin 10/80 mg) ou simvastatin 40 mg (n=9077, dos quais 27% foram doseados até simvastatin 80 mg). up-regulated to simvastatin 80mg) com perfis de segurança semelhantes durante um período de seguimento mediano de 6,0 anos. A proporção de descontinuações devidas a reacções adversas foi de 10,6% no grupo de tratamento ezetimibe/simvastatina e 10,1% no grupo de tratamento simvastatina. A incidência da miopatia foi de 0,2% no grupo de tratamento ezetimibe/simvastatina e de 0,1% no grupo simvastatina. A rabdomiólise foi definida como fraqueza muscular inexplicada ou dor com soro CK ≥ 10 vezes ULN ou dois testes consecutivos para CK ≥ 5 and<10 vezes ULN. A incidência de rabdomiólise foi de 0,1% no grupo tratado com ezetimibe/simvastatina e de 0,2% no grupo simvastatina. A rabdomiólise foi definida como fraqueza muscular inexplicada ou dor com soro CK ≥ 10 vezes ULN com manifestações de lesão renal, ou duas CK ≥ 5 e <10 vezes ULN com manifestações de lesão renal, ou CK ≥ 10.000 UI/L sem manifestações de lesão renal. A incidência de elevações consecutivas de transaminases (≥3-fold ULN) foi de 2,5% no braço de tratamento ezetimibe/simvastatin e 2,3% no braço de tratamento simvastatin. (Ver [Precauções]). As reacções adversas relacionadas com a vesícula biliar foram de 3,1% e 3,5% no grupo de tratamento ezetimibe/simvastatina e no grupo de tratamento simvastatina, respectivamente. A incidência de colecistectomia hospitalar foi de 1,5% em ambos os grupos. A proporção de doentes diagnosticados com cancro (qualquer nova malignidade) durante o período do estudo foi de 9,4% e 9,5% no grupo de tratamento ezetimibe/simvastatina versus o grupo de tratamento simvastatina, respectivamente.
Pacientes com doença renal crónica
No Estudo da Protecção do Coração e Renal (SHARP), mais de 9000 pacientes com doença renal crónica foram tratados com ezetimibe 10mg diários em combinação com simvastatina 20mg (n=4650) ou placebo (n=4620) por um período de seguimento médio de 4,9 anos. As taxas de descontinuação devido a eventos adversos foram semelhantes nos grupos ezetimibe combinados com simvastatina e placebo, 10,4% contra 9,8%, respectivamente; a incidência de miopatia/rhabdomyolysis foi de 0,2% e 0,1%, respectivamente, e a proporção de doentes com elevações persistentes de transaminase (>3 vezes ULN) foi de 0,7% e 0,6% nos grupos de tratamento com simvastatina e ezetimibe e placebo, respectivamente. (Ver [Cuidado]). Neste ensaio clínico, não foi observado qualquer aumento estatisticamente significativo na incidência de eventos adversos pré-definidos, incluindo cancro (9,4% e 9,5% na combinação deste produto com os grupos de tratamento com sinvastatina e placebo, respectivamente), hepatite, remoção da vesícula biliar ou complicações da vesícula biliar, ou pancreatite.
Pacientes pediátricos (6 a 17 anos)
Num estudo que incluiu doentes pediátricos (6 a 10 anos de idade) com hipercolesterolemia heterozigótica familiar ou não familiar (n=138), a segurança e tolerabilidade dos doentes pediátricos tratados com este produto eram semelhantes às dos doentes adultos (ver [Dosagem pediátrica] e [Ensaios clínicos], Estudos clínicos em doentes pediátricos (6 a 17 anos de idade)). A segurança e eficácia deste produto em combinação com simvastatina foi avaliada num estudo que incluiu pacientes adolescentes (10 a 17 anos de idade, n=248) com hipercolesterolemia familiar heterozigótica. Os pacientes adolescentes que receberam este produto em combinação com a sinvastatina tiveram um perfil de efeito adverso semelhante ao dos pacientes adultos.
Indicadores de laboratório.
Só nos estudos clínicos controlados deste produto, a incidência de elevações de transaminase (ALT e/ou AST ≥ 3 vezes ULN) após a administração deste produto (0,5%) foi semelhante à do placebo (0,3%). No estudo de combinação deste produto com estatinas, a incidência de elevação da transaminase foi de 1,3% em pacientes que tomaram este produto em combinação com uma estatina e 0,4% em pacientes que tomaram uma estatina sozinhos. Esta elevação da transaminase não é clinicamente manifesta e não está associada à colestase e cai para valores normais após interrupção ou continuação do tratamento.
As elevações de CPK (≥10 vezes ULN) ocorreram a uma taxa semelhante em pacientes que tomavam placebo ou estatinas sozinhos ou em combinação com estatinas, respectivamente.
Reacções adversas relatadas após a comercialização (ignorando a avaliação da causalidade).
Anormalidades do sangue e do sistema linfático: trombocitopenia
Anormalidades do sistema nervoso: vertigens; anomalias sensoriais
Anormalidades do sistema digestivo: pancreatite; obstipação
Anormalidades da pele e do sistema subcutâneo: eritema multiforme
Anormalidades musculoesqueléticas e do tecido conjuntivo: mialgia; miopatia/rabdomiólise (ver [Precauções]).
Anomalias sistémicas e anomalias do local de administração: fraqueza.
Anormalidades do sistema imunitário: reacções de hipersensibilidade, incluindo reacções alérgicas, edema angioneurotico, erupções cutâneas e urticária.
Anormalidades do sistema hepático: hepatite; cálculos biliares; colecistite.
Anomalias mentais: depressão.
Contra-indicações]
Hipersensibilidade a qualquer um dos ingredientes deste produto.
Este produto está contra-indicado em combinação com inibidores de HMG-CoA redutase em doentes com doença hepática activa, ou elevação persistente inexplicada de transaminases séricas.
Todos os inibidores de HMG-CoA redutase são restritos para uso em mulheres durante a gravidez e lactação. Quando este produto é utilizado em combinação com tais medicamentos em mulheres com potencial parto, deve ser consultado o produto inibidor da HMG-CoA redutase inserido (ver [Utilização em Mulheres Grávidas e Lactantes]).
Precauções]
Quando este produto for utilizado em combinação com uma estatina ou fenofibrato, consultar as instruções de utilização dessa estatina ou fenofibrato.
Enzimas hepáticas
Em estudos controlados deste produto em combinação com estatinas, foram observadas elevações persistentes de transaminases de soro (≥3 vezes ULN). Por conseguinte, quando este produto é utilizado em combinação com uma estatina, a função hepática deve ser medida antes do tratamento e o produto inserido para a estatina deve ser consultado.
O estudo IMPROVE-IT incluiu 18.144 pacientes com doença arterial coronária aleatorizados para tratamento com ezetimibe/simvastatina 10/40 mg/dia (n=9067) ou simvastatina 40 mg/dia (n=9077). O período médio de seguimento foi de 6,0 anos e a incidência de elevações em série de transaminases (≥3 vezes ULN) foi de 2,5% no grupo de tratamento ezetimibe/simvastatina e 2,3% no grupo de tratamento simvastatina. (Ver [Reacções adversas]).
Músculo esquelético
Em estudos clínicos, a aplicação deste produto não aumentou a incidência de miopatia ou rabdomiólise em comparação com o grupo de controlo (apenas placebo ou estatina). A miopatia e a rabdomiólise são efeitos adversos conhecidos das estatinas e outros medicamentos que reduzem os lípidos. Em estudos clínicos, a incidência de CPK > 10 vezes ULN foi de 0,2% no braço de tratamento com este produto e 0,1% no braço de placebo, e 0,1% na combinação deste produto com estatinas e 0,4% só com estatinas. Foram relatados casos de miopatia e rabdomiólise desde a introdução deste produto (não é claro se a miopatia e a rabdomiólise estão relacionadas com drogas). A maioria dos pacientes que desenvolveram rabdomiólise estavam a tomar estatinas antes de tomarem este produto. No entanto, foram relatados casos muito raros de rabdomiólise quando este produto é utilizado sozinho ou em combinação com medicamentos conhecidos por aumentar o risco de rabdomiólise. Todos os pacientes devem ser informados do risco de rabdomiólise no início do tratamento com este produto e devem ser aconselhados a comunicar prontamente qualquer mialgia inexplicada, sensibilidade ou fraqueza. Se um paciente for diagnosticado ou suspeito de miopatia, este produto e qualquer estatina que esteja a ser utilizada em combinação devem ser imediatamente descontinuados. A presença destes sintomas e um nível de CPK >10 vezes ULN indica a ocorrência de miopatia.
O estudo IMPROVE-IT incluiu 18.144 pacientes com doença arterial coronária aleatorizados para tratamento diário com ezetimibe/simvastatina 10/40 mg (n=9067) ou simvastatina 40 mg (n=9077), com uma incidência mediana de miopatia de 0,2% no grupo de tratamento com ezetimibe/simvastatina e 0,1% no grupo de tratamento com simvastatina durante um seguimento mediano de 6,0 anos. A miopatia foi definida como fraqueza muscular inexplicada ou dor com soro CK ≥ 10 vezes ULN ou dois testes consecutivos para CK ≥ 5 e<10 vezes ULN. a incidência de rabdomiólise foi de 0,1% no grupo de tratamento ezetimibe/simvastatina e de 0,2% no grupo simvastatina. A rabdomiólise foi definida como fraqueza muscular inexplicável ou dor com soro CK ≥ 10 vezes ULN com manifestações de lesão renal, ou duas CK ≥ 5 e&lt consecutivas;10 vezes ULN com manifestações de lesão renal, ou CK ≥ 10.000 UI/L sem manifestações de lesão renal. (Ver [Reacções adversas]).
Insuficiência hepática
Dado que os efeitos da aplicação a longo prazo de ezetimibe em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave não são conhecidos, não é recomendado para tais pacientes (ver [Farmacocinética]).
Betabloqueadores
A segurança e eficácia deste produto em combinação com fibratos que não o fenofibrato não foi estabelecida e, portanto, a combinação destes dois medicamentos (excepto o fenofibrato) não é recomendada.
Fenofibrado
Se houver suspeita de cálculos biliares em doentes a tomar ezetimibe e fenofibrato, são indicadas investigações sobre a vesícula biliar e outros medicamentos devem ser considerados para a terapia de redução de lípidos (ver [Reacções adversas] e as instruções sobre fenofibrato).
Cyclosporine
Este produto deve ser utilizado com cautela durante a utilização de ciclosporina. As concentrações de ciclosporina devem ser monitorizadas nos doentes que recebem este produto em combinação com ciclosporina.
Anticoagulantes
Se este produto for utilizado em combinação com warfarina, outros anticoagulantes à base de cumarina ou fluindanediona, a Relação Internacional Normalizada (INR) deve ser controlada adequadamente.
Utilização em mulheres grávidas e lactantes].
Não existe informação clínica sobre a utilização durante a gravidez. Estudos com animais não demonstraram efeitos adversos directos ou indirectos na gravidez, desenvolvimento embrionário e fetal, parto ou desenvolvimento neonatal após o nascimento. Contudo, deve ser utilizado com cautela nas mulheres grávidas.
Em estudos em ratos grávidas, não foram observados efeitos teratogénicos embrionários ou fetais em combinação com lovastatina, sinvastatina, pravastatina e atorvastatina. Em estudos com coelhos grávidas, verificou-se a ocorrência de um pequeno número de malformações do esqueleto.
Em estudos em ratos, verificou-se que o ezetimibe era excretado do leite materno de rato. É incerto se o ezetimibe é excretado no leite materno humano e por isso não deve ser utilizado em mulheres amamentadoras a menos que se possa demonstrar que os benefícios potenciais superam os riscos potenciais para o bebé.
Uso Pediátrico]
A farmacocinética deste produto em pacientes pediátricos ≥6 anos de idade são semelhantes aos dos pacientes adultos. Não existem dados farmacocinéticos disponíveis para a população pediátrica com menos de 6 anos de idade. A segurança e eficácia deste produto foi avaliada num ensaio clínico controlado de 12 semanas em doentes de 6 a 10 anos com hipercolesterolemia heterozigótica familiar ou não-familiar. As características das reacções adversas em crianças tratadas com este produto eram semelhantes às dos pacientes adultos tratados com este produto. Neste estudo não foram detectados quaisquer efeitos no crescimento ou maturação sexual em geral em rapazes ou raparigas. Contudo, os efeitos do ezetimibe no crescimento e maturação sexual após um período de tratamento de mais de 12 semanas não foram estudados. (Ver [DOSAGEM]; [REACÇÕES ADVERSAS]; e [ENSAIOS CLÍNICOS], Estudos clínicos em doentes pediátricos (6 a 17 anos de idade).
Num ensaio clínico controlado em rapazes e raparigas adolescentes (pelo menos um ano após a menarca), a segurança e eficácia da combinação deste produto com sinvastatina foi avaliada em pacientes com idades compreendidas entre os 10 e os 17 anos com hipercolesterolemia familiar heterozigótica. Os pacientes adolescentes tratados com este produto e até 40 mg/dia de sinvastatina tiveram um perfil de efeito adverso semelhante ao dos pacientes adultos tratados com este produto e a sinvastatina. Neste estudo controlado, não foram detectados efeitos sobre o crescimento ou maturação sexual em rapazes ou raparigas adolescentes, nem houve quaisquer efeitos sobre a duração do ciclo menstrual em raparigas. (Ver [DOSAGEM]; [REACÇÕES ADVERSAS]; e [ENSAIOS CLÍNICOS] para estudos clínicos em doentes pediátricos (6 a 17 anos de idade).
[Uso geriátrico].
As concentrações plasmáticas de ezetimibe total (ezetimibe + ezetimibe glucosinolato) foram duas vezes mais elevadas em doentes idosos (>65 anos) do que em doentes mais jovens (18-45 anos). A extensão e segurança da redução do LDL-C após a dosagem não diferiu significativamente entre pacientes mais velhos e mais novos. Por conseguinte, não é necessário qualquer ajuste da dose em pacientes idosos.
Interacções medicamentosas]
Estudos pré-clínicos não mostraram indução de enzimas metabolizadoras do citocromo P450. Não foram identificadas interacções farmacocinéticas clinicamente significativas com fármacos conhecidos por serem metabolizados pelo citocromo P450, 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, 3A4 ou trans-N-acetylases.
Este produto não afectou a farmacocinética do aminofeno, dextrometorfano, digoxina, contraceptivos orais (etinilestradiol e levonorgestrel), glipizida, toluenesulfonilureia ou midazolam quando usado em combinação com estes medicamentos. Quando a cimetidina foi combinada com este produto, a cimetidina não afectou a biodisponibilidade deste produto.
Antiácidos: A administração concomitante de antiácidos reduz a taxa de absorção mas não afecta a biodisponibilidade deste produto. Esta redução na taxa de absorção não é clinicamente significativa.
Desipramina: A administração concomitante de desipramina reduz a AUC média de ezetimibe total em aproximadamente 55%. Quando este produto é adicionado à bilirrubicina para melhorar o efeito de redução do LDL-C, a melhoria pode ser reduzida devido às interacções acima mencionadas.
Cyclosporine: Num estudo, a AUC média de ezetimibe total aumentou 3,4 vezes (intervalo 2,3-7,9 vezes) em 8 pacientes de transplante renal com depuração de creatinina >50 ml/min e em doses estáveis de ciclosporina, após uma dose única de 10 mg de ezetimibe, em comparação com uma população saudável num outro estudo (n=17). Num outro estudo, um paciente com insuficiência renal grave (clearance de creatinina 13,2 ml/min/1,73m2) tratado com múltiplos medicamentos, incluindo ciclosporina, teve um aumento de 12 vezes na exposição total a ezetimibe em comparação com os controlos. Num estudo cruzado fase II de 12 sujeitos saudáveis, cada um recebeu 20 mg deste produto diariamente durante 8 dias e uma dose única de 100 mg de ciclosporina durante 7 dias resultou num aumento de 15% na média da AUC de ciclosporina em comparação com a ciclosporina sozinha (intervalo de -10% a +51%).
Betabloqueadores: Não foram realizados estudos sobre a combinação deste produto com betabloqueadores que não o fenofibrato.
Os beta-bloqueadores podem aumentar a concentração de colesterol na bílis e contribuir para o desenvolvimento da colelitíase. Em estudos pré-clínicos em cães, descobriu-se que este produto aumentava os níveis de colesterol na bílis. A combinação deste produto com fenofibrato não é recomendada neste momento até que estudos relevantes tenham sido conduzidos.
Fenofibrato: Em estudos farmacocinéticos, o fenofibrato aumentou as concentrações totais de ezetimibe aproximadamente 1,5 vezes quando co-administrado com o fenofibrato. Se houver suspeita de cálculos biliares enquanto o paciente recebe este produto em combinação com fenofibrato, são indicados o exame da vesícula biliar e a consideração de outras opções de fármacos para a terapia de redução de lípidos.
Gemfibrozil: Em estudos farmacocinéticos, gemfibrozil aumentou as concentrações totais de ezetimibe aproximadamente 1,7 vezes quando este produto foi co-administrado com gemfibrozil. Não estão disponíveis dados clínicos.
Estatinas: Não foram observadas interacções farmacocinéticas clinicamente significativas em combinação com atorvastatina, sinvastatina, pravastatina, lovastatina, fluvastatina e rasulvastatina.
Anticoagulantes: Estudos em 12 homens saudáveis demonstraram que a co-administração deste produto (10 mg/dia) com warfarina ou fluoxetina não afectou significativamente a biodisponibilidade ou o tempo de coagulação da warfarina. Foi relatado um aumento da taxa de normalização internacional em pacientes que receberam este produto em combinação com a warfarina desde a sua introdução. A maioria destes pacientes estava também a receber outros medicamentos.
[Overdose de drogas].
Em estudos clínicos, 15 indivíduos saudáveis tomaram 50 mg deste produto diariamente durante 14 dias consecutivos, 18 pacientes com hipercolesterolemia primária tomaram 40 mg deste produto diariamente durante 56 dias consecutivos, e 27 pacientes com glutationemia congénita pura tomaram 40 mg deste produto diariamente durante 26 semanas e geralmente toleraram-no bem.
Houve algumas notificações de overdose, a maioria das quais não resultou em reacções adversas, e nenhuma das reacções adversas notificadas foi grave. O tratamento sintomático e de apoio deve ser administrado em casos de overdose.
Ensaios clínicos]
Os dados de estudos clínicos ultramarinos demonstraram que
Hipercolesterolemia primária
Administrado individualmente
Em dois estudos multicêntricos, duplo-cegos, controlados por placebo, de 12 semanas, 1719 doentes com hipercolesterolemia primária foram tratados com 10 mg deste produto diariamente. Reduziu significativamente o TC, LDL-C, Apo B e TG e aumentou o HDL-C (ver Quadro 1). A redução do LDL-C foi consistente entre doentes de diferentes idades, sexos, raças e níveis de LDL-C de base. Não teve efeito nas concentrações plasmáticas de vitaminas lipolíticas A, D e E, não teve efeito no tempo de protrombina e não teve efeito na produção de esteróides adrenocorticais.
Quadro 1 Valores médios das alterações de cada índice em doentes com hipercolesterolemia primária tratados com este produto
(% de variação média em relação aos valores de base)
Grupo de tratamento N TC LDL-C Apo B TGa HDL-C
Ensaio 1 Placebo 205 +1 +1 +1 -1 -1 -1 -1 -1 Este produto 622 -12 -18 -18 -15 -7 +1 Ensaio 2 Placebo 226 +1 +1 +1 -1 -1 +1 +2 -2 Este produto 666 -12 -18 -16 -9 +1 Dados totais (Ensaio 1&2) Placebo 431 0 +1 -2 0 -2 Este produto 1288 -13 -18 -18 -16 -8 +1a vs TG, como mediana % de mudança em relação à linha de base valores comparados com a mediana % de mudança.
Este produto em combinação com uma estatina
Este produto foi combinado com uma estatina de início
Em quatro estudos multicêntricos, duplo-cegos, controlados por placebo, de 12 semanas, 1187 doentes com hipercolesterolemia primária foram tratados com 10 mg deste produto sozinho ou em combinação com diferentes doses de atorvastatina, sinvastatina, pravastatina e lovastatina diariamente. O efeito de redução adicional do LDL-C nos doentes do grupo de tratamento combinado era independente do tipo e da dose da estatina. O efeito de redução do LDL-C deste produto em combinação com a menor dose de estatinas foi superior ao de uma dose elevada de estatinas apenas (ver Quadro 2).
Quadro 2 Variação média em % das concentrações de plasma LDL-C em pacientes sobre a combinação em relação aos valores de base
Atorvastatin Simvastatin Pravastatin Lovastatin
Estudo Estudo Estudo Estudo Estudo
Placebo + 4-1-10 Benadryl-20-19-20-1910 mg Statin-37-27-21-20 Benadryl + 10 mg Statin-53-46-34-3420 mg Statin-42-36-23-26 Benadryl + 20 mg Statin-54-46-40-4140 mg Statin-45-38-31-30 Benadryl + 40 mg statin-56-56-42-4680 mg statin-54-45–este produto + 80 mg statin-61-58–Dados totais: todas as doses de estatina-44-36-25-25-Dados totais: todo este produto + doses de estatina-56-51-39-40Na análise global deste produto em combinação com estatinas, este produto teve um efeito de redução no TC, Apo B, e TG, e um aumento do HDL-C (Tabela 3).
Quadro 3 % de variação média em TC, Apo B, TG, HDL-C na análise agrupada em comparação com valores de base
TC Apo B TGa HDL-C
Este produto + Atorvastatin -41 -45 -33 +7 Atorvastatin sozinho -32 -36 -24 +4 Este produto + Simvastatin -37 -41 -29 +9 Simvastatin sozinho -26 -30 -20 +7 Este produto + Pravastatin -27 -30 -21 +8 Pravastatin sozinho -17 -20 -14 +7 Este produto + Lovastatin -29 -33 -25 +9 Lovastatin sozinho Com lovastatina -18 -21 -12 +4a vs TG, como mudança % mediana
A adição deste produto à aplicação da terapia com estatina
Num estudo clínico multicêntrico, duplo-cego, controlado por placebo durante 8 semanas, 769 pacientes com hipercolesterolemia primária que estavam a receber monoterapia com estatina mas ainda não tinham atingido o nível de LDL-C especificado pela NCEP (100 a 160 mg/dl, dependendo dos níveis de base) foram aleatorizados para adicionar posteriormente este produto ou placebo.
Entre os doentes que não atingiram os valores-alvo do CLDL com a terapia com estatina de base (aproximadamente 82%), a proporção de doentes que atingiram o CLDL no ponto final do estudo foi de 72% e 19% nos grupos de Benadryl e placebo, respectivamente.
Este estudo mostrou que a combinação deste produto com a terapia com estatina reduziu significativamente o TC de plasma, o LDL-C, o Apo B e o TG e aumentou o HDL-C (ver Quadro 4). O efeito deste produto em combinação com várias estatinas na redução do LDL-C foi semelhante.
Quadro 4 Variação média em cada índice após adição deste produto em doentes com hipercolesterolemia primária na terapia com estatina (variação média % em relação aos valores de base)
Tratamento (diário) N TC LDL-C Apo B TGb HDL-C
Tomar estatina + placebo 390 -2 -4(-6mg/dlc) -3 -3 +1 Tomar estatina + este produto 379 -17 -25(-36mg/dlc) -19 -14 +3a Proporção de doentes com várias estatinas: 40% atorvastatina, 31% simvastatina, 29% outros (pravastatina, fluvastatina, cerivastatina, lovastatina)
bMediana % de alteração na TG em relação aos valores de base.
cAlterar em LDL-C em relação aos valores de base (138 mg/dl basal LDL-C no grupo statin + este grupo de produtos e 139 mg/dl basal LDL-C no grupo statin + placebo)
Num estudo multicêntrico, duplo-cego, controlado por placebo, de 14 semanas, 621 pacientes com hipercolesterolemia primária que estavam a tomar atorvastatina e tinham LDL-C >130mg/dl foram aleatorizados em dois grupos, um recebendo atorvastatina 20mg diariamente e o outro recebendo atorvastatina 10mg + Benadryl 10mg diariamente. Em doentes não atingidos por colesterol LDL (LDL-C <100mg/dl), a dose foi aumentada para 80mg para monoterapia atorvastatina e para 40mg para atorvastatina combinada com este produto. o LDL-C de base média no grupo de tratamento combinado foi de 187mg/dl e 60% tinham hipercolesterolemia familiar heterozigótica (HeFH). No final do estudo, a taxa de realização do LDL-C era de 7% no grupo de monoterapia em comparação com 22% no grupo de terapia combinada, uma diferença altamente significativa. A taxa de redução do LDL-C na semana 4 já era significativamente diferente entre os dois grupos (24% no grupo de combinação e 9% no grupo de monoterapia). As taxas de obtenção e redução do LDL-C mostraram resultados semelhantes no subgrupo de pacientes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica.
Num estudo semelhante, 100 pacientes tratados com sinvastatina 20 mg não atingiram as metas de CLDL, com um grupo a receber sinvastatina + 10 mg deste produto e o outro grupo a duplicar a dose de sinvastatina, com resultados semelhantes ao estudo com atorvastatina descrito acima. Se houvesse uma diferença significativa na realização do LDL-C (3% no grupo de monoterapia simvastatina e 27% no grupo de terapia combinada). A redução média no LDL-C foi de 11% no grupo da monoterapia e de 24% no grupo da terapia combinada.
Combinação com fenofibrato
Num estudo clínico multicêntrico, duplo-cego e controlado por placebo que inscreveu doentes com hiperlipidemia mista, foram tratados 625 doentes durante 12 semanas, incluindo 576 doentes tratados durante até 1 ano. Os pacientes foram aleatorizados para receber placebo, apenas este produto, fenofibrato 160mg ou para receber este produto em combinação com 160mg de fenofibrato.
A combinação deste produto com fenofibrato reduziu significativamente TC, LDL-C, ApoB e não-HDL-C em comparação com o fenofibrato por si só. a redução percentual em TG e o aumento percentual em HDL-C foram comparáveis à monoterapia com fenofibrato, como se pode ver no Quadro 5.
Quadro 5 Efeito deste produto em combinação com fenofibrato em doentes com hiperlipidemia mista
(uma variação percentual média em relação aos valores de base após 12 semanas de tratamentob)
Tratamento (diário) NTCLDL-CApo BTGaHDL-CNon-HDL-C Placebo 6300-1-9+30 Benadryl 185-12-13-11-11+4-15 Fenofibrato 160mg 188-11-6-15-43+19-16 Benadryl + Fenofibrato 160mg 183-22-20-26-44+19 -30aTriglicéridos significam mudança percentual em relação à linha de base
bBaseline – nenhum medicamento para reduzir os lípidos
A melhoria dos níveis lipídicos a 1 ano de tratamento foi consistente com os dados apresentados acima às 12 semanas.
Estudo clínico em doentes pediátricos (6 a 17 anos)
Num estudo multicêntrico, duplo-cego e controlado, 138 [59 rapazes, (51 Tanner Fase I e 6 Tanner Fase II) e 79 raparigas (52 Tanner Fase I, 22 Tanner Fase II e 1 Tanner Fase III)] com idades entre os 6 e 10 anos (média de idade 8,3 anos) com hiper hiperfiliação familiar heterozigótica ou não-familiar os doentes colesterolemicos foram aleatorizados para receber 10 mg deste produto ou placebo durante 12 semanas. Critérios de inclusão: 1) nível de base LDL-C >159 mas <400 mg/dl; 2) história e apresentação clínica consistente com HeFH.
Na semana 12, este produto reduziu significativamente TC, LDL-C, Apo B e não-HDL-C em comparação com o grupo placebo. os resultados para TG e HDL- C foram semelhantes em ambos os grupos.
Quadro 6 Efeito deste produto em doentes pediátricos com hipercolesterolemia familiar heterozigótica
(% de mudança média de baseline-a não tratada)
Tratamento (dose diária) NTotal-CLDL-CApo BHDL-CTGaNon-HDL-C Semana 12 Este produto 85-21-28-22+2-6-26 Placebo 420-1-1+1+1+1+80a Para triglicéridos, média geométrica % mudança em relação à linha de base
bBaseline – sem aplicação de agente de redução de lípidos
Num estudo multicêntrico, duplo-cego e controlado, 142 rapazes e 106 raparigas pós-menarca (com 10 a 17 anos de idade (idade média de 14,2 anos)) com hipercolesterolemia familiar heterozigótica (HeFH) foram aleatorizados para receber ou a combinação deste produto e a monoterapia simvastatina ou simvastatina. Requisitos de entrada: 1) LDL-C entre 160 e 400 mg/dl na linha de base; 2) história e apresentação clínica consistente com HeFH. Os pacientes receberam 6 semanas de terapia combinada com este produto e sinvastatina (10mg, 20mg ou 40mg) ou monoterapia com sinvastatina (10mg, 20mg ou 40mg), seguidas de 27 semanas de terapia combinada com este produto e 40mg de sinvastatina, ou monoterapia com sinvastatina 40mg, e acesso aberto durante as 20 semanas seguintes a este produto e sinvastatina (10mg, 20mg ou 40mg) 40mg) terapia de combinação.
Na semana 6, o grupo de tratamento combinado ezetimibe simvastatin (todas as doses) reduziu TC, LDL-C, ApoB e não-HDL-C significativamente mais do que o grupo de monoterapia simvastatin (todas as doses), com resultados semelhantes para TG e HDL-C (ver Tabela 7). Na semana 33, ezetimibe combinado com sinvastatina teve um efeito mais significativo na redução de TC, LDL-C, Apo B, TG e não-HDL-C em comparação com a monoterapia simvastatina; o efeito de aumentar o HDL-C foi semelhante em ambos os grupos. Além disso, na semana 33, a proporção de pacientes que atingiram a meta ideal de LDL-C recomendada pela Academia Americana de Pediatria (AAP) (<110mg/dl) foi significativamente mais elevada no grupo de tratamento ezetimibe combinado com simvastatin (63%) do que no grupo de monoterapia simvastatin 40mg (27%). Na semana 53, a variação percentual média de lípidos em relação aos níveis de base no grupo tratado com a combinação deste produto e simvastatina (todas as doses) foram: -39 % (TC); -49 % (LDL-C), -23 % (Apo B), +3 % (HDL-C), -17 % (TG) e -46 % (não-HDL-C), respectivamente.
Tabela 7 Ezetimibe em combinação com simvastatina em pacientes adolescentes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica ( uma variação média % em relação ao nível de base sem tratamentosb)
Tratamento (dose diária) N Total-CLDL-CApo BHDL-CTGa Não-HDL-C Semana 6 Dados agrupados
Este produto + todas as doses de sinvastatina 126-38-49-39 + 7-17-47 Todas as doses de sinvastatina 120-26-34-27 + 6-12-33 Este produto + diferentes doses de sinvastatina
Este produto + sinvastatina 10mg43-37-47-37+4-18-44 Este produto + sinvastatina 20mg40-37-50-39+10-17-47 Este produto + sinvastatina 40mg43-40-52-41+6-13-49 Simvastatina em doses diferentes
10mg 39-23-30-23+3-4-28 20mg 39-26-34-27+10-12-33 40mg 42-30-39-29+7-20-37 Semana 33 Este produto + sinvastatina 40mg 126-42-54-43+5-20-51 Simvastatina 40mg 120-29-38-28+4-13- 36a Para os triglicéridos, variação mediana % na avaliação em relação à linha de base
bBaseline – sem aplicação de medicamentos para reduzir os lípidos
A segurança e eficácia deste produto em combinação com octreotídeo em doses superiores a 40 mg por dia não foi estudada em crianças. Este produto não foi estudado em pacientes com menos de 6 anos de idade. Não foram realizados estudos a longo prazo sobre a eficácia do tratamento com este produto em crianças para reduzir a morbilidade e mortalidade na vida adulta.
Hipercolesterolemia familiar pura e congénita
Num estudo duplo-cego, randomizado, de 12 semanas para avaliar a eficácia deste produto no tratamento da hipercolesterolemia familiar pura, foram inscritos 50 pacientes com diagnóstico clínico ou genotípico de hipercolesterolemia familiar pura, nem todos com colesterolemia LDL anormal e tratados com atorvastatina (40 mg) ou sinvastatina (40 mg). Os pacientes foram divididos em três grupos, um grupo recebeu atorvastatina (40mg) ou sinvastatina (80mg), um grupo recebeu este produto 10mg + atorvastatina (40mg) ou sinvastatina (40mg) e o outro grupo recebeu este produto 10mg + atorvastatina (80mg) ou sinvastatina (80mg). Os resultados são apresentados no Quadro 8 e indicam que a combinação deste produto com atorvastatina (40 ou 80 mg) ou sinvastatina (40 ou 80 mg) foi significativamente mais eficaz na redução do LDL-C do que a monoterapia com sinvastatina ou atorvastatina (40 mg – 80 mg).
Quadro 8 Efeito de redução do LDL-C deste produto em doentes com hipercolesterolemia subfamilial pura
(% de mudança média em relação à linha de base)
Tratamento (dose diária) NLDL-C atorvastatina (80 mg) ou sinvastatina (80 mg) 17-7 Este produto + atorvastatina (40,80 mg) ou sinvastatina (40,80 mg) 33-21 Análise de subgrupos: Este produto + atorvastatina (80 mg) ou sinvastatina (80 mg) 17-27 Prevenção de doenças cardiovasculares
Redução adicional nos resultados: O Ensaio Internacional de Ezetimibe/Simvastatina Eficácia (IMPROVE-IT) é um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por fármacos, que regista 18.144 pacientes no prazo de 10 dias após o início da síndrome coronária aguda (SCA) [enfarte agudo do miocárdio (IM) ou angina instável (UA)]. Os níveis de lípidos eram LDL-C ≤ 125 mg/dL ( ≤ 3,2 mmol/L) se os doentes não estivessem a receber terapia de redução de lípidos e LDL-C ≤ 100 mg/dL (≤ 2,6 mmol/L) se tivessem recebido terapia de redução de lípidos. Os pacientes foram distribuídos aleatoriamente numa proporção 1:1 ao grupo de tratamento ezetimibe/simvastatin 10/40 mg ( n = 9067 ) ou ao grupo de tratamento simvastatin 40 mg (n = 9077) com um período de seguimento mediano de 6,0 anos.
A idade média dos pacientes era 63,6 anos, 76% do sexo masculino, 84% branco e 27% diabético. O LDL-C médio na entrada do estudo foi de 80 mg/dL (2,1 mmol/L) em pacientes que receberam terapia de redução de lípidos (n=6390) e 101 mg/dL (2,6 mmol/L) em pacientes que não receberam terapia de redução de lípidos (n=11594). Antes da hospitalização, 34% dos doentes com SCA receberam estatinas. 1 ano mais tarde, o LDL-C médio era 53,2 mg/dL (1,4 mmo/L) no grupo de tratamento ezetimibe/simvastatina e 69,9 mg/dL (1,8 mmol/L) no grupo de monoterapia simvastatina. Os parâmetros lipídicos foram recolhidos de todos os pacientes tratados no estudo.
Os parâmetros primários foram morte cardiovascular, grandes eventos coronários (MCE: definido como ataque cardíaco não fatal, angina instável que requer hospitalização ou qualquer revascularização coronária após 30 dias de aleatorização) e o parâmetro composto de acidente vascular cerebral não fatal. Os resultados mostraram que a adição do tratamento ezetimibe à sinvastatina proporcionou um benefício adicional em comparação com a monoterapia simvastatina para o desfecho primário composto de morte cardiovascular, MCE e AVC não fatal (redução do risco relativo de 6,4%, p=0,016). 2572 pacientes no grupo de tratamento ezetimibe/simvastatina 9067 experimentaram o desfecho primário (Kaplan- 7 anos Meier (KM) taxa de eventos de 32,72%) e o ponto final primário ocorreu em 2742 de 9077 pacientes tratados com monoterapia simvastatin (taxa de eventos KM de 7 anos de 34,67%). (Ver Figura 1 e Quadro 9.) Espera-se que este ganho seja semelhante ao verificado com a combinação de outras estatinas que são eficazes na redução do risco de eventos cardiovasculares.
O efeito do tratamento ezetimibe/simvastatina foi consistente com os resultados globais em análises de subgrupos que incluíram sexo, idade, raça, história de diabetes, níveis lipídicos de base, tratamento prévio com estatinas, AVC prévio e hipertensão (ver Figura 2).
Figura 1: Efeito da ezetimibe/simvastatina no desfecho primário composto de morte cardiovascular, grandes eventos coronários e acidente vascular cerebral não fatal
Figura 2: Análise subgrupo do desfecho primário composto de morte cardiovascular, grandes eventos coronários e acidente vascular cerebral não fatal
Tabela 9 Eventos cardiovasculares primários no braço de tratamento para todos os pacientes aleatorizados no estudo IMPROVE-IT
Acabar a ezetimibe/simvastatina
10/40mg* (N=9067) Simvastatina
40mgœ
(N=9077) Taxa de risco (95% Cl) p-valor nK-M %╪nK-M %╪ Desfecho composto primário (morte cardiovascular, evento coronário importante e acidente vascular cerebral não fatal) 257232,72% 274234,67% 0,936 (0,887,0,988) 0,016 Desfecho composto secundário de eficácia Morte coronária, enfarte não fatal, 30 dias após aleatorização Revascularização coronária 132217,52% 144818,88% 0,912 (0,847,0,983) 0,016 Evento cardiovascular importante, acidente vascular cerebral não fatal, morte (todas as causas) 308938,65% 324640,25% 0,948 (0,903,0,996) 0,035 Morte cardiovascular, enfarte não fatal, necessidade de hospitalização para angina instável, revascularização, AVC não fatal 271634,49% 286936,20% 0,945 (0,897,0,996) 0,035 Composição do desfecho composto primário e selecção do desfecho de eficácia (primeira ocorrência do evento especificado em qualquer altura) Morte cardiovascular 5376,89% 5386,84% 1.000 (0,887 1,127) 0,997 Incidentes coronários graves: enfarte não fatal94512,77%108314,41%0,871 (0,798,0,950) 0,002 Coração instável que requer hospitalização
Angina 1562,06%1481,92%1,059(0,846,1,326)0,618 Revascularização coronária após 30 dias169021,84%179323,36%0,947(0,886,1,012)0,107 AVC não fatal2453,49%3054,24%0,802(0,678, 0,949) 0,010 Todos os tipos de enfarte do miocárdio (fatal e não fatal) 97713,13% 111814,82% 0,872 (0,800,0,950) 0,002 Todos os tipos de AVC (fatal e não fatal) 2964,16% 3454,77% 0,857 (0,734,1,001) 0,052 AVC não hemorrágico §2423,48%3054,23%0,793(0,670,0,939)0,007 AVC hemorrágico590,77%430,59%1,377(0,930,2.040)0,110 Morte por qualquer causa121515,36%123115,28%0,989(0,914,1.070) 0,782* 6% Dose aumentada regulada para ezetimibe/simvastatina 10/80mg
╪ 27% Dose ajustada para simvastatina 80mg.
╪ Taxa de eventos Kaplan-Meier estimada em 7 anos.
§ Inclui traços isquémicos ou traços do tipo a ser determinado.
Prevenção de eventos vasculares importantes em doentes com doença renal crónica (CKD )
O Estudo de Protecção do Coração e Renal (SHARP) é um estudo multinacional, aleatório, controlado por placebo, duplo-cego em 9438 doentes com doença renal crónica, dos quais 1/3 estavam em diálise na linha de base. No ano 1, os pacientes foram distribuídos aleatoriamente numa proporção de 4:4:1 para o grupo de combinação fixa ezetimibe 10mg simvastatin 20mg, o grupo placebo e o grupo simvastatin 20mg. o grupo de monoterapia simvastatin 1 ano foi concebido para comparar os efeitos de segurança e de redução de lípidos da ezetimibe em combinação com a simvastatin versus a simvastatin monoterapia simvastatin. Com 1 ano, o grupo de monoterapia simvastatin foi reatribuído à 1:1 aleatorização ao grupo de tratamento combinado fixo ezetimibe 10mg simvastatin 20mg e ao grupo placebo. Um total de 4650 pacientes foram atribuídos ao grupo de tratamento combinado ezetimibe 10mg simvastatin 20mg e 4620 ao grupo placebo com um tempo médio de seguimento de 4,9 anos. A idade média foi de 62 anos, 63% homem, 72% branco e 23% diabético. A taxa média estimada de filtração glomerular (eGFR) para os pacientes não dialisados foi de 26,5 mL/min/1,73m2 e não foram estabelecidos critérios de inclusão lipídica. A média do LDL-C na linha de base foi de 108 mg/dl. Após 1 ano, a redução do LDL-C em relação ao placebo foi de 26% no grupo de monoterapia simvastatina 20 mg e de 38% no grupo de tratamento combinado ezetimibe 10 mg simvastatina 20 mg. A meio do estudo (2,5 anos), a redução média do LDL-C para todos os pacientes do grupo combinado foi de 32% em comparação com o grupo placebo. Os resultados dos testes lipídicos incluíram todos os pacientes que já não estavam a tomar os medicamentos em estudo.
O ponto final primário do estudo SHARP foi uma análise de intenção de tratamento comparando “grandes eventos vasculares” (MVE; definido como enfarte não fatal, morte cardíaca súbita, acidente vascular cerebral ou qualquer revascularização) em doentes do grupo de tratamento combinado ezetimibe simvastatin (n=4193) ou do grupo placebo (n=4191) na aleatorização. A análise do parâmetro secundário incluiu componentes do parâmetro composto para toda a pós-randomização (na linha de base do estudo ou 1 ano) em pacientes no braço de tratamento combinado ( n=4650) ou braço placebo ( n=4620) deste produto e simvastatina.
Os resultados do parâmetro primário mostraram que a combinação deste produto com a sinvastatina reduziu significativamente o risco de grandes eventos vasculares (749 grandes eventos vasculares no grupo placebo e 639 na combinação deste produto com a sinvastatina), com uma redução do risco relativo de 16% (p=0,001) (ver Figura 3).
A redução do risco do ponto final composto dos principais eventos vasculares foi consistente com os resultados para subgrupos predefinidos na linha de base (melhores valores na combinação deste produto e sinvastatina do que no grupo placebo), incluindo: idade, sexo, diálise versus não diálise, eGFR, diabetes, doença aterosclerótica pré-existente, tensão arterial, ou tertil dos níveis de CLDL de linha de base.
Figura 3:Efeito da combinação deste produto e da sinvastatina sobre o risco de eventos vasculares importantes como ponto final primário
Principais eventos vasculares
Em risco Grupo Placebo 419138073495317724191239 Ezetimibe/Simvastatin 419338683567327325011232 Os componentes do MVE em todos os pacientes aleatorizados são mostrados na Tabela 10.A combinação deste produto com a sinvastatina reduziu significativamente o risco de AVC e qualquer revascularização e o efeito da combinação deste produto com a sinvastatina em pacientes não-fatais Havia uma vantagem numérica não significativa para ataques cardíacos não fatais e morte cardíaca súbita.
Quadro 10 Principais eventos vasculares em todos os pacientes aleatorizados em SHARP no grupo de tratamentoa
Resultado Este produto 10 mg em combinação com simvastatin 20 mg (N=4650) Placebo
(N=4620) Relação de risco
(95% Cl) Valor P Eventos vasculares maiores 701 (15,1%) 814 (17,6%) 0,85 (0,77-0,94) 0,001 MI 134 não fatal (2,9%) 159 (3,4%) 0,84 (0,66-1,05) 0,12 Morte cardíaca 253 (5,4%) 272 (5,9%) 0,93 ( 0,78-1,10) 0,38 Qualquer curso 171 (3,7%) 210 (4,5%) 0,81 (0,66-0,99) 0,038 Curso não-hemorrágico 131 (2,8%) 174 (3,8%) 0,75 (0,60-0,94) 0,011 Curso hemorrágico 45 (1,0%) 37 (0,8%) 1,21 (0,78 -1,86) 0,40 Qualquer revascularização284 (6,1%) 352 (7,6%) 0,79 (0,68-0,93) 0,004 Evento aterosclerótico maior (MAE)b526 (11,3%) 619 (13,4%) 0,83 (0,74-0,94) 0,002a Para todos os pacientes aleatoriamente atribuídos a este produto na linha de base ou no ano 1 em combinação com Análise da intenção de tratamento de pacientes com SHARP no braço de tratamento combinado simvastatin ou no braço placebo.
O bMAE foi definido como o ponto final composto de ataque cardíaco não fatal, morte coronária, acidente vascular cerebral não hemorrágico ou qualquer revascularização.
Glutathionemia congénita pura (fitoesterolémia)
Um estudo avaliou a eficácia deste produto no tratamento da subglutaminose pura. Neste estudo multicêntrico, duplo-cego, controlado por placebo, de 8 semanas, 37 pacientes com glutathionemia congénita pura foram atribuídos aleatoriamente ao grupo que tomou 10 mg deste produto (n=30) e ao grupo placebo (n=7). Este produto reduziu significativamente o glutationa e os esteróis de violação em 21% e 24%. Os pacientes do grupo placebo tiveram um aumento de 4% e 3% em glutationa e estupradorol, respectivamente. No estudo, este produto reduziu gradualmente os níveis de glutosterol e fitoesterol.
Não houve diferença no grau de redução de glutationa e nabasterol em pacientes que receberam tanto quelante ácido biliar como este produto (n=8) em comparação com os que receberam apenas este produto (n=21).
Farmacologia e Toxicologia
Efeitos farmacológicos
Ezetimibe reduz os níveis de colesterol no sangue ao inibir a absorção do colesterol no intestino delgado. O alvo molecular de ezetimibe demonstrou ser o portador de esterol Niemann-Pick C1-like1 (NPC1L1), que está associado à absorção intestinal de colesterol e fitoesteróis. O Ezetimibe liga-se à borda da escova do epitélio das vilosidades do intestino delgado e inibe a absorção do colesterol, reduzindo assim o transporte do colesterol do intestino delgado para o fígado, resultando numa redução do armazenamento do colesterol hepático e, consequentemente, num aumento da eliminação do colesterol peri-espinhal do sangue.
Estudos toxicológicos
Genotoxicidade.
O teste In vitro Ames com Salmonella e E. coli, o teste de aberração cromossómica do sangue periférico humano (com ou sem activação metabólica), e o teste do micronúcleo do rato foram negativos. Toxicidade reprodutiva:
Não se observaram efeitos significativos sobre a fertilidade em ratos administrados oralmente com ezetimibe em doses até 1000 mg/kg/dia em machos ou fêmeas (com base na AUCo-24hr total de ezetimibe, aproximadamente 7 vezes a dose de exposição humana de 10 mg/dia). Carcinogenicidade.
Ezetimibe foi administrado oralmente a ratos em doses até 1500 mg/kg/dia em machos e 500 mg/kg/dia em fêmeas (com base na dose total de ezetimibe AUCo-24hr, aproximadamente 20 vezes a exposição humana de 10 mg/dia) durante 104 semanas por adulteração; foram administrados ezetimibe oralmente a ratos em doses até 500 mg/kg/dia por adulteração (com base na dose total de ezetimibe AUCo-24hr, aproximadamente 150 vezes a dose humana de 10 mg/dia) durante 104 semanas e não foi observado qualquer aumento significativo na incidência de tumores.
[Farmacocinética].
Absorção
Após administração oral, ezetimibe é rapidamente absorvido e extensivamente ligado a glucosinolatos fenólicos farmacologicamente activos (ezetimibe-glucosinolatos). O conjugado ezetimibe-glucosinolato atinge o seu pico médio de concentração plasmática (Cmax) dentro de 1 a 2 horas após a dosagem, enquanto o ezetimibe atinge o seu pico médio de concentração plasmática em 4 a 12 horas. Como ezetimibe é insolúvel em meios aquosos para injecção, a sua biodisponibilidade absoluta não pode ser medida.
A biodisponibilidade oral de ezetimibe 10 mg não foi afectada pela sua administração com alimentos (dieta rica em gordura ou sem gordura). Este produto pode ser tomado com ou sem alimentos.
Distribuição
A ligação das proteínas plasmáticas do conjugado ezetimibe e ezetimibe-glucosinolato foi de 99,7% e 88-92% respectivamente.
Metabolismo
Ezetimibe está principalmente ligado a glucosinolatos no intestino delgado e no fígado (reacção de fase II) e é subsequentemente excretado pela bílis e rins. Uma quantidade muito pequena de ezetimibe foi metabolizada oxidativamente (reacção de fase I) em todas as espécies estudadas. Os conjugados Ezetimibe e ezetimibe-glucosinolate foram os principais derivados de drogas detectados no plasma, representando 10-20% e 80-90% da concentração total de drogas no plasma, respectivamente. A eliminação dos conjugados ezetimibe e ezetimibe-glucosinolate do plasma foi lenta, sugerindo uma circulação enterohepática significativa. A meia-vida dos conjugados de ezetimibe e ezetimibe-glucosinolate é de aproximadamente 22 horas.
Autorização
Após administração oral de 14C-ezetimibe (20 mg) a sujeitos, a ezetimibe total representou aproximadamente 93% da radioactividade total do plasma. Aproximadamente 78% e 11% da radioactividade administrada foi recuperada de fezes e urina respectivamente durante o período de recolha de 10 dias. 48 horas mais tarde, não foi detectada qualquer radioactividade no plasma.
Insuficiência hepática
A AUC total de ezetimibe aumentou aproximadamente 1,7 vezes em comparação com a população normal em doentes com insuficiência hepática ligeira (Child-Pugh score 5 ou 6) após a administração de uma dose única de ezetimibe 10 mg. Num estudo de 14 dias de dosagem múltipla em doentes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh score 7 a 9), os doentes que tomavam 10 mg de ezetimibe diariamente tinham uma AUC total de ezetimibe 4 vezes superior nos dias 1 e 14 em comparação com a população normal. Não foi necessário ajuste da dose em pacientes com insuficiência hepática ligeira. O efeito do aumento da exposição a ezetimibe em doentes com insuficiência hepática moderada e grave (Child-Pugh score>9) não é conhecido e ezetimibe não é recomendado para utilização nestes doentes. (Ver [Contra-indicações] e [Precauções], Insuficiência Hepática).
Insuficiência renal
Os doentes com insuficiência renal grave (n=8; CrCl médio ≤ 30 mL/min/1,73 m²) tiveram um aumento de 1,5 vezes no total de ezetimibe AUC após uma dose única de ezetimibe 10 mg em comparação com indivíduos normais (n=9). No entanto, os resultados não foram clinicamente significativos. Por conseguinte, não foi necessário ajuste da dose em doentes com insuficiência renal.
No entanto, um paciente neste estudo (terapia de transplante renal multi-droga, incluindo ciclosporina) teve uma exposição ezetimibe total 12 vezes maior do que o normal.
Género
As concentrações totais de plasma ezetimibe foram ligeiramente elevadas nas mulheres em comparação com os homens (valor elevado <20%). A segurança da dosagem e o grau de redução do LDL-C após a dosagem foram semelhantes em doentes do sexo masculino e feminino. Por conseguinte, não é necessário qualquer ajuste de dose de acordo com o sexo.
Corrida
De acordo com uma meta-análise farmacocinética, não houve diferenças na farmacocinética deste produto entre negros e brancos.
Storage】Store num local selado a uma temperatura inferior a 30°C, protegido da luz.
Package】 Embalagem de alumínio-plástico, 20 mesas/caixa.
Caducidade: date】 18 meses.
Norma
Número de aprovação
[Titular da autorização de introdução no mercado
Nome da empresa: Hunan Fangsheng Pharmaceutical Co.
Endereço registado: No. 789, Estrada Lusong, Changsha, Província de Hunan
[Fabricante
Nome da empresa: Hunan Fangsheng Pharmaceutical Co.
Endereço de produção: No. 789, Estrada Lusong, Changsha, Província de Hunan
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