Embora a patogénese da espondilite anquilosante ainda não seja totalmente compreendida e ainda haja muita confusão sobre a gestão clínica da doença, nos últimos anos tem havido uma nova experiência considerável com novas estratégias para o seu tratamento, e em 2009 o 73º American College of Rheumatology informou sobre os mais recentes critérios de diagnóstico da espondilite anquilosante.
A espondilite anquilosante (AS) é uma doença inflamatória sistémica caracterizada pelo envolvimento da coluna vertebral e das articulações sacroilíacas. A maioria dos doentes apresenta clinicamente dores lombares inflamatórias, rigidez e limitação de movimentos, e alguns podem ter artrite periférica, telangiectasia tendinosa, oftalmopatia e outras manifestações extra-articulares. Embora os factores causais do AS ainda não sejam totalmente compreendidos e ainda haja muita confusão na gestão clínica, novas estratégias para o seu tratamento adquiriram uma experiência nova considerável nos últimos anos.
1. diagnóstico
1.1 Critérios de diagnóstico
O diagnóstico de AS baseia-se principalmente no diagnóstico clínico e nas manifestações de raios X. Os raios X da artrite sacroilíaca são classificados em 4 graus de acordo com o grau de lesão: grau I, suspeito; grau II, com artrite sacroilíaca ligeira; grau III, com artrite sacroilíaca moderada; grau IV, com anquilose articular. Actualmente, os critérios de Nova Iorque de 1966 ou os critérios revistos de Nova Iorque de 1984 ainda são utilizados no país e no estrangeiro.
1.1.1 1966 New York criteria Definite AS: Raio X confirmou sacroiliíte bilateral de grau III-IV com uma ou mais das seguintes manifestações clínicas: (i) movimento restrito em três direcções de flexão lombar, extensão e flexão lateral; (ii) história ou história actual de dores lombares baixas; (iii) mobilidade torácica (ao nível do 4º espaço entre as costelas) inferior a 2,5 cm ou sacroiliíte unilateral de grau III-IV ou sacroiliíte bilateral de grau II com item (i) ou (ii) + (iii). Possível AS: Artrite sacroilíaca de grau III-IV bilateral sem manifestações clínicas.
1.1.2 Os critérios de Nova Iorque, revistos em 1984 As condições de diagnóstico são
① dor lombar de pelo menos 3 meses de duração, com a dor a melhorar com a actividade mas não aliviada pelo repouso ;
(ii) Movimento restrito da coluna lombar na flexão anterior-posterior e lateral;
(iii) Extensão torácica inferior ao normal para a mesma idade e sexo;
(iv) Artrite sacroilíaca bilateral grau II-IV, ou artrite sacroilíaca unilateral grau III-IV. Se o paciente tiver ④ e qualquer 1 de ① a ③, respectivamente, o diagnóstico de AS é confirmado.
Definido AS: aqueles que cumprem os critérios radiológicos e 1 ou mais critérios clínicos. Provável AS: aqueles que cumprem 3 critérios clínicos ou aqueles que cumprem os critérios radiológicos sem quaisquer manifestações clínicas. Como os critérios radiológicos reflectem apenas alterações morfológicas na articulação sacroilíaca, a doença não está nas suas fases iniciais quando as alterações radiológicas estão presentes na articulação sacroilíaca. Clinicamente, alguns pacientes com um curso curto, ligeiro ou atípico da doença podem não satisfazer plenamente os critérios diagnósticos acima referidos para o SA e devem ser julgados com base em sintomas e sinais clínicos. Os critérios preliminares de diagnóstico da Spondyloarthropathies (SpA) europeia também podem ser consultados e aqueles que os cumprem são incluídos nesta categoria para diagnóstico e tratamento, com acompanhamento e observação.
As dores lombares inflamatórias (IBP) são um indicador importante dos critérios de classificação de SpA e AS. 2009 73º Annual American College of Rheumatology reportou que um novo conjunto de critérios foi recentemente recomendado para a definição de IBP, e para aqueles com <45 anos com dores lombares crónicas durante >3 meses, o seguinte sugere a IBP.
① rigidez matinal;
(ii) Melhoria com a actividade mas sem alívio em repouso;
③Waking a meio da noite, devido a dores lombares;
(iv) dor alternada na zona da anca. Estudos demonstraram que a presença de dois dos quatro testes acima referidos tem uma especificidade de 81,2% e uma sensibilidade de 70,3% para o diagnóstico de IBP, e a presença de três testes tem uma especificidade de >95%.
O Grupo de Trabalho Internacional sobre a Avaliação da Espondiloartrose (ASAS)
Os novos critérios de classificação da ASAS Axis SpA são: dores lombares baixas durante mais de 3 meses, idade <45 anos, raio-x ou ressonância magnética confirmada sacroiliíte mais pelo menos 1 manifestação de SpA, ou HLA?B27 positivo mais pelo menos 2 outras manifestações de SpA, incluindo IBP, artrite, tendinite (calcanhar), uveíte, falangite, psoríase erupção cutânea, doença de Crohn/colite urinária, boa resposta aos anti-inflamatórios não esteróides (AINEs), história familiar de SpA, positividade HLA?B27 e aumento dos níveis de proteína C-reactiva (CRP). Os novos critérios têm uma sensibilidade de 82,9% e uma especificidade de 84,4%. Os novos critérios podem classificar de forma fiável os pacientes em estudos clínicos e facilitar o diagnóstico de pacientes com S.p.A. de eixo médio que tenham dores lombares crónicas.
1.2 Diagnóstico diferencial
AS deve ser diferenciado das seguintes doenças: artrite reumatóide, hérnia discal, tuberculose, síndrome de osteomalacia idiopática difusa, osteitis densa ilíaca e outras espondiloartropatias.
2. opções e princípios de tratamento
Não há cura para o AS. Contudo, se os pacientes com SA forem diagnosticados prontamente e tratados adequadamente, os sintomas podem ser controlados e o prognóstico melhorado. Uma combinação de tratamentos não farmacológicos, farmacológicos e cirúrgicos deve ser utilizada para aliviar a dor e rigidez, controlar ou reduzir a inflamação, manter uma boa postura, prevenir a deformação da coluna ou articulações, e corrigir articulações deformadas se necessário, a fim de melhorar e melhorar a qualidade de vida do paciente.
2.1 Tratamento não farmacológico
Educar os doentes e as suas famílias sobre a doença. Aconselhar os pacientes que o exercício físico funcional cuidadoso e ininterrupto para obter e manter a melhor posição das articulações vertebrais, fortalecer os músculos paravertebrais e aumentar a capacidade pulmonar não é menos importante do que o tratamento farmacológico. De pé deve ser feito com o peito para cima, o abdómen enfiado e os olhos à sua frente o mais nivelados possível. O peito também deve ser mantido na posição vertical na posição sentada. Deve-se dormir numa cama dura, com mais posições supinas para evitar a promoção de uma posição de deformação por flexão. As almofadas devem ser curtas e devem ser descontinuadas em caso de envolvimento da coluna torácica superior ou cervical. Reduzir ou evitar actividades físicas que causam dor persistente. Medições regulares da altura e manter um registo da altura é uma boa medida para evitar uma curvatura precoce da coluna vertebral que não é facilmente detectada. Utilizar fisioterapia conforme necessário para dores nas articulações ou outros tecidos moles.
2.2 Tratamento medicamentoso
2.2.1 Anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) Os AINEs são tradicionalmente um dos principais medicamentos sintomáticos utilizados no tratamento do AS. Estes medicamentos previnem a síntese de prostaglandinas inibindo a actividade da redutase, que por sua vez produz um efeito anti-inflamatório que alivia rapidamente os doentes de dores lombares baixas e dores causadas por outros pontos de adesão, reduz a dor articular, o inchaço e a rigidez matinal e melhora a qualidade de vida. Desempenham um papel importante no alívio dos sintomas clínicos dos pacientes e na melhoria da sua qualidade de vida. No entanto, os efeitos adversos no tracto gastrointestinal (náuseas, vómitos, dor abdominal, distensão abdominal, falta de apetite e, em casos graves, ulceração péptica, hemorragia e perfuração) e nefrotoxicidade (redução da perfusão renal, retenção de sódio, hipercalemia, hematúria, proteinúria, nefrite intersticial e, em casos graves, necrose renal conducente a insuficiência renal) também devem ser levados a sério nas aplicações clínicas. COX?2 é uma enzima induzível, pelo que os inibidores selectivos de COX?2 (por exemplo, cibotrópicos) não só são eficazes como agentes anti-inflamatórios e analgésicos, como também têm menos efeitos adversos [1]. No entanto, os inibidores de COX?2 podem causar reacções adversas cardiovasculares, renais e alérgicas e precisam de ser tidos em conta na sua aplicação.
Os AINE comummente utilizados (classificados por estrutura química) são
① Derivados do ácido propiónico: ibuprofeno 400-600mg, maré; loxoprofeno 60mg, maré;
(ii) derivados do ácido benzoíla: Diclofenaco geralmente numa dose total de 75-150mg・d-1;
(iii) Ácidos indolil: indometacina 25mg, maré, tomada imediatamente após as refeições. Para dores nocturnas ou rigidez matinal, um supositório de indometacina de 50mg ou 100mg, inserido no ânus à noite antes de dormir, pode trazer uma melhoria significativa;
④Pyranocarboxylic ácidos: etodolac 400mg, qd;
⑤ Não-ácidos: nabumetone 1000mg qd;
(vi) Ácidos enólicos: meloxicam 15mg, qd;
(vii) Sulfanilamida: Nimesulida 100-200mg, lance; (viii) Celecoxib: Celecoxib 200mg, lance.
A função hepática e renal e a tensão arterial do paciente devem ser testadas após 1 mês de tratamento com AINEs e revistas a cada 3 a 6 meses. É importante esclarecer que o uso concomitante de 2 ou mais medicamentos anti-inflamatórios não só não aumenta a eficácia, como pode aumentar as reacções adversas aos medicamentos e até ter consequências graves. Os anti-inflamatórios precisam geralmente de ser usados durante cerca de 2 meses. Após os sintomas estarem totalmente controlados, a dose pode ser reduzida e consolidada por um período de tempo com a quantidade mínima efectiva antes de se considerar a interrupção do medicamento; parar o medicamento demasiado cedo pode facilmente causar a recorrência dos sintomas. Se 1 medicamento não for eficaz durante 2 a 4 semanas, deve ser mudado para outra classe de anti-inflamatório. Os AINE podem reduzir os sintomas clínicos mas não podem alterar o curso da doença e devem ser utilizados em combinação com os DMARD.
2.2.2 Medicamentos amelhorantes Para o tratamento de pacientes com SA, os AINE são principalmente utilizados para aliviar os sintomas. Esta classe de medicamentos é mais lenta a funcionar do que os AINE, e leva 1-6 meses para que os sintomas clínicos melhorem.
Sulfassalazina (SSZ): SSZ é o mais estudado dos DMARD para AS. SSZ inibe a motilidade leucocitária, reduz a actividade enzimática proteolítica e inibe várias citocinas como a interleucina (IL)?6, IL?1α, IL?1β e o factor de necrose tumoral (TNF). O medicamento pode melhorar a dor, inchaço e rigidez articular no AS, tem um bom efeito anti-inflamatório, retarda o processo de destruição articular, é eficaz nas lesões articulares periféricas, reduz os níveis séricos de IgA[2] e tem um efeito preventivo na recorrência e redução das lesões na uveíte anterior complicada pelo AS, mas faltam provas sobre o efeito terapêutico nas lesões articulares mesiais no AS e sobre a melhoria do prognóstico da doença. A dose normalmente recomendada é de 2,0g por dia em 2 a 3 doses orais.
Aumentar a dose para 3,0g por dia pode melhorar a eficácia do medicamento, mas há também um aumento acentuado dos efeitos adversos. A droga tem um início de acção lento, geralmente 4 a 8 semanas após a dosagem. A dose e a duração do tratamento são ajustadas de acordo com a condição ou a resposta do paciente ao tratamento e são normalmente mantidas durante 1 a 3 anos. Para compensar o lento início da acção da SSZ e o seu fraco efeito anti-inflamatório, um medicamento anti-inflamatório de acção rápida é normalmente utilizado em combinação com ele. Os efeitos adversos desta classe de medicamentos incluem náuseas, vómitos, anorexia, dispepsia, dor abdominal, diarreia, erupção cutânea, elevação assintomática da transaminase e espermopenia reversível, e ocasionalmente leucocitopenia e trombocitopenia. Contra-indicado em pessoas com alergia ao sulforafano. Durante o tratamento com SSZ, deve ter-se o cuidado de individualizar a dose, cujos efeitos adversos aumentam com a sua dose. As análises ao sangue e função hepática devem ser verificadas regularmente enquanto se toma o medicamento.
Metotrexato (MTX): MTX é um antagonista do ácido fólico que bloqueia a actividade do di-hidrofolato redutase de modo a que o ácido fólico não possa ser convertido em tetrahidrofolato fisiologicamente activo e exerça um efeito coenzimático, bloqueando assim a síntese de ADN, inibindo a expressão de citocinas como o factor de necrose tumoral e interleucinas, e exercendo um efeito anti-inflamatório [3].
O MTX pode ser utilizado quando o tratamento com SSZ e AINE é ineficaz em pacientes com AS activo, mas observações comparativas demonstraram que este medicamento apenas melhora a artrite periférica, dores lombares baixas, rigidez e irite, bem como a taxa de sedimentação eritrocitária (ESR) e os níveis de CRP, enquanto não há evidência de melhoria nas lesões radiológicas das articulações mediais. 15mg por semana durante 6 meses a 3 anos. A eficácia das injecções orais e intravenosas é semelhante.
É geralmente aceite que pequenas doses de MTX são eficazes, bem toleradas a longo prazo e têm poucos efeitos adversos. O medicamento pode produzir efeitos adversos tais como supressão da medula óssea e úlceras da boca devido à deficiência de ácido fólico, e o tratamento pode ser acompanhado por um suplemento de ácido fólico. Outros efeitos adversos comuns incluem desconforto gastrointestinal, lesões hepáticas, inflamação e fibrose intersticial dos pulmões, hemocitopenia, queda de cabelo, erupção cutânea, etc. Também pode causar aborto espontâneo, malformação e afectar a fertilidade. As análises ao sangue, função hepática e outras análises relevantes devem ser revistas regularmente antes e depois da administração. Todas as reacções adversas podem desaparecer após a descontinuação do medicamento. Não recomendado para utilização em doentes idosos, obesos, diabéticos, hepáticos, renais e com úlcera péptica activa. É contra-indicado em mulheres grávidas.
Talidomida: a talidomida tem efeitos imunomoduladores[4] e pode inibir a expressão do gene do factor de necrose tumoral?alfa (TNF?alfa), bem como a angiogénese e a actividade do factor de aderência, resultando em melhorias significativas nos sintomas clínicos e na proteína ESR e C reactiva[5]. A dose inicial é de 50 mg d-1, com incrementos de 50 mg de 10 em 10 dias até 200 mg d-1 serem utilizados para tratamento de manutenção. As doses inadequadas são ineficazes e os sintomas podem voltar rapidamente após a descontinuação do medicamento. Os principais efeitos adversos deste medicamento incluem sonolência, sede, lesões hepáticas e renais, redução de células sanguíneas, hematúria microscópica e neurite periférica. Por conseguinte, aqueles que optarem pelo uso deste fármaco devem ser monitorizados de perto. As análises de sangue e urina devem ser realizadas semanalmente durante o período inicial de uso, e as funções hepática e renal devem ser verificadas a cada 2-4 semanas. Devem ser efectuados exames neurológicos regulares para utilizadores a longo prazo para detectar possíveis neurite periférica. A talidomida afecta o desenvolvimento fetal e só deve ser utilizada em gravidez e em mulheres em risco de concepção.
Leflunomida (LEF): Ao inibir a actividade do ácido dihidroorotico desidrogenase, afectando assim a síntese de pirimidina nos linfócitos activados[6-7], o LEF pode efectivamente melhorar os sintomas clínicos e controlar a actividade da doença do AS. O LEF tem uma ligação de acção diferente com o MTX e tem um efeito sobreposto na inibição da síntese de pirimidina e purina, e pode ser utilizado em combinação para exercer uma melhor eficácia no AS persistente. A dose é de 10-20mg d-1. Os principais efeitos adversos incluem diarreia, prurido, hipertensão, enzimas hepáticas elevadas, erupção cutânea, alopecia e queda transitória de glóbulos brancos. A função hepática e os glóbulos brancos devem ser verificados regularmente no início do curso do tratamento. Contra-indicado em mulheres grávidas devido a efeitos teratogénicos.
Hidroxicloroquina (HCQ): Tem um efeito anti-inflamatório ao inibir a replicação do ADN e a síntese de RNA e proteínas através da inibição de enzimas polimórficas de ADN, afectando a expressão de genes inflamatórios; inibindo a quimiotaxia linfocitária e a fagocitose; estabilizando as membranas lisossómicas e reduzindo os danos nos tecidos[8]. O medicamento tem um início de acção lento, com um pico de eficácia de 3-4 meses após a administração, com uma utilização de 200-400mg・d-1. Indicadores clínicos como o ESR e CRP podem ser significativamente reduzidos após o tratamento. A droga tem um efeito acumulativo e é facilmente depositada no epitélio pigmentar da retina, causando a degeneração da retina e resultando em cegueira. Além disso, para prevenir danos miocárdicos, o electrocardiograma deve ser verificado antes e depois da sua utilização. Outras reacções adversas incluem tonturas, dores de cabeça, erupções cutâneas, prurido e zumbido.
Glucocorticoides (corticosteróides, CS): O mecanismo de acção é a activação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, supressão da imunidade celular e humoral, com poderosos efeitos anti-inflamatórios e imunossupressores, que podem reduzir rapidamente a dor e o inchaço das articulações. É indicado para pacientes com inflamação articular significativa ou sintomas extra-articulares que não podem ser controlados pelos AINE ou onde os medicamentos de acção lenta ainda não produziram efeito[9] e podem ser administrados com uma pequena dose de glicocorticóide (prednisona 10mg d-1) para aliviar os sintomas e actuar como “ponte” até que os DMARD produzam efeito. Para dores lombares que não podem ser controladas por outros tratamentos, as injecções sacroilíacas de corticosteroides sob orientação de TAC podem melhorar os sintomas em alguns doentes durante até 3 meses. As injecções de corticosteróides de acção prolongada podem ser dadas em intervalos de 3 a 4 semanas, geralmente não mais de 2 a 3 vezes, para derrames monoarticulares de longa duração (por exemplo, joelhos) associados a esta doença. Os efeitos adversos das hormonas incluem: infecção, hipertensão, hiperglicemia, hiperlipidemia, hipocalemia, osteoporose, osteonecrose asséptica, cataratas, aumento de peso, e retenção de sódio. O tratamento oral com glucocorticóides não só não consegue parar a progressão da doença, como também traz efeitos adversos devido ao tratamento a longo prazo e geralmente não é utilizado como tratamento de rotina. Os suplementos de cálcio e vitaminas devem ser administrados como parte do tratamento para prevenir a osteoporose.
Em alguns casos com envolvimento significativo de órgãos que não podem ser controlados por pequenas doses de hormonas, a metilprednisolona de alta dose (MP, 15 mg kg-1 d-1) pode ser considerada terapia de choque [10], qd, com 5% de glucose 250 mL, lentamente administrada por via intravenosa durante 1 a 2 h para 3 d. A terapia de choque com MP só pode tratar os sintomas na fase aguda, mas a sua eficácia não pode ser mantida e deve ser usada em conjunto com DMARD. Deve ser utilizado em conjunto com DMARDs. É importante salientar que os efeitos adversos comuns da terapia de alta dose de MP shock incluem rubor, insónia, dor de cabeça, fadiga, aumento da pressão arterial, elevação transitória da glicemia, e efeitos adversos graves, incluindo infecção, hemorragia gastrointestinal superior, retenção de sódio, precipitação de crise hipertensiva, sintomas psiquiátricos, e arritmias cardíacas. Antes, durante e após a terapia de alta dose de choque, o paciente deve ser acompanhado de perto para detectar infecções e, se necessário, devem ser acrescentados medicamentos anti-infecciosos.
Agentes biológicos: As concentrações séricas de TNF?alpha são significativamente mais elevadas nos pacientes AS, e TNF?alpha está também presente nos tecidos articulares sacroilíacos, pelo que foram recentemente introduzidos tratamentos biológicos visando o TNF?alpha, tendo-se obtido resultados mais positivos. Anti-TNF?alpha biologics: Existem três inibidores de TNF?alpha-targeted, nomeadamente infliximab (comercializado como refeito ou clássico), etanercept (Enacip, comercializado como Enbrel, que foi localizado como Ixep) e adalimumab (comercializado como Humira).
Outras drogas: Yunque (99Tc difosfonato de metileno) Este fármaco pode continuamente procurar os radicais livres no corpo, ganhando e perdendo electrões através de tecnécio de baixo valor, proteger a actividade da superóxido dismutase, e inibir a actividade de factores inflamatórios como a interleucina?1β e TNF?α e a formação de complexos imunitários, controlando assim o desenvolvimento do AS. Huang Jianmin et al[11] observaram 83 casos de pacientes com SA tratados com Yunque e descobriram que, após 3-5 d de tratamento, a maioria dos pacientes tinha diferentes graus de alívio de dores lombares baixas, dores nas articulações periféricas, mobilidade da anca e rigidez matinal, com uma taxa efectiva total de 89% e sem efeitos adversos significativos.
Tem fortes efeitos anti-inflamatórios, analgésicos e imunossupressores sobre linfócitos, monócitos e macrófagos, e também melhora a microcirculação e melhora a função cortical adrenal. É utilizado principalmente para a artrite reumatóide, mas nos últimos anos também tem sido utilizado na China para o tratamento do AS. É eficaz no controlo da dor articular e na redução da rigidez matinal. Dosagem: 20mg pela primeira vez, maré, 10mg após o controlo de doenças, 2-3 vezes por dia para manutenção. Os efeitos adversos incluem sintomas gastrointestinais (náuseas, vómitos, dores abdominais, diarreia), perturbações menstruais, amenorreia nas mulheres (hemorragia uterina funcional isolada), inibição da espermatogénese, lesões hepáticas e renais, leucopenia, erupção cutânea ou hiperpigmentação. Devido ao efeito da droga nas células germinativas, ela deve ser usada com precaução ou contra-indicada naqueles que pretendem ter filhos, por exemplo, durante um curto período de tempo e em pequenas doses.
Pamidronato: Uma droga difosfonada com efeitos inibidores sobre a reabsorção óssea. Inibe a produção de TNF?α, IL?1β, IL?6 e outras citocinas inflamatórias por linhas de macrófagos cultivados in vitro. Mostrou uma eficácia significativa no tratamento de pacientes AS que tiveram maus resultados com a terapia NSAID, mas a sua eficácia não é mantida por muito tempo após a descontinuação. Os seus efeitos adversos são principalmente uma ligeira artralgia e mialgia e febre após administração intravenosa.
Paflin é uma cápsula de Paeoniflorin, que pode ser usada para tratar doenças auto-imunes, tais como artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistémico e também AS através de anti-inflamatórios e modulação imunitária. 600mg é normalmente usado 2-3 vezes por dia. Os principais efeitos adversos incluem o aumento da frequência das fezes, diarreia ligeira e falta de apetite.
2.3 Tratamento cirúrgico
O tratamento cirúrgico do AS é indicado em casos de dor refratária, perda de função e provas de imagem de destruição de estruturas articulares. Alguns pacientes desenvolvem estreitamento do espaço articular da anca, rigidez articular e deformidade, que são as principais causas de incapacidade nesta doença. A artroplastia total da anca é indicada para melhorar a função articular e a qualidade de vida, e a decisão de operar não deve ser baseada na idade.
Há muitas indicações de cirurgia da coluna vertebral no AS [12], incluindo cifose, ausência de compensação e perda de visão horizontal e instabilidade segmentar, bem como algumas complicações neurológicas raras como a estenose espinal, mielopatia e a rara síndrome cauda equina. As osteotomias lombares em cunha fechada são utilizadas para reparar deficiências devidas a cifose e podem resultar numa excelente recuperação funcional em termos de equilíbrio e visualização horizontal. A fusão pode ser considerada nos pacientes com instabilidade da coluna vertebral em fase devido a pseudartrose espinal. A correcção cirúrgica da coluna cervical é indicada em pacientes com AS que têm indicações especiais.
2.4 Resumo
O diagnóstico precoce e o tratamento farmacológico precoce do AS é fundamental para aliviar os sintomas e controlar o processo da doença, bem como para reduzir grandemente a incidência de incapacidade, reduzir o sofrimento dos doentes e melhorar a qualidade de vida dos doentes. No uso clínico da terapia com fármacos, os múltiplos regimes medicamentosos podem ser utilizados alternadamente de acordo com a situação de cada paciente. Deve prestar-se atenção às interacções medicamentosas e aos efeitos adversos do uso de fármacos a longo prazo para dar pleno jogo às interacções medicamentosas. medida que a investigação da sua patogénese continua, os seus protocolos de tratamento estão a ser melhorados e novos fármacos terapêuticos continuarão a ser descobertos.